乳腺癌内科治疗若干热点问题的讨论
乳腺癌内科治疗若干热点问题的讨论
作者：江泽飞军事医学科学院307医院2007-7-30
在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳癌内科治疗的趋势是标准规范药物治疗的前提下，选择性更好的靶向药物治疗。基于国际上大规模的临床研究，和荟萃分析结果，在乳腺癌治疗领域国际上目前有影响力并被临床普遍接受的有欧洲的St.Gallen早期乳癌治疗专家共识，美国国家癌症网（NCCN）治疗指南。在孙燕院士倡导和直接指导下，我国学者从2006年起本着学习和保持国际治疗指南的科学性和先进性，结合中国具体国情的修订原则，专家组充分讨论后颁布了我国首部“乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识”和“中国版NCCN乳癌临床实践指南”。本文结合参与讨论修订，学习实践专家共识和治疗指南的体会，介绍目前乳腺癌治疗的基本原则，讨论乳癌内科治疗若干热点问题。
一、化疗
乳腺癌化疗药物，从环磷酰胺、甲氨喋呤、氟脲嘧啶，发展到含蒽环类药物阿霉素、表阿霉素的联合化疗，而紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。蒽环类和紫杉类作为乳腺癌化疗中最常用的药物，无论在乳腺癌术前新辅助、复发转移解救治疗和早期乳腺癌术后辅助治疗中都占有非常重要位置【1】。
1、早期乳腺癌术后辅助化疗
早期乳腺癌术后辅助化疗加用蒽环类药物能显著提高疗效，而且常规剂量并不增加心脏毒性。蒽环类基础上加紫杉类药物可进一步提高早期乳腺癌术后辅助化疗的疗效【2,3】。
2005年St.Gallen共识关于早期乳腺癌辅助治疗选择的基本原则，提出首先要考虑肿瘤对内分泌治疗的反应性，分为内分泌治疗反应性、内分泌治疗无反应、内分泌治疗反应不确定，以此确定患者内分泌治疗和其他药物治疗的选择。再参考其他影响复发转移的危险预后因素将患者分为低度危险、中度危险和高度危险，
给予不同类别的药物治疗方案。
低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT≤2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄≥35岁。化疗方案可以选择：CMF×6周期或AC
/ EC×4-6周期。中度危险的定义：①腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：
pT＞2cm、病理分级为2－3级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄＜35岁。
②LNM 1－3 和HER-2( - )。可以选择的方案有：
FAC / FEC × 6 。注意Her-2低表达的腋淋巴结阳性患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。高度危险的定义：①腋LNM 1－3 和
HER-2 ( + ) ；②腋LNM > 3。可以选择的化疗方案有：AC→T( AC 序贯紫杉醇)，FEC × 3 →T × 3 ( FEC
序贯多西紫杉醇)，TAC( 多西紫杉醇/ 多柔比星/ 环磷酰胺) ，A →T →C。也可以在G-CSF 支持下采用每两周一次的剂量密集化疗【4】，dd
AC×4 →dd T×4 ；或ddA→ddT→ddC ( 多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。
早期乳癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，但没有目标病灶可以评价近期疗效，所以选择方案更要强调遵循指南，提倡规范，临床实践中应该注意：
（1）标准方案包括标准药物、标准剂量、标准治疗间隙和标准治疗疗程；
（2）腋结阴性患者目前不建议使用紫杉类；
（3）即使腋结1-3个的中危患者蒽环类足量化疗（CEF 6周期）效果也优于加用紫杉类( AC-T )；（4）辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好( A-T > AT )；
（5）在辅助治疗阶段，紫杉醇和多西紫杉醇的治疗效果差别并不大( E 1199 )。
2、复发转移乳癌的解救化疗
蒽环类联合紫杉类仍是目前既往未用过蒽环和紫杉类的复发转移乳腺癌患者最有活性的联合方案之一。卡倍他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，可以用于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者治疗。在卡倍他滨/多西紫杉醇III期临床试验结果显示卡倍他滨联合组疗效优于单药组，卡倍他滨联合多西紫杉醇的安全性良好[6]。吉西他滨在乳腺癌治疗中显示毒性低的优势，在晚期乳腺癌，吉西他宾单药缓解率达25%-46%，而紫杉类与吉西他滨合用也成为蒽环类耐药乳腺癌的又一选择【5,6】。
复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：
1、辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF 或CAF 方案。
2、辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类）。但临床应用中应特别注意：
（1）AT联合方案适用于CMF辅助治疗失败或未用过化疗的患者；
（2）部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但使用剂量不足或用药结束时间距复发时间较长的，即临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。
（3）但AT方案不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择，所以在现在大多数患者术后辅助治疗用过蒽环类的复发转移患者中应用机会不多。
（4）可能是术前新辅助化疗的最佳方案之一。
（5）AT方案没有在术后辅助治疗的推荐方案中。
3、蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：
卡培他滨联合多西紫杉醇（XT）
吉西他滨联合紫杉醇（GT）。
