药理2

2.大多数药物在肝脏进行生物转化，因肝细胞内存在有微粒体混合功能酶系统，而该系统能促进多种药物发生转化，故称肝药酶。少数药物的生物转化是靠非微粒体酶的催化，如线粒体中的单胺氧化酶（MAO），血浆中的胆碱酯酶（ACHE）等。其中最重要的是CYP450，即细胞色素P450（CYP）单氧化酶系。

化学药物以及中药活性成分对肝微粒体细胞色素CYP酶系统的影响

已经成为治疗疗效好坏和不良反应大小的重要因素。近年来人们越来越重视中药的研发与应用。但中药成分复杂，长期应用可能对肝脏的药物代谢酶产生影响，影响其他药物的生物利用度和药动学参数。

1黄酮及黄酮衍生物

1．1黄酮类化合物黄芩中的黄酮成分黄芩素、汉黄芩素及黄芩苷均可降低cYP2E1蛋白含量并抑制其活性，汉黄芩素对CYPlAl、CYPlA2的影响有组织特异性，能降低肝微粒体CYPlAl、CYPlA2蛋白含量和酶活性，而在肺组织则起诱导作用；黄芩素、汉黄芩素均抑制CYP3A、CYP2B活性，黄芩苷还诱导肝中的CYP2C19活性。三者对Hepg2细胞CYPlAlmRNA的诱导作用是黄芩素>黄芩苷>汉黄芩素。另外黄芩素能够诱导CYP286对丁胺苯丙酮的羟化作用。葛根素能诱导CYPlA、CYP2A1、CYP2C11，抑制CYP3A、CYP2El、CYP2B1酶活性。文献报道，在人肝微粒体反应体系中，0.1 mmol·L-1葛根素明显抑制CYPlA2和CYP2D6酶活性，而对CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP2El酶活性影响不明显。从贯叶连翘提取物St．jhon Wort对CYP3A4和2E1的活性具诱导作用，诱导作用与年龄和性别密切相关，其中，对老年人的

诱导作用明显强于年轻人；对女性受试者CYP3A4的诱导作用显著强于对男性受试者。

1．2 黄酮醇类黄酮醇类化合物杨梅树皮素、槲皮素、黄颜木素、三萘素、高良姜素等能抑制CYPlA，CYP2B活性，槲皮素和三萘素还能抑制CYP3A4的活性。有文献以右美沙芬为探针，研究发现槲皮素在体外诱导大鼠肝微粒体CYPlA2的活性，并抑制CYP2E1，对CYP3A2呈竞争性抑制，其抑制程度介于酮康唑和红霉素之间。

1．3双氢黄酮类柚皮苷、柚皮素和橙皮素等能抑制大鼠肝微粒体CYPl A2、cYP2B活性，高北美圣草素使大鼠肝微粒体酶蛋白1B1活性降低。有人研究了黄酮与黄酮醇类化合物对Hepg细胞中CYPlAlmRNA表达的影响，黄酮、6一羟基黄酮、槲皮素、黄芩素、野黄芩苷、野黄芩素和白杨黄素强诱导CYPlAlmRNA的表达，黄芩苷是中等程度诱导剂，而7一羟基黄酮、漆黄素、芹菜黄素是CYPlAl的弱抑制药，并通过结构对比发现葡萄糖基化的黄酮比相应的未葡萄糖基化的黄酮有更

强的诱导CYPlAl表达作用，C环上的3位羟基与A环上6位羟基是产生CYPlAl诱导作用重要基团。

2香豆素类

近年来研究发现，香豆素类物质能抑制CYP的活性。呋喃香豆素单体bergamottin及呋喃香豆素类二聚体GF-I-1，GF-I-4均可抑制人肝微粒体内CYPlA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的活性，对CYP2E1的影响轻微，但单体还可抑制CYP2A6，而二聚体没有影响。独活中富含香豆素成分，有研究观察独活香豆素组分(TCA)对戊巴比

妥钠催眠作用影响时发现TCA能延长戊巴比妥钠的催眠时间，且随浓度的增高催眠时问越长，说明TCA对小鼠CYP具有一定的抑制作用。白芷中香豆素组分能延长戊巴比妥钠的催眠时间，抑制氨茶碱在兔体内的代谢。有研究发现各种未成熟柑橘类果实提取物均浓度依赖性抑制CYP3A4活性，说明未成熟柑橘类果实中含有抑制CYP3A4的成分，可能是含量丰富的香豆素类。有实验以人肝微粒体和小肠的标记底物6-羟睾甾酮作为CYP3A4的活性指标，研究发现，除了香豆素和酚呋喃香豆素外，香柠檬素等呋喃香豆素化合物都对CYP3A4的活性有不同程度的抑制作用。

