局麻药心脏毒性研究进展_董锡臣

综述

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

CN 34-1206P R,ISSN 1009-2501

http:P P w ww.DrugChina.ne t 2005Ma y;10(5):481-484

2005-03-18收稿 2005-05-09修回

黄宇光,通讯作者,男,教授,博士生导师,研究方向:麻醉及疼痛基础和临床。

Tel:010-******** E -mai l:pumchhyg@https://www.360docs.net/doc/aa13436374.html, 董锡臣,男,主治医师,在读博士研究生。Tel:010-******** E -mai l:doc tordong@hot mail.co m

局麻药心脏毒性研究进展

董锡臣,黄宇光

中国医学科学院,中国协和医科大学北京协和医院麻醉科,北京100730

摘要自从首例局麻药引发心脏毒性的病例报道以来,20多年来对局麻药的心脏毒性机理及治疗的研究从来没有终止过,本文旨在对局麻药心脏毒性的机理、比较及治疗进展作综述。

关键词局麻药;心脏毒性;左旋布比卡因;罗哌卡因;布比卡因中图分类号:R971.2文献标识码:A

文章编号:1009-2501(2005)05-0481-04

1979年Albright [1]

报道了局麻采用布比卡因及依替卡因引发心脏骤停的病例,此后有许多研究对两种局麻药的相对毒性、毒性的预测、毒性作用机理及局麻药毒性反应的治疗作了阐述[2-8]

。这些研究认为布比卡因:对心肌的电传导有很强的抑制作用;决定了心肌会发生折返抑制类型的室性心律失常;左旋布比卡因同右旋布比卡因及布比卡因的混旋体相比具有较低的毒性。本综述旨在对局麻药心脏毒性的研究进展作一概述。

1 心脏毒性机理

在体心脏的正常运作受机体内外环境的影响,而离体心脏在适宜的条件下不受外环境的影响也能够保持正常工作。采用离体心脏模型进行研究的目的在于明确局麻药对心肌本身的影响即内在影响。心脏的自动节律性受窦房结起搏的调控而自动去极化和复极化。来源于窦房结的冲动经右心房细胞由

房室结到达左心房,由房室结的冲动经由普肯野纤维形成的希氏束到达左右心室,从而完成一次去极化过程。一次去极化过程能够引发心脏心肌细胞的序列收缩(由左心房开始到左心室结束)。心肌细胞的代谢活动提供细胞电机械活动所需要的能量来源。

心电图在离体心脏同样能够获得

[10]

。P 波是由

心房细胞的去极化产生的,而心室细胞的去极化产生QRS 波。P -R 间期的产生是由心房肌细胞产生的,同时含有房室结及希氏束的成分。

局麻药可以特异性的直接抑制心脏传导系

[11]

那么这些部分的传导延迟或功能紊乱就会导致P -R 间期延长或房室传导阻滞。

动作电位是由离子电流的运动产生的,形态会有较大差异。心房及心室肌细胞钠离子的快速内流,构成动作电位的上升部分,在窦房结(起搏点)细胞钙离子内流速度较慢,被快钠电流所抵消。而局麻药毒性机制可能在于心脏传导系的不同部分对局麻药的敏感性不同造成的。

电生理研究同样证实局麻药能够抑制心肌细胞动作电位最大去极化速率的(V max )增加,这一变化具有剂量依赖性,并与膜电位和刺激频率有关,V max 主要依赖于钠通道钠离子的内流,而局麻药毒性的体现也主要在于能够与钠通道的特殊位点相结合

[12]

。

肌纤维腺苷磷酸化敏感钾通道与局麻药诱导的

心脏毒性有很大关系。Kawano T [13]

利用膜片钳技术

研究了布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因对C OS -7

细胞表达的钾通道活性的影响。结果显示3种局麻药均能够抑制其活性,而且对心脏钾通道的抑制作用大概是血管钾通道的8倍之多,而这种抑制作用决定于钾通道的SUR 亚型。Zhou [20]

的研究亦证实布比卡因的心脏毒性不仅仅是由于对钠通道的抑制作用,对GI RK:Kir3通道亦有较强的选择性抑制作

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用。

Zhang S[14]采用24只新西兰兔离体心脏为研究对象,用罗哌卡因与布比卡因500mg#L-1灌注,利用高效液相色谱分析技术测定心室肌ATP、ADP和AMP含量,而心肌细胞线粒体对Palmitoylcarnitine的氧化能力用Clark电极测定,结果显示心室肌ATP、ADP含量显著下降,Palmitoylcarnitine氧化物亦显著下降,表明局麻药对心肌能量代谢有抑制作用。

2局麻药毒性的相关因素

2.1脂溶性、蛋白结合率与毒性的相关性局麻药心脏毒性研究认为:(1)局麻药心脏毒性与局麻药效能、脂溶性及神经传导效能成正比;(2)左旋布比卡因毒性小于右旋布比卡因;(3)布比卡因对心肌传导系的影响能够导致室性心律失常;(4)高钾血症能够提高心肌细胞对局麻药的敏感性;(5)K+A TP通道开放剂、B阻滞剂、钙通道阻滞剂对布比卡因的毒性有治疗作用;(6)局麻药心脏毒性大小的排序为:地卡因>依替卡因>右旋布比卡因>布比卡因>左旋布比卡因>罗哌卡因>甲哌卡因>利多卡因>普鲁卡因。