4、紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐。可以考虑的化疗药物有卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。联合化疗可以选用长春瑞滨联合顺铂（NP方案），或吉西他滨联合顺铂(GP方案)。
三、内分泌治疗
乳腺癌内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究得最成熟和最有成效的，历史也最久。三苯氧胺（TAM）是乳腺癌内分泌临床上研究最多、应用最广的药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，术后预防复发转移的辅助治疗，以及高危健康女性预防乳腺癌【7】。
复发转移乳腺癌的选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况（ER/PgR）、Her-2
结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗；疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗；而Her-2
过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗。如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。
进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：①原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER 阳性和/或PR 阳性；②术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后 2
年以后出现复发转移）；③仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移）。
激素反应性乳腺癌，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗的，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：原发灶和/或复发转移灶
ER和/或PR 阳性；老年患者；术后无病间期较长；曾获益于既往的内分泌治疗。
基于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳腺癌患者治疗后疾病长期保持稳定应被视为临床获益，因为持续稳定
6 个月以上患者的生存期与CR+PR 相同。由于内分泌治疗更适合长期用药，所以尽量延长治疗时间，从而延长疾病控制时间。
绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选药物为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在他莫昔芬治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代芳香化酶抑制剂明显优于他莫昔芬。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗，在适合或需要内分泌治疗时，可采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。
新一代的芳香化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也取得显著的成效。国际多中心随机对照研究，ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，BIG
1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好，MA-17和B-33证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑或依西美坦的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都证明5年三苯氧胺的辅助治疗已经不再是金标准【8,9,10,11】。
欧美乳腺癌内分泌治疗的临床研究偏重于绝经后患者，但我国乳腺癌患者发病年龄较轻，绝经前较多。卵巢去势术治疗绝经前晚期乳腺癌早有成功经验。卵巢去势术可以采用卵巢切除术、放射去势术和药物去势术。以诺雷德（Zoladex）为代表的药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，在提倡生活质量的今天，更能为众多年轻患者所接受。2001年10月，从患者生活质量考虑，我们在国内最早提出，药物性卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂治疗绝经前受体阳性乳腺癌的新思路，并开展临床研究，创新性的治疗思路已经在部分患者中显示了良好的治疗效果【12,13】。
目前为止，三苯氧胺仍然是乳腺癌辅助内分泌治疗的基本药物，绝经后患者不同阶段加用第三代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。
综上所述，对于绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：
1. 术后阿那曲唑5年或来曲唑5年;
2. 三苯氧胺2－3年后，再序贯使用2－3年依西美坦或阿那曲唑;
3. 三苯氧胺5年后, 后续强化使用来曲唑5年或依西美坦5年;
4. 各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
绝经前激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择【14】：
1. 先用三苯氧胺2－3年，如进入绝经后可以改用芳香化酶抑制剂。
2. 如果三苯氧胺2－3年后依然未绝经，可以继续使用三苯氧胺至5年，如5年后进入绝经后，再用5年来曲唑作为后续强化治疗。
3．三苯氧胺5年。
4. 对部分不适合用三苯氧胺治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢去势
后使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。
四、分子靶向治疗
