肿瘤药物基因组学研究进展
近40年以来，在肿瘤治疗学研究方面的新进展始终吸引众多医药工作者的注意力。临床肿瘤学及治疗学已成为当前医学研究中最受重视的领域。随着临床肿瘤学的不断发展，标准化、规范化、个体化治疗恶性肿瘤的理念已日趋完善。药物基因组学作为近年来飞速发展的一门新兴学科，已与肿瘤治疗学紧密的联系在了一起，而肿瘤治疗相关的药物基因组学研究由于其自身的特点也日益倍受各国学者的瞩目。
随着人类全基因组计划的完成，及目前广泛开展的蛋白质组学研究，从全基因组角度预测药物作用和反应具备了可行性，此即人们常说的药物基因组学。由“基因组学”研究为引领，无论是新药研究开发还是临床药物治疗均受到“组学”研究进展的重大影响[1]。在目前的临床药物治疗实践中，传统的“hit-or-miss”（偶然式、机会式）给药方式仍为主要的方式。采用这种给药方式，医师需经过多次调整，方能找到适合每例患者的最佳药物方案及药物剂量。而以药物基因组学为基础的靶向治疗则不同，医师在对患者的遗传学状况进行分析后，从一开始就可以制定出最佳药物方案及药物剂量[2]。根据药物基因组学来实施个体化用药，成为科研人员和医师所追求的用药目标。
在肿瘤医药研究方面，已有越来越多的肿瘤医
肿瘤药物基因组学研究进展
刘昭前
(中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，湖南长沙，410078)
摘要：药物基因组学对于解释药物反应的个体差异及开展个体化用药具有重要意义。近年来药物基
因组学新技术在肿瘤药物治疗方面的进展和应用鉴定出多种影响肿瘤药物治疗的遗传变异，深刻影响
肿瘤治疗的药物研发及个体化治疗。本文通过举例说明近期肿瘤药物基因组学重要研究进展的临床应
用评价及面临的挑战，对肿瘤药物基因组学的发展及其临床应用进行综述。
关键词：药物基因组学；肿瘤治疗；药代动力学；药效动力学；毒性反应
中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：2095-1264(2011)02-0082-08
Study advance in tumor pharmacogenomics
Liu Zhaoqian
(Institute of Clinical Pharmacology，Hunan Key Laboratory of Pharmacogenetics，Cen-
tral South University，Changsha，Hunan，China, 410078
Abstract：Pharmacogenetics is essential for explanation on individual variation of drug responses, and application of personalized medicine. Recently new technology and developments of pharmacokinetics have
identified several important genetic variations involving in anticancer medication, which impact on drug
development as well as individualized treatment of tumor therapy. This article aims to review the genetic
factor in medication, and advancements in tumor pharmacogenomics, as well as the clinical application and
challenge of advancements on tumor therapy, so as to improve research, clinical application and personal-
ized medicine of cancer therapy.