第一个系统性的关于局麻药对心肌传导性与收缩性的研究是Block与Covino[2]在1981年进行的。在这个研究中6种局麻药按脂溶性大小、蛋白结合率及作用时间长短分成两组:普鲁卡因、利多卡因、甲哌卡因对布比卡因、地卡因、依替卡因。所有的局麻药都接受心房内传导、窦房结传导、心室内传导、室性不应期、心室肌收缩性的测试。研究结果显示,在脂溶性较高的一组局麻药中,局麻药毒性顺序为:地卡因>布比卡因>依替卡因;对Q-T间期的影响上,布比卡因>依替卡因<地卡因;对心肌收缩性(d p P d t)的比较上,依替卡因=布比卡因;所有的局麻药对QRS影响最大,而房室结传导影响最小。

3种脂溶性较低的局麻药毒性与另外3种相比,毒性低10倍。而3种脂溶性较低的局麻药在几种参数的比较上,毒性差异较大。例如对QRS波的影响上,毒性大小顺序为普鲁卡因<甲哌卡因<利多卡因。值得注意的是六种局麻药对QT间期和心肌收缩性影响都较小。

在负性肌力的的比较上,地卡因比利多卡因强30倍,而布比卡因和依替卡因仅是利多卡因强度的20倍。在以家兔脱髓壳迷走神经为研究对象的研究中,以C纤维复合动作电位幅度下降50%为标准比较,地卡因比利多卡因强25倍,而布比卡因和依替卡因强度仅为4倍。基于以上的研究结论,依替卡因与布比卡因同利多卡因相比对心肌抑制强度更大。

2.2布比卡因对比利多卡因Pitkanen,et al[3]以6只家兔Langendorff离体心脏为模型,采用布比卡因浓度1、6、13mg#L-1,利多卡因浓度6、20、40 mg#L-1。结果显示,当以浓度为13mg#L-1的布比卡因灌注时,心脏停跳,而继续用40mg#L-1的利多卡因灌注时,所有的心脏都复跳成功,并且没有任何一个心脏由于利多卡因的的灌注而出现心电图异常。当布比卡因浓度为6、13mg#L-1时,心电图出现异常,并且分别有17%和83%的心脏不能电复率成功。因此6、13mg#L-1的布比卡因要比20、40 mg#L-1的利多卡因心脏毒性强。

Mazoit,et al[4]比较了利多卡因与布比卡因的药代动力学与药效学,他先以40mg#L-1的利多卡因灌注家兔Langendorff离体心脏5min,随后10mg#L-1灌注15min,另一组以4mg#L-1的布比卡因灌注5min后,再用1mg#L-1灌注15min,而若用40 mg#L-1的布比卡因灌注时,75%的心脏在2~4min 内电活动消失,25%的心脏出现短暂性快速室性心律失常。研究结果显示在以家兔Langendorff离体心脏为模型的研究中,利多卡因与布比卡因具有类似的心肌吸收与分布特性。利多卡因能够导致QRS 波增宽25.8?5.1ms,布比卡因则为386?147ms。

2.3罗哌卡因对比布比卡因以6只家兔Langen-dorff离体心脏模型为研究对象,结果显示[3],罗哌卡因与布比卡因(1、6、13mg#L-1)降低心肌氧耗及肺动脉血流无明显差异。13mg#L-1布比卡因暴露组,所有心脏均在30min内停跳,而同剂量罗哌卡因组,仅有1只停跳。2种局麻药均增加心房起搏电压值,但13mg#L-1罗哌卡因是6mg#L-1布比卡因的2倍,13mg#L-1布比卡因暴露组,无1只能够复跳。对d p P d t、左心室收缩压的影响,13mg#L-1罗哌卡因与6mg#L-1布比卡因无明显差异。

Mio[15]采用离体猫心室乳头肌为模型,使用钙结合显影蛋白-aequorin处理,用以比较罗哌卡因及布比卡因对细胞内钙离子的影响。结果显示:布比卡因及罗哌卡因10、30、100L g均能减少收缩期钙峰值电流及张力,并成剂量依赖性。而对钙离子张力的影响布比卡因大约为罗哌卡因的两倍。对张力的作用上两种药物均呈线性关系,斜率对罗哌卡因大约为1.0,而布比卡因为1.3,两者相比具有显著性差异(P<0.05)。这提示我们罗哌卡因主要通过抑

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制钙离子内流达到对心肌的抑制作用,而布比卡因则不仅如此,它同时能够抑制心肌纤颤活动,钙离子通道开放剂B AY K8644能够阻止罗哌卡因对心肌的抑制作用,而对布比卡因作用却不明显。