人类基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上去研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展，在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。赫赛汀（Herceptin）是针对HER2的单克隆抗体，因其在乳腺癌治疗取得的卓越疗效，成为肿瘤分子靶向治疗的代表。随着分子生物学技术的进步，对肿瘤发生、侵袭的机制从分子水平的认识越来越深入，开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，近几年针对人表皮生长因子受体（HER）家族、血管生成通路、细胞增殖通路、细胞周期调节、凋亡通路等为靶点的治疗已取得可喜的进步【15】。
1、HER受体家族为靶点的药物
HER家族是一组跨膜的受体，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族包括4个成员，即HER1、HER2、HER3和HER4。
临床前研究认为【16】，HER2过表达是肿瘤形成的早期事件，通过细胞周期在肿瘤生长过程中扮演重要角色。HER1过表达是肿瘤发展过程中的较晚期事件。同时表达HER1和HER2的乳腺癌，多对内分泌治疗耐药。因此，针对HER家族为靶点的药物是研发的热点。
（1）HER-2抑制剂
曲妥珠单抗(赫赛汀)是重组的人源化单克隆抗体，是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳癌的有效率为15%－30%，与化疗联合可以提高疗效。Herceptin的一项469例Her-2阳性复发转移乳腺癌患者的
Ⅲ期临床研究【17】证实，Herceptin联合紫杉醇组较单药紫杉醇治疗，有效率明显提高，并且能够延长生存期。基于该研究结果，美国于1998年、欧盟于2000年批准Herceptin联合紫杉醇用于治疗Her-2过表达晚期乳腺癌。在中国孙燕教授组织的国内临床研究，治疗31例HER2过表达晚期乳腺癌的临床研究【18】，有效率为25.8%，我们自己的研究也显示了相似的疗效【19】。赫赛汀于2002年在我国上市。
赫赛汀在晚期乳腺癌领域取得疗效，在早期乳腺癌术后辅助治疗领域也取得很好疗效。有中国学者参加的国际多中心临床研究NASBP-31研究、NCCTG
N9831、BCIRG006研究和HERA研究相继公布了初步研究结果，证实了赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的积极作用。四项研究总计入组13000名早期乳腺癌患者，全部为HER2
IHC检测3＋或FISH检测阳性。研究证实赫赛汀能使早期乳癌患者在常规放化疗基础上，复发风险下降39%－52%，因此赫赛汀为HER2阳性的早期乳腺癌患者提供了一个重要的治疗手段，对HER2阳性患者的治疗具有里程碑的意义。美国和中国2006年NCCN治疗指南都将赫赛汀列入HER2阳性乳腺癌辅助治疗的推荐【20,21,22】。
（2）HER1抑制剂
以HER1为靶点的有小分子酪氨酸激酶抑制剂艾罗替尼（商品名Tarceva
）和吉非替尼（商品名易瑞沙，Iressa），还有大分子的单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuximab，C-225）。吉非替尼治疗乳腺癌的临床前研究较多，但临床研究多数显示单药吉非替尼治疗复发转移乳腺癌疗效较差，Fountzilas
G等【23】进行的吉非替尼与泰素、卡铂的联合治疗研究，取得了57.3%的有效率，但与既往泰素与卡铂联合治疗报道的结果相似，即联合吉非替尼后疗效未见增加。这些研究失败的原因可能是并没有找对吉非替尼有效的靶人群。在肺癌研究中显示吉非替尼与EGFR的基因突变、拷贝数相关，因此其治疗可能需要多项分子指标以预测疗效，指导个体化治疗。
艾罗替尼在非小细胞肺癌和胰腺癌治疗中取得了较好疗效，但在乳腺癌治疗中还没有更多阳性结果的报告。
单克隆抗体西妥昔单抗临床上证实对结肠癌和头颈部肿瘤有效，在乳腺癌治疗领域有其与化疗药物联合的研究正在进行中。
（3）HER受体多靶点的抑制剂
Lapatinib是HER1和HER2两个受体的小分子抑制剂。临床前研究显示，通过降低两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶域磷酸化，阻断信号传导，从而抑制HER1或HER2表达的乳腺癌细胞系生长，并诱导凋亡。Burris等进行了一项I期临床研究【24】，总计入组66例，其中30例为复发转移患者，有效患者4例（13%），而这4例患者全部是赫赛汀治疗失败的，10例经5个月中位随访病情维持稳定。一项单药Lapatinib治疗赫赛汀失败的晚期乳腺癌II期研究中，入组41例患者，有效率为10%，在16周时有25%的患者病情稳定【25】。
2006年ASCO会议上报告了一项Lapatinib联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究结果。该研究入组HER2阳性，既往曾接受过蒽环、紫杉和赫赛汀治疗的复发转移乳腺癌患者。联合组160例，单药组161例，两组患者的基线特征相似。联合组接受的治疗是Lapatinib
1250mg/天，希罗达
2000mg/m2，第1－14天。单药组希罗达剂量是2500mg/m2，第1－14天，3周一个周期。结果显示，联合组的中位疾病进展时间是36.9周，单药组是19.7周（危险比
0.51,P＝0.00016）。联合组和单药组的无进展生存分别是36.9周和17.9周（危险比
0.48,P＝0.000045）。两组的总有效率差异无显著意义(P＝0.113)。但值得注意的是中枢神经系统的转移联合治疗组少于单药组（分别为4例和11例）。该项研究为难治性乳腺癌提供了有一新希望。
2006年ASCO会议报告Lapatinib在HER2过表达晚期乳腺癌脑转移患者中的疗效更令人振奋。正在进行的研究，现入组39例，全部是在赫赛汀治疗过程中出现脑转移的，其中38例为放疗后进展。接受Lapatinib治疗（750mg
口服2/日）。研究结果显示，2例患者PR，并维持治疗分别为158天和347天，证明Lapatinib 可以穿透血脑屏障【26】。
在难治的炎性乳癌治疗中，Lapatinib也显示了良好疗效。EGF103009研究报告了初步结果【27】。34例炎性乳癌，17例进行了分子指标测定，11例HER2过表达（A组），6例HER1阳性而HER2阴性（B组），结果显示A组有效率为72%，B组无一例有效。