Key words: pharmacogenomics; cancer therapy; pharmacokinetics; pharmacodynamics; toxic reaction
作者简介：刘昭前， 男，博士，教授，博士生导师，研究方向：遗传药理学和药物基因组学，Tel ：0731-********，Email: liuzhaoqian63@https://www.360docs.net/doc/ae18517478.html,
课题资助基金：国家自然科学基金项目（NO:30873089），教育部“长江学者”创新团队 (IRT-0946)，湖南省高校科技创新团队支持计划，湖南省高校创新平台开放基金(10K078)，湖南省科技计划重点项目（2009TP4068-2）。
·专家论谈·
药工作者认识到肿瘤相关基因表达谱及抗癌药物的药代及药效靶点相关的基因多态性现象有助于增进对肿瘤的认识，乃至促进新药研发，预测诊断，指导治疗，不良反应及预后分析。
与药物反应相关的遗传学、表遗传学、蛋白组学等标志物为数众多，其中基因多态性，尤其是单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）是目前研究最为广泛和成熟的领域[3，4]。如肿瘤医药工作者所关注的药物基因组学研究方向包括寻找患者体内遗传基因和肿瘤本身产生的基因中对药物起反应的基因和生物标志物，进而更为准确地预测特定药物对哪些基因型的患者会产生理想疗效，哪些可能发生不良反应，获得何种预后，以及进行新药研发[2-5]。本文拟就肿瘤药物基因组学的概念和意义，以及目前的研究进展进行介绍。
1. 肿瘤药物基因组学与药物反应预测标志物
在药物基因组学与临床开发和应用的过程中，由于肿瘤药物治疗的特殊性，药物遗传学/药物基因组学与肿瘤治疗学结合的成果及应用，相对其它药物基因组学的临床应用领域而言显得格外的引人注目，并产生了一个新的学科领域：肿瘤药物基因组学（Tumor pharmacogenomics）[6]。越来越多的证据显示，药物遗传学与药物基因组学新技术在肿瘤诊断和治疗方面的应用和发展，为肿瘤医药工作者们提供了更先进的手段，减少肿瘤药物不良反应和费用，增加疗效，实现个体化治疗[7]。
在肿瘤治疗中，当前主要影响药物治疗效果的因素是肿瘤的个体差异，主要指不同患者对药物的敏感性和抵抗性有着显著区别。因此，通过找到患者体内的生物标志物，针对每位肿瘤患者而设计的化疗药物的选择及其最佳使用方法，预测化疗疗效，从而让医生能够将最新的化疗药物，以患者个体最能接受的方法进行治疗，达到最佳的疗效[8]。因此肿瘤药物基因组学研究是从单一肿瘤药物的特定药效反应及毒副反应预测标志物开始的。下面回顾几种常用化疗药物的代谢，转运，及靶点基因的研究进展。
1.1 他莫昔芬（Tamoxifen）与CYP2D6 他莫昔芬是雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者预防和治疗的常用药物，用于预防和治疗乳腺癌已经有10多年历史[9]。CYP2D6是重要的他莫昔芬代谢酶，其基因多态性对他莫昔芬的代谢产生显著影响，此外，该基因多态性也与他莫昔芬引发的不良反应有关。因此可以其为例说明代谢酶基因多态性对肿瘤药物反应及个体化用药的影响。
CYP2D6大约参与代谢目前1/4的上市药物，而其遗传多态性则显著影响其中约一半药物的代谢过程。迄今已经发现约70种不同的功能性多态性。CYP2D6将他莫昔芬代谢为4羟基-他莫昔芬和吲哚昔芬（endoxifen），其活性为原药的约100倍。Goetz 等报道，在NCCTG 89-30-52试验的乳腺癌患者中，与杂合子或野生型相比，纯合突变的CYP2D6*4(弱代谢者)乳腺癌患者使用他莫昔芬的无复发生存时间缩短，无病生存率下降[10]。该研究团体继而发现CYP2D6弱代谢者的乳腺癌复发率为最高的（风险比为3.12，P=0.007）[11]。该研究结果相继被多个研究小组证实，如，日本人群的CYP2D6*10 等位基因携带者单独使用他莫昔芬治疗的肿瘤复发率增高[12]。对中国人群而言，CYP2D6 *10为最常见的弱代谢型，该等位基因纯合突变患者使用他莫昔芬的效果相对不佳。简而言之，与野生型/正常功能的CYP2D6基因型的患者相比，携带CYP2D6 *4和*41（剪切缺陷）、*5（基因缺失）、*10和*17（活性下降）等基因突变的患者使用他莫昔芬的复发率增加，无复发期较短，无瘤生存率降低[13]。然而迄今为止，关于CYP2D6与他莫昔芬有效性的相关临床研究也有很多阴性结果报道，并由于研究的局限性而受到质疑，如人群异质性分析，缺乏对混杂因素的控制，缺乏治疗依从性，疗效评价的系统性，未考虑所有与代谢和受体相关的基因型等[14]。