Graf B M[19]以31只荷兰猪Langendorff离体心脏模型为研究对象,比较了罗哌卡因与布比卡因对心房及心室心率、房室传导时间、左室压、冠脉血流、氧张力的影响。结果显示两种局麻药对负性肌力的影响没有选择特异性,但布比卡因负性肌力作用强于罗哌卡因,对房室传导时间的影响上,布比卡因亦长于罗哌卡因。

2.4罗哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因以7只家兔Langendorff离体心脏模型为研究对象,Mazoit, et al[5]比较了相同浓度的罗哌卡因、左旋布比卡因、布比卡因药代动力学特性及对QRS及心脏节律的影响。3种药物以20L mol#L-1灌注5min、5 L mol#L-1灌注15min,流出心脏的灌注液同时测量局麻药浓度。布比卡因、左旋布比卡因、罗哌卡因相比,延长QRS比例为1?0.4?0.3;而导致心律失常数的心脏数比为6?3?3;QRS增宽具有明显的心律依赖性,心率比值为1?0.5?0.2。并且研究显示,布比卡因在心肌内并无蓄积,这提示长效局麻药的毒性并不是药物在心肌内蓄积造成的。

Graf,et al[6]采用12只荷兰猪Langendorff离体心脏模型研究了布比卡因、右旋布比卡因和左旋布比卡因(0.5、1、5、10L mol#L-1)对房室传导的影响。结果显示,对心房心律、冠脉血流量、氧分数、左室等容收缩压(LVP)的抑制方面无区别;右旋布比卡因同布比卡因、左旋布比卡因相比能明显延长A-V传导时间;引发ò度A-V传导阻滞的心脏数之比为9?1?0;ò度?型A-V传导阻滞心脏数之比为1?3?1。研究者认为布比卡因对一个或多个调节A-V 传导的特异离子通道有分化作用。而A-V传导主要由L型的钙通道所介导,布比卡因也主要影响A-V传导时间。

3心脏毒性的药物治疗

3.1异丙肾上腺素Lacombe,et al[7]以家兔Lange-ndorff离体心脏模型为研究对象,采用的布比卡因浓度为1mg#L-1、异丙肾上腺素浓度为1~2mg#L-1,结果显示,异丙肾上腺素能够逆转布比卡因造成的P、QRS、A-V、QTC、心肌不应期延长,而对PR间期没有影响;使用异丙肾上腺素后仅造成窦性心动过速;这些证据提示布比卡因与异丙肾上腺素有不同的作用位点。异丙肾上腺素能够促进细胞内c AMP的形成,而c AMP依赖性磷酸酶能够延长钙通道开放时间或增加其数量,由此能够部分替代钠通道。在正常情况下,钙通道的激活是由快钠通道造成的。

3.2钙通道阻滞剂基于钙阻滞剂不仅能够抑制钙通道而且对钠通道[12]和钾通道[13,17]也有抑制作用的的证据[12],Adsan,et al[8]研究了维拉帕米及尼莫地平预处理对布比卡因心脏毒性的对抗作用,他认为钙通道阻滞剂与能够阻滞钠通道、慢钙通道和钾通道[18]的布比卡因,存在相互作用。Adsan,et al 发现用维拉帕米(150L g#kg-1iv)或尼莫地平(200 L g#kg-1iv)预处理过的大鼠(戊巴比妥麻醉),布比卡因LD50值增加。这种预处理同样使布比卡因的剂量反应曲线右移。

3.3钾通道开放剂Boban,et al[9]以荷兰猪Lange-ndorff离体心脏模型为研究对象,用布比卡因灌注使其产生?度房室传导阻滞(1.2mg#L-1)或ò度房室传导阻滞(

4.3、7.2mg#L-1),随后用pinacidil(10、20、30L m)bimakelin(0.1、1、2)灌注,结果显示,钾通道开放剂促进布比卡因对LVP和氧分数的抑制作用,增加冠脉血流量,缩短A-V传导时间,对心率无作用。

3.4胰岛素Kim[16]以戊巴比妥麻醉的犬为研究对象,静脉恒速注射布比卡因0.5mg#kg-1#min-1直至其循环衰竭,随后采用胰岛素(2U#kg-1)单次静脉注射,结果显示所有犬均存活,而且平均动脉压、心律、心排量、混合静脉血氧饱和度均能恢复至试验前水平,与对照组相比有极显著性差异。

4结语

虽然局麻药心脏毒性的机理尚不完全清楚,但各种局麻药毒性研究引人关注,局麻药毒性研究的不断深入将为临床局麻药的应用带来更为广泛的前景。

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Progress of local anesthetics in cardiac toxicity

DONG X-i chen,HUANG Yu-guang

Department o f Anesthesiolo gy,Peking Union Medical College Hos pital,Beijing100730,China

ABSTRAC T After first report of local anesthetics on cardiac toxicity was published in1979,A lot of research-es of local anesthetics on the mechanism of cardiac toxic-i ty and its treatments were reported,and some advances were reviewed in this article during recent years.

KEY WORDS local anesthetics;cardiac toxicity; levobupivacaine;ropivacaine

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