目前有关Lapatinib有一系列III期研究正在进行，包括Lapatinib联合泰素、联合希罗达、联合来曲唑、同时联合赫赛汀和泰素以及单药治疗脑转移等。相信随着更多临床研究结果的报告，在赫赛汀之后，将为HER2过表达乳腺癌患者治疗再次带来新的惊喜。
2、血管生成抑制剂
新生血管是肿瘤发生、增殖、侵袭的必要条件，血管内皮生长因子（VEGF）是影响新生血管形成的最重要因素。贝伐单抗（Avastin
）是一种重组的人源化单克隆抗体，通过与内源化的VEGF竞争性结合VEGF受体，使内源的VEGF生物活性失效，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新生血管形成，最终达到抑制肿瘤生长的作用。
E2100研究是一项比较贝伐单抗联合泰素与单药泰素，一线治疗晚期乳腺癌的III期临床研究【28】。研究中泰素治疗采用了每周治疗（90mg/m2
第1,8,15天），贝伐单抗10mg/Kg,每2周1次，4周为1个周期。总计入组715例患者，联合
治疗提高了有效率（28.2% VS 14.2% P<
0.0001），延长了无进展生存时间（10.97月VS 6.11月，P< 0.001）。目前，美国NCCN治疗指南已经将该治疗方案列入其中。
除贝伐单抗外，还有其他的抗血管形成的药物正在研究中，如SU11248是一种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、KIT蛋白和FLT3蛋白，而发挥抗肿瘤和抗血管生成作用。其中，PDGFR、VEGFR 和KIT蛋白在乳腺癌发生发展中起重要作用，SU11248做为抑制剂可以发挥治疗乳腺癌作用。一项II期研究结果看到17%的有效率，进一步的研究正在进行中。
3、其他分子靶点
在乳腺癌治疗领域，还有其他一些靶点的药物正在研究中。如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素－蛋白酶通路等。这些相关药物还在I、II期临床研究阶段。随着人类对肿瘤发生发展分子机制认识的逐渐深入，必将有更多针对不同分子靶点的药物问世。加上药物基因组学研究结果的丰富，将使肿瘤治疗最终达到“真正的个体化治疗”，即按照每个患者的遗传学状况用药，使患者受益最大，而面临最小的不良反应。
通过多学科协作，从整体、器官、细胞、分子水平，深入探讨乳腺癌生物学特点和临床预后及治疗效果的关系，指导医生制定带有预见性的个体化规范治疗方案，从而提高乳腺癌治疗的总体水平，改善患者的生活质量。
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乳腺癌内科治疗研究新进展
CSCO教育文集2013-09-11分享 作者：中国医学科学院肿瘤医院徐兵河王佳玉 一、针对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗 新辅助靶向治疗（一） 大量研究证实，通过新辅助治疗获得pCR的患者较未获得pCR者预后更好。美国食品药品监督局FDA的荟萃分析也显示，pCR与长期生存的相关性在侵袭性较强的乳腺癌亚型（如HER2阳性乳腺癌）中表现更显著。近年来，已有研究证明，在HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗传统方案中增加曲妥珠单抗可以大幅度提高pCR率将近1倍，并且明显改善预后。 CALGB40601研究1. 该研究拟证明Ⅱ、Ⅲ期可手术HER2阳性乳腺癌可以从两种抗HER2靶向药物联合化疗的新辅助治疗中获得更多益处。CALGB40601研究是一项Ⅲ期临床研究，共入组296例患者，被随机分为3组：TH组118例，紫杉醇联合曲妥珠单抗；THL组116例，紫杉醇联合曲妥珠单抗及拉帕替尼；TL组62例，紫杉醇联合拉帕替尼。术后，推荐所有患者采用密集AC（阿霉素+环磷酰胺）方案化疗，并完成曲妥珠单抗辅助治疗至1年。CALGB40601研究是按预期THL组较TH组pCR提高20%来设计的样本量。 随着研究进行，GeparQuinto等研究报道，含拉帕替尼的新辅助治疗未能提高疗效且毒副反应发生率较高。随即本研究TL组提前终止，研究终点目标集中在TH及THL两组评价。研究结果显示乳腺原发肿瘤的pCR率分别是：THL为56%，TH为46%，TL为37%。激素受体阴性亚型患者pCR率在THL组更高（THL为77%，TH为55%，TL为37%）；在激素受体阳性患者中，各亚组pCR相似（THL为42%，TH为39%，TL为31%）。研究在TH基础上增加L治疗，虽然在数值上获得了较高的pCR，但两组差别并未达到研究设计的统计学意义，抗HER2的双靶向药物新辅助治疗未能像NeoALLTTO和NeoSPHERE 研究一样取得阳性结果。并且接受拉帕替尼治疗的患者Ⅲ度毒性反应发生率明显较未行拉帕替尼治疗者高。该研究还发现激素受体阴性患者的pCR比受体阳性患者高。 ACOSOG Z1041 （Alliance）研究2. Z1041研究比较了HER2阳性可手术乳腺癌FEC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗方案（FEC → P+T）和紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗（P+T → FEC+T）方案的新辅助治疗疗效。Z1041研究旨在将传统的FEC → P+T方案中曲妥珠单抗的治疗提前，以期提高HER2阳性乳腺癌患者的pCR，并探讨曲妥珠单抗与蒽环类药物合用的安全性。
2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点(全文)
2020年晚期乳腺癌治疗进展盘点（全文） HER2+乳腺癌 尚需解决的问题 赫帕双靶+化疗是HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。T-DM1、吡咯替尼已成为HER2+晚期乳腺癌的二线标准治疗方案。目前对于HER2+患者，尚需解决的问题： 1. 早期阶段已接受抗HER2靶向治疗晚期乳腺癌的管理 2. HER2+晚期乳腺癌脑转移（约1/2）患者如何选择全身治疗方案？ 3. 晚期HER2+乳腺癌的三线及以上治疗方案？