上述报道导致FDA的咨询专家自2006起对他莫昔芬的标签说明进行修改，说明在给予他莫昔芬治疗前可以选择进行CYP2D6基因分型测试。然而要确证前述结论，相关性及促使FDA进一步修其用药建议，仍然需要进一步的前瞻性，设计更全面的临床试验研究。
另一方面，关于CYP2D6众多的等位基因及变异性剪切等因素，在准确进行基因分型，并根据分型结果推断CYP2D6的表型方面也取得了显著进展。如Gaedigk等建议采用“活性评分”法，根据CYP2D6的探药右美沙芬的代谢物谱将25种CYP2D6等位基因分为不同活性表型[15]。能够检测CYP2D6基因分型（慢代谢者，中间代谢者，快代谢者，及超快代谢者）的基因芯片也已由Ampli Chip 开发并商品化，目前已有数家商业公司应用[16]。对CYP2D6的基因分型很可能将为包括他莫昔芬在内的多种药物个体化应用开拓领域并积累经验。
1.2 6-巯嘌呤与TPMT 6-巯嘌呤（MP）的毒性反应与巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT)的遗传多态性关系为最典型的肿瘤药物遗传药理学研究范例。MP 用于治疗急性淋巴母细胞白血病(ALL)已40多年，至今仍是ALL治疗方案中不可缺少的药物。巯基嘌呤类药物在体内的代谢主要有两条途径，一是在TPMT的催化下使硫基甲基化，二是在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成硫尿酸。而造血组织中缺乏黄嘌呤氧化酶，该组织中的嘌呤类药物主要靠TPMT催化分解。约90%的人群个体具有高TPMT活性，约
10%的个体为中间活性，约0.3%的个体的TPMT 活性极低甚至缺失。这极少数的TPMT缺陷的病人，即使使用常规剂量的MP或其它巯基嘌呤类药物，也会引起巯基嘌呤类药物在体内的堆积，主要影响造血系统，轻者引起中毒和影响治疗效果，重者可致死亡[17]。另一方面，高TPMT活性的个体使用6巯嘌呤的毒性反应较低，而由于代谢过快，其抗白血病的疗效也会降低[18]。
TPMT的非同义突变约20多种，其中TPMT*2、TPMT*3A及TPMT*3C引起的低活性和活性缺失约占所有低活性表型的90%以上。因此采用简单的基因分型方法即可筛选出高风险的患者群体[19，20]。2004年FDA咨询专家委员会将TPMT检测及6巯嘌呤的推荐剂量方案增加到其说明标签上（http:// https://www.360docs.net/doc/ae18517478.html,/medwatch/SAFETY/2004/jul_2004/ jul_PI/Purinethol_PI.pdf; Accessed November 20，2008）。2006年在欧洲进行的一项临床试验则从卫生经济学角度估算了在ALL治疗中进行TPMT分型产生的收益。在4个欧洲国家的临床研究显示，如果以每位患者的基因分型费用150欧元计，由于避免骨髓抑制作用等毒性反应，平均每位患者每年所节约的费用为2100欧元[21]。尽管如此，目前在使用6巯嘌呤等巯基嘌呤类药物前检测TPMT活性或分型的做法也远未成为常规，仅仅在少数大型医疗中心和学院附属医院开展。
1.3 伊立替康与UGT1A1 伊立替康在临床上被广泛应用于胃癌、结直肠癌、肺癌等实体瘤治疗。然而约30%的患者会产生严重的腹泻及3-4级中性粒细胞减少症，从而不能耐受化疗。涉及伊立替康代谢和转运，从而影响其药代及毒性反应的酶有多种：UGT1A1，UGT1A7，UGT1A9，ABCB1，ABCC2，ABCG2等 [22，23]，但目前对其研究的焦点集中在伊立替康活性产物的主要代谢酶UGT1A1上[24]。 UGT1A1基因的SNP可使酶活性发生变化。
胸腺嘧啶-腺嘌呤（TA）重复序列的变化可能影响该药代谢基因UGT1A1的活性，可致使其活性代谢产物SN-38糖脂化速率产生50倍的差异，引起伊立替康各种相关毒性。UGT1A1的变异型——UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致SN-38水平降低。而UGT1