3生物碱类

吴茱萸次碱(Rut)是从中药吴茱萸中提取出来的喹啉类生物碱，吴茱萸次碱在50umol·L-1时，对CYPlA2、CYP2C19、CYP2E1和CYP2D6的活性有显著抑制作用，而对CYP2C9和CYP3A4的活性无显著影响。研究证实，吴茱萸次碱对小鼠体内的肝脏CYP2B有诱导作用，其主要的代谢产物10一羟基吴茱萸次碱能降低CYPlAl、CYPlA2和CYPlBl 的活性。小檗碱对人肝微粒体CYP2c19，CYP2D6和CYP3A4的活性有抑制作用，其中对CYP2D6抑制作用较强，对CYP3A4抑制作用较弱。4有机酸类

胡椒碱是胡椒的主要有效成分之一，具有抑制肝CYP的作用，甘草酸能诱导小鼠肝微粒体CYP，使其含量及活性增加。故口服甘草酸可以对抗胡椒碱对CYP的抑制作用。然而甘草中有些成分也可以抑制肝药酶的活性，如18α-甘草酸二铵可抑制肝脏CYP2E1、CYPlAl和CYP3A

活性。有人研究甘草中18β-甘草酸和18α-甘草酸对原代培养大鼠肝细胞中CYP3A在mRNA及蛋白水平表达的影响，发现18β-甘草酸可诱导CYP3A1表达，同时浓度依赖性的诱导CYP3A2表达，而18α

一甘草酸呈浓度依赖性抑制CYP3Al表达。

5多糖类

多糖广泛存在于各种中药材中，在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、降血糖、抗衰老、抗凝血、促进免疫等方面发挥着生物活性作用。当归总多糖可诱导肝微粒体CYP，使其活性升高。灵芝多糖剂量依赖性地抑制大鼠肝微粒体内CYP3A的活性。枸杞多糖能治疗酒精性脂肪肝，从宁夏枸杞提取的枸杞多糖能降低酒精性脂肪肝大鼠肝CYP3A活性及基因表达，提示枸杞多糖治疗酒精性脂肪肝的机制与其抑制CYP3A基因表达和活性有关。不同结构糖类药物对cYP3A4的影响存在明显的差异，有人通过研究肝药酶的专属探针药物的体内代谢过程的变化，发现海洋硫酸多糖(SPMG)对雌雄大鼠均有显著的抑制作用，但酸性寡糖化合物(AOSC)对CYP3A4无影响。

6皂苷类

皂苷类广泛分布于人参、三七、知母、远志、甘草、桔梗、柴胡等中药材中。有人采用多探针技术，测定单次和多次使用胡黄连苷Ⅱ前后大鼠血浆中相应的探针药物的浓度及其药动学参数，发现单次给予胡黄连苷Ⅱ(10．mg·kg。)对大鼠P450活性没有影响，而连续给药>12 d后CYP2C19的探针药奥美拉唑血药浓度及其AUC0-4升高。说明多次给予胡黄连苷Ⅱ对大鼠CYP2C19的活性有抑制作用。甲基原薯

蓣皂苷(MPD)是从中药中分离得到的甾体皂苷，在研究MPD对CYPlA2、CYP2E1、CYP2(：19、CYP3A4、CYP2A6、CYP2C9和CYP2D6等7种同工酶活性影响时，发现MPD在l～10umol.L-1时对7种酶均无明显抑制作用，在100umol·L-1时对CYP2D6有抑制趋势。可见甲基原薯蓣皂苷几乎不影响肝药酶的活性。淫羊藿苷是小檗科植物淫羊藿的主要有效成分之一，对CYP450总酶有明显抑制作用。200 mg·kg-1。淫羊藿苷可降低小鼠肝脏微粒体CYP的含量、抑制cYP2E1的活性，但对CYP3A和CYPlAl的活性无影响。

7挥发油类

研究发现肉豆蔻挥发油呈现一定的剂量依赖性增加小鼠的肝微

粒体CYP和cytb5含量，并提高其活性。大蒜不仅是日常生活中的调味品，而且能防治多种疾病。国外报道大蒜汁能降低CYP2E的活性。大蒜中富含大蒜素、大蒜油等有效成分，长期给予蒜油，可诱导大鼠CYP3A、CYP2B活性的增加；同时增加酶的表达，对CYPlA也呈弱诱导作用。在人重组微粒体酶上发现，蒜素对CYP2C9、CYP2C19呈强抑制作用。蒜素的分解产物二烯丙基硫醚(DAS)在浓度达到100umol·kg-1时可显著抑制大鼠体内CYP2E1的活性，DAS在大鼠肝脏能呈剂量依赖性诱导CYP2B1mRNA的表达水平，蒜臭素抑制CYP 2E1酶的活性。在较高浓度时，大蒜成分能诱导CYP3A4活性。

8萜类化合物

萜类化合物是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连接而成的一类

天然化合物。倍半萜能明显抑制人肝微粒体CYP2A6、CYP2c19活性。

三萜酸类化合物齐墩果酸(0A)和熊果酸(uA)被用来测试对人肝微粒体几种CYP酶的调节作用，发现0A竞争性抑制CYPlA2和CYP3A4，uA竞争性抑制CYP2C19。但0A和uA对其他的CYPS无明显的抑制作用。