2020 ASCO大会上，徐兵河教授团队公布了III期PHOEBE研究结果。PHOEBE研究旨在评估吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨二线治疗晚期患者的疗效和安全性。结果显示，吡咯替尼组（n=134）和拉帕替尼组（n=132）由盲法独立中心评估(BICR)的中位无进展生存期（PFS）分别为12.5个月和6.8个月（HR=0.39，P<0.0001），符合显著性差异标准（P≤0.0066）。由研究者评估的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月（HR=0.42，P＜0.0001）。 一项Meta分析纳入PHENIX、PHOEBE、KATE2、EMILIA、 EGF100151、Cameron、Pivot、Martin等共13项研究，该研究结果近日发表于《ATM》杂志。结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨是曲妥珠单抗经治HER2+晚期乳腺癌最有可能改善PFS的治疗选择，这项研究也奠定了吡咯替尼用于晚期患者二线治疗的地位。 约一半的HER2+转移性乳腺癌可能发展为脑转移。HER2CLIMB研究是一项II期研究，旨在评估图卡替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后进展的HER2+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。2020年2月发表在《NEJM》杂志上的结果显示，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨和安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨的中位PFS分别为7.6个月和5.6个月（HR=0.54，P ＜0.001），两组的中位总生存期（OS）分别为21.9个月和17.4个月（HR=0.66，P=0.005）。 2020 ASCO会议上，HER2CLIMB研究公布了图卡替尼+曲妥珠单抗
内分泌治疗在老年乳腺癌治疗中的临床价值
内分泌治疗在老年乳腺癌治疗中的临床价值 发表时间：2013-04-16T17:06:00.593Z 来源：《医药前沿》2013年第6期供稿作者：许素真 [导读] 现在治疗乳腺癌的方法有手术、放疗、化疗、内分泌治疗、免疫治疗与生物治疗。 许素真 (广东省惠州市第一人民医院乳腺外科 516003 ) 【摘要】目的：探讨内分泌治疗在老年乳腺癌治疗中的临床价值。方法：选取我院收治的老年乳腺癌患者90例，随机分为A组和B组。A组为内分泌治疗组（手术前后服用依西美坦），B组为非内分泌治疗组，观察记录、随访患者治疗结果。结果：患者经治疗后，A组缓解率（86.67%）高于B组（71.11%），统计学上有意义（P<0.05）；A组无变化（13.33%）低于B组（28.89%），统计学上有意义。结论：内分泌治疗在老年乳腺癌中治疗中起到了辅助治疗的作用，可起缓解作用，是安全、有效的方法。 【关键词】内分泌治疗老年乳腺癌临床价值 【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）06-0122-02 乳腺癌是妇科肿瘤中发病率很高的肿瘤之一。我国发病率不及国外高，但因为我国人口日趋老龄化，所以老年人患乳腺癌的比例也日渐增高，已经成为了女性癌的死亡原因[1]。乳腺癌与雌激素有关，所以内分泌治疗对乳腺癌的治疗有着重要的临床地位。本院分析三年间收治的90名老年乳腺癌患者采用内分泌治疗的临床资料和疗效情况，报告如下： 1 资料与方法 1.1 临床资料选取2009年7月到2012年5月我院收治的90例老年乳腺癌患者，治疗前均经细胞学检查确诊为乳腺癌，随机分两组。A组45例患者年龄56～74岁，平均年龄（65±1.2）岁；组织学I级24例，II级14例，III级7例。B组45例患者年龄55～73岁，平均年龄 （64±1.7）岁；组织学I级23例，II级16例，III级6例。 1.2 方法 1.2.1 A组内分泌治疗老年乳腺癌患者经细胞学检查确诊为乳腺癌，做好患者家属的沟通工作，经其同意并签署知情同意书后，给予患者行内分泌治疗。另患者在术前口服第三代芳香化酶抑制剂—依西美坦，每天服用25毫克。在治疗期间观察患者的血脂水平、骨密度，防治患者因接受治疗而引起高血脂、骨质疏松等症状。患者平均服药有5个月。然后可根据病情判断进行手术治疗。术后患者继续行内分泌治疗法，进行长期、定期随访。 1.2.2 B组患者非内分泌治疗老年乳腺癌患者经细胞学检查确诊为乳腺癌，做好患者家属的沟通工作，经其同意并签署知情同意书后，根据其病情不同，给予其进行不同的治疗方式。本组45例乳腺癌患者中20例采用外科治疗，12例采用放疗法，13例采用化疗法。观察治疗疗效并进行长期、定期随访。 1.3 疗效评定标准[3] 患者在入院时及治疗后均测量肿瘤大小。疗效标准按照近期的实体肿瘤疗效评定标准分为：完全缓解：检查见肿瘤已经全部消退；部分缓解：检查见肿瘤的体消退了一半或一半以上；轻度缓解：检查见肿瘤的体积消退了不及原体积的一半；病情进展：检查见肿瘤未消退，体积增加了原体积的1/4以上或者又有新病灶出现；无变化（NC）—检查见肿瘤的体积大小未发生明显变化。总有效率—有缓解患者占患者总数的比例。 1.4 统计学处理统计分析时采用spss17.0软件进行统计分析，计数资料采用卡方法检验，p<0.05为有统计学意义。 2 结果 2.1 A组、B组患者经内治疗后的疗效情况 A组45例老年乳腺癌患者经内分泌治疗后，患者完全缓解率（4.44%）高于B组完全缓解率（2.22%）；A组患者部分缓解率（5 3.34%）高于B组（46.67%）；A组患者轻度缓解率高于B组患者（22.22%）；A组乳腺癌病情出现进展患者4例（8.89%）高于B组9例（20.00%）；A组肿瘤病情无明显变化患者2例（ 4.44%）低于B组4例（8.89%）。组间比较差异有统计学意义。具体数据见下表1。 3 讨论 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，随着人口老龄化，在老年妇女中的发病率呈上升趋势，且乳腺癌在我国上海、北京、天津三个
2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
乳腺癌内科治疗研究的新进展
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中国临床肿瘤学进展 136培他滨3周期，序贯环磷酰胺＋表柔比星＋卡培他滨3周期）。结果显示，两组的RFS 和OS 均没有显著差异，但是在三阴乳腺癌亚组分析中，含有卡培他滨的TX -CEX 方案可显著延长患者的RFS。 另外一项卡培他滨加入辅助治疗的随机Ⅲ期研究USON 01062比较了早期乳腺癌患者术后接受AC -T 方案（多柔比星+环磷酰胺4周期，序贯多西他赛4周期）和AC -XT 方案（多柔比星＋环磷酰胺4周期，序贯多西他赛＋卡培他滨4周期）的疗效。研究共入组2611例患者，并且在2005年6月以后允许HER -2阳性的患者加上曲妥珠单抗同时或治疗后使用。 5年随访结果没有达到首要研究终点，无病生存（disease free suvival，DFS ）没有显著差异，但是AC -XT 组的OS 显著优于标准AC -T 组（P =0.011）。 3. BCIRG 001长期随访结果 2010 SABCS 报道了TAC （多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺）对比FAC （氟尿嘧啶＋多柔比星＋环磷酰胺）辅助治疗淋巴结阳性早期乳腺癌患者的BCIRG001研究十年随访数据，结果证实TAC 方案在随访十年后仍有显著的生存优势（DFS、OS 延长）。 二、?复发/转移性乳腺癌 （一）?新药研究 新型微管动力抑制剂eribulin mesylate （Halaven Injection，Eisai Inc.）于2010年底被美国食品药品监督管理局（FDA ）批准用于治疗已接受过蒽环类和紫杉类化疗，并且至少二线化疗以上的转移性乳腺癌患者。该适应证正是基于2010年ASCO 报道的一项国际多中心的随机Ⅲ期临床研究（EMBRACE 研究）结果。EMBRACE 研究入组762例接受过2-5个方案化疗的局部复发或转移性乳腺癌患者，结果显示，与医生选择的任何单药治疗（化疗、激素、生物治疗）或仅支持治疗相比，Eribulin 可显著延长患者的中位OS （13.12个月 vs. 10.65个月，P =0.041）和1年生存率（53.9% vs. 43.7%）13。EMBRACE 研究是第一个证实Eribulin 单药治疗复治乳腺癌患者能够延长总生存期的Ⅲ期研究，并且在各预设的亚组分析（受体状态、转移情况、既往用药）中Eribulin 均体现出生存优势。 另一个令人瞩目的新型药物是T -DM1（曲妥珠单抗-DM1），即在曲妥珠单抗的基础上偶联微管抑制剂DM1。2010年ASCO 与SABCS 均报道了一项国际多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究，结果显示HER -2阳性、多线治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受T -DM1与帕妥珠单抗（pertuzumab ）联合治疗仍有效。稍后的欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO ）报道了T -DM1对比TD （曲妥珠单抗＋多西他赛）一线治疗转移性乳腺癌患者的Ⅱ期研究，共入组137例患者，TD 组的患者在疾病进展后可交叉入T -DM1组治疗。中期安全性分析显示T -DM1组的安全性较TD 组更佳，3度以上不良事件的发生率分别为37.3%和75.0%。 （二）?抗肿瘤血管生成治疗 目前临床可应用的抗肿瘤血管生成药物主要包括贝伐单抗（bevacizumab，安维汀，Avastin ）、舒尼替尼（sunitinib，索坦，Sutent ）和索拉非尼（sorafenib，多吉美，Nexavar ）等。2010年ASCO 公布了两项舒尼替尼的Ⅲ期临床研究结果。SUN 1064研究比较了HER -2阴性乳腺癌患者一线接受多西他赛＋舒尼替尼或者多西他赛单药的疗效，首要终点无进展生存（progression free survival，PFS ）没有统计学差异，分别为8.6个月、8.3个月，P =0.265。另一项研究SUN 1099比较卡培他滨＋舒尼替尼对比卡培他滨单药用于二线或二线以后乳腺癌患者的治疗，仍没有达到首要研究终点，中位PFS 分别为5.5个月、5.9个月，P =0.941，并且两项研究中联合舒尼替尼组的毒副反应均较对照组明显。2010年底美国FDA 开始重新审视贝伐单抗在转移性乳腺癌一线治疗中的应用，并计划于今年6月进行取消其乳腺癌适应证的听证会。该决定主要是基于其在三项联合化疗的前瞻性Ⅲ期随机临床研究E2100、AVADO 和RIBBON -1中并没有延长OS 的结果。2010年ASCO 即报道了对这三个随机临床试验的荟萃分析，结果显示化疗联合贝伐单抗组的PFS 优势明显，但OS 最终仍无差异，且贝伐单抗具有出血、肠穿孔等风险。（三）?三阴乳腺癌受体三阴性乳腺癌（triple -negative breast cancer，TNBC ）的治疗历来是一个难点，新型聚（腺苷二磷酸-核糖）多聚酶1（PARP1）抑制剂在TNBC 的研究结果给这一领域带来了希望。目前进行临床研究的PARP1抑制剂主要有口服药物Olaparib （AZD2281）和静脉制剂Iniparib （BSI -201）。Olaparib 联合紫杉醇在TNBC 人群中一、二线治疗的I/II 期研究显示出了良好的安全性，客观缓解率（objective response rate，ORR ）达到37%。2010年ESMO 大会报道Iniparib （BSI -201）的随机Ⅱ期临床研究结果，并于2011年1月全文发表于新英格兰医学杂志。该研究入组123例既往接受过最多2次化疗的TNBC 患者，随机接受Iniparib+GC 化疗（吉西他滨+卡铂）对比单纯GC 化疗的疗效。结果显示联合治疗组在ORR、临床获益率（clinical benefit rate，CBR ）、OS 和PFS 均有显著提高，CBR 从34%提高到56%（P =0.01），中位PFS 为5.9个月 vs. 3.6个月（P =0.012），中位OS 为12.3个月 vs. 7.7个月（P =0.014）。Iniparib 在TNBC 治疗的Ⅱ期研究显示了令人振奋的疗效，但是随着2011年ASCO 大会上Ⅲ期研究数据的公布，TNBC 的治疗又一次陷入了疑云。该研究入组患者519例，同样随机分为GCI、GC 组，两组PFS 分别为5.1个月 vs. 4.1个月（P =0.027），OS 结果没有差异，分别为11.8个月 vs. 11.1个月（P =0.28）。研究者称希望进行深入的亚组分析以探索可能获益的人群。2010年SABCS 大会报道了另一项靶向治疗TNBC 的Ⅱ期随机临床研究（BALI -1研究）。该研究评估西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥，Erbitux ）＋顺铂对比单纯顺铂治疗最多接受过一次化疗的转移性TNBC 患者的疗效。结果显示西妥昔单抗联合顺铂组的ORR 和PFS 均有显著提高，两组的ORR 分别为20.0%、10.3%，中位PFS 分别为3.7个月、1.5个月（ P =0.03），但是中位OS 没有统计学差异（12.9个月 vs 9.4个月，P =0.31）。另外2011年ASCO 报道了贝伐单抗在TNBC 二线治疗的分析，数据来源于RIBBON -2研究中TNBC 人群。结果显示化疗基础上加入贝伐单抗后患者的PFS 从2.7个月提高到
乳腺癌的综合治疗
乳腺癌的综合治疗 肿瘤二科顾金生乳腺癌为妇女最常见的恶性肿瘤之一；发病率在世界各地虽有明显差异，但都有上升趋势。在多数发达国家，乳腺癌的发病率居女性常见恶性肿瘤的第二位或首位。我国上海市乳腺癌的发病率1972年为20.1/10万，1988年为28/10万；天津市1981年的发病率18.2/10万，均居女性恶性肿瘤发病率第二位。据最近完成的居民死因抽样调查乳腺癌死亡率从70年代到90年代在城市增加18％，但在农村无变化。 乳腺癌的发生和月经初潮、绝经年龄、初次生育年龄、哺乳及家族史有关；长期服用雌激素、高脂肪膳食、绝经后妇女体重增加、电离辐射等都会增加发病的危险。 一．乳腺癌综合治疗的原则 乳腺癌的综合治疗已经逐渐在世界各地比较统一，以下程序可供参考： 10期（Tis N0 M0） 1.1导管内原位癌治疗原则： ①乳房切除术 ②乳腺保留术（BCS）加术后乳房切线照射： ?术前应拍钼靶片排除多发病灶，术后排除浸润癌。 ?区域淋巴结不照射（因为原位癌区域淋巴结转移的几率约1％）； ?排除妊娠 ?不建议行化疗； ?内分泌治疗有争议，但大多数学者仍建议术后行内分泌治疗。 1.2小叶原位癌的治疗原则：大致同导管内原位癌，但更要注意对侧重复癌的可 能性。 2Ⅰ期(T1 N0 M0) 2.1根据情况选用保守手术 2.2术后内科处理： 可使复发率降低30％，仅有10％的病人受益，90％的无益。所以T≤2cm、
低SPF、核分裂好、DNA整倍体、无Her-2癌基因过度表达、PS2基因蛋白阳性等低危因素的可不化疗，否则有一项则为高危病人应化疗。 一般可以简单的从下表评价。 表乳腺癌患者预后及风险估计： 2.3根据手术方式对待放疗：改良根治术或乳腺切除术后原则上不术后放疗。乳 腺保留术应加术后乳房切线照射。 3Ⅱ期( T0N1M0、T1N1M0、T2N0M0、T2N1M0、T3N0M0 ) 3.1手术：乳腺癌根治术、改良根治术、乳房保留术（肿瘤直径≤40mm）。 3.2术后内科处理： 即使没有淋巴结转移的T1-2患者，如有播散倾向（如：年轻、发展快、分化差、淋巴结/血管有癌栓、癌周细胞反应不佳等）也予术后化疗。 3.3术后放疗根据术式及淋巴结情况、局部肿块酌情放疗。 4ⅢA、B期(T0N2M0、T1N2M0、T2N2M0、T3N1M0、T3N2M0、T4NaM0、TaN3M0) 4.1术前化疗或放疗 4.2根治术或改良根治术
2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)
2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
乳腺癌的内科治疗及研究进展
乳腺癌的内科治疗及研究进展 乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，且呈现逐年上升的趋势。目前发现与乳腺癌相关的基因有brca-1、brca-2、p53等。除此以外，乳腺癌的发生还与生殖因素有着密切关系。 传统医学是应用npi（诺丁汉预后指数）来评估乳腺癌的病理学预后，它包括肿瘤的大小、淋巴结分期以及组织学分级。但随着医学的发展，传统病理学方法已经不能满足现代临床的需要，而乳腺癌的分子分型、基因分型则是对传统病理学分型的补充与发展。perou等人在2000年首先根据乳腺癌的分子特征将其分为不同的亚群：luminal a型（er+／pr +，her2-）、luminal b型（er+／pr +，her2+）、her-2过表达型（er-，pr-，her2+）和basal-like型（er-或pr-,her2-伴有cytokeratin5/6+或 her1+）。5年生存率分别为95％、5o％、30％、10％[1]，luminal a型预后最佳，luminal b 型次之，basal-like型和her-2过表达型存活期最短，预后较差。乳腺癌的内科治疗 1化学治疗：st gallen 共识认为er、pr低水平表达、her-2阳性、高增殖患者、组织学分级3级、淋巴结4枚以上阳性、5cm以上肿块、广泛脉管侵犯及多基因分析高得分患者是化疗的相对适应症。nccn指南和esmo指南推荐方案中药物选择集中在蒽环类、紫杉类、ctx和5-fu。蒽环类药物是乳腺癌术后辅助治疗最常用的药物，紫杉类更多的应用于淋巴结阳性的患者。研究显示，无论er 状态如何，her-2阳性患者均能从紫杉醇化疗中获益，但在er阳性、
乳腺癌的内科治疗
乳腺癌的内科治疗 发表时间：2015-06-29T11:31:41.953Z 来源：《世界复合医学》2015年第5期供稿作者：娄柏松[导读] 乳腺癌是发生在乳腺组织的恶性肿瘤，也是女性发病率最高的恶性肿瘤之一。 娄柏松 齐齐哈尔第一医院黑龙江齐齐哈尔 161005 【摘要】乳腺癌是发生在乳腺组织的恶性肿瘤，也是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，发病率占各种恶性肿瘤的7%―10%，一般发生在中老年绝经前后的妇女。近年来，乳腺癌发病率呈明显上升趋势，我国每年新增乳腺癌患者达17万，乳腺癌的死亡患者达4.5万例，并且在未来的10年内，我国乳腺癌的发病率仍然会持续上升。 【关键词】乳腺癌；内科治疗；术前化疗；靶向药物 【中图分类号】R181.3+5【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2015）-05-398-01 1 乳腺癌的致病因素 1.1 乳腺癌相关的家族基因：乳腺癌疾病患者与遗传相关的大约占5%―10%。有研究表明一级亲属患乳腺癌妇女发生乳腺癌的概率较无家族史者高2―3倍，若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌的话，相对危险性更是高达9倍。 1.2 生殖因素：未婚、初潮年龄早、产次少、月经周期短、绝经年龄大于55岁、不育或30―35岁以后妊娠、未哺乳的女性其发生乳腺癌的危险性较大。 1.3 雌激素水平：从35岁开始乳腺癌的发病率逐年上升，且这种发病率的增长几乎贯穿妇女的一生，研究表明，雌酮和雌二醇的异常增加与雌三醇的缺乏是乳腺癌发病原因之一。 1.4 营养饮食：乳腺癌与饮食密切相关的恶性肿瘤之一，高热量饮食、脂肪、饮酒、长期吸烟均使乳腺癌的危险性增加。 1.5 其他因素：既往有乳腺良性肿瘤史、放射线、病毒、化学刺激、某些疾病也会引起乳腺癌的发病率增加。 2 乳腺癌的内科治疗 2.1化学治疗：St Gallen 共识认为ER、PR低水平表达、高增殖患者、Her-2阳性、淋巴结4枚以上阳性、组织学分级3级、5cm以上肿块、广泛脉管侵犯及多基因分析高得分患者是化疗的相对适应症。NCCN指南和ESMO指南推荐方案中药物选择集中在蒽环类、紫杉类、CTX和5-Fu。蒽环类药物是乳腺癌术后辅助治疗最常用的药物，紫杉类更多的应用于淋巴结阳性的患者。研究显示，无论ER状态如何，HER-2阳性患者均能从紫杉醇化疗中获益，但在ER阳性、Her-2阴性患者中却并未发现类似现象。 2.2内分泌治疗：对于绝经前患者，建议先使用他莫西芬或他莫西芬联合卵巢功能抑制治疗。NCCN指南中明确指出对于绝经前患者使用TAM后需评价患者是否绝经，一旦绝经则转换AI治疗。对于绝经后归纳起来，可选择5年TAM或TAM2-3年转换为AI治疗；对高复发风险的患者选择AI5年up-front治疗；而对于淋巴结阳性患者在接受5年TAM后可考虑继续2-5年的AI治疗。 3 乳腺癌的术前化疗 3.1乳腺癌术前化疗目的和适应症（1）术前化疗后的病理坏死率可作为术后辅助化疗的依据。（2）降低肿瘤细胞的活力，减少散播。由于早期开始治疗，更有利于消除微小转移灶，延长病人生存期。（3）缩小原发灶，便于手术，损伤小，对术后功能恢复和美容有利。（4）适用于Ⅲ期乳腺癌及炎性乳腺癌，并向含高危因素的Ⅰ、Ⅱ期病人扩展。 3.2乳腺癌术前化疗的化疗方案选择一般选CAF方案或CAP方案，CAF方案有效率为70%～80%，CAP方案的有效率为90%左右，一般不将CMF方案作为术前的化疗方案，因体外试验证实，小剂量的MTX可诱导ADM的耐药。 4 靶向药物治疗 靶向药物治疗指的是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保持相对高的浓度，延长药物时间提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞影响较小，这类治疗包括分子靶向药物、被绑定缓释的化疗药物以及化学消融药等的治疗。其中分子靶向药物治疗是特异性最高的层次，它以肿瘤细胞异常表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志性分子调控，并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而达到抑制肿瘤生长及转移的目的，但从目前临床治疗水平来看，靶向治疗还不能替代传统化疗，但是靶向治疗联合化疗已成趋势，疗效优于单用，靶向治疗还可以作为化疗或内分泌治疗失败患者的新手段，对老年人，体力状况差的患者，靶向治疗也可作为首先治疗。 5新药研究 5.1新型微管动力抑制剂，于2010年11月15日被美国FDA批准用于治疗已接受过蒽环类和紫杉类化疗，并且至少二线化疗以上的转移性乳腺癌患者。代表药物甲磺酸艾臼布林是一种从黑色软海绵中提出的化疗活性药物，通过抑制微管蛋白，阻断癌细胞的有丝分裂过程，使之停止于G2/M期并破坏纺锤体，导致细胞死亡。除常见化疗药物的副作用外，该药可延长QT间期，对充血性心衰、缓慢性心律失常、使用其他延长QT间期的药物及电解质异常的患者慎用。 5.2Her-2抗体嵌合药物（T-DM1）：即在曲妥珠单抗的基础上偶联微管抑制剂DM1，是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。2010年ASCO与SABCS均报道了一项国际多中心Ib/II期临床研究，结果显示Her-2阳性、多线治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌患者，接受T-DM1与帕妥珠单抗联合治疗仍有效。稍后的ESNI报道了T-DM1对比TD（曲妥珠单抗+多西他赛）一线治疗转移性乳腺癌患者的II期研究，TD组的患者在疾病进展后可交叉入T-DM1组治疗。中期安全性分析显示T-DM1组的安全性较TD组更佳，3度以上不良时间的发生率分别为37.3%和75.0%。这些研究结果提示T-DM1可能成为一种更有效的抗Her-2靶向治疗药物。 5.3mTOR抑制剂：雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂及其类似物CCI-779和RAD-001，通过抑制mTOR下游的4E-BPI和S6序列磷酸化从而抑制蛋白合成。研究发现，RAD-001联合TAM和来曲唑可以促进肿瘤细胞凋亡，联合组疗效提高，Ki67表达降低明显。临床前实验显示RAD-001能增强曲妥珠单抗的抗瘤活性，并且能逆转曲妥珠单抗耐药，临床研究结果将为提高Her-2阳性乳腺癌的疗效和解决耐药问题带来新的希望。 参考文献： [1]韩明利.乳腺癌分子分型的研究进展.中国普通外科杂志.2009，18（11）：1180-1183
乳腺癌治疗原则
乳腺癌 乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一，我国每年约有20万新发乳腺癌患者。改善乳腺癌患者生存质量的关键在于早期诊断和综合治疗水平的提高。如手术、放疗水平提高，化疗、内分泌药物的发展和新的生物靶向治疗的临床应用。乳腺癌的药物治疗可在手术前、手术后，以及复发转移后，控制患者的疾病发展，增加手术切除机会，提高治愈率。针对不同患者采用分类治疗的策略，选择合适的药物治疗可以最大限度保证患者的临床获益，体现合理用药的原则。 一、病因和易患因素 乳腺癌的发病机制是由多因素构成的。危险因素包括持续地暴露于雌激素的时间、未育和晚育、既往乳腺组织学异常、基因易感性和尚不清楚的环境因素。 （一）雌激素 初潮早、绝经晚及绝经后雌激素替代疗法治疗的女性由于暴露于雌激素的时间延长，其乳腺癌发病率较高。如月经初潮年龄小于12岁与大于17岁相比，乳腺癌发生的相对危险增加2.2倍；闭经年龄大于55岁比小于45岁者发生乳腺癌的危险性增加1倍；激素替代治疗延长了自然月经后暴露于雌激素的时间，发生乳腺癌的风险是无替代治疗者的1.3倍。 （二）妊娠 催乳素和人绒毛膜促性腺激素对乳腺癌有一定的预防作用。妊娠第1胎晚的或未生育女性发生乳腺癌的风险增高。近年来有研究报道，哺乳对乳腺癌也有预防作用。 （三）乳腺良性病变 一般认为乳腺良性疾病可增加患乳腺癌的危险性。病理证实的乳腺小叶增生或纤维瘤患者发生乳腺癌的危险性为正常人的2倍，多数研究者认为乳腺小叶上皮高度增生或不典型增生可能与乳腺癌发病有关。 （四）家族史和遗传基因 有研究发现，有1个乳腺癌一级亲属者乳腺癌的发病风险增加2倍；有2个一级亲属者发病风险进一步增加。既往有乳腺癌病史，对侧乳腺癌的发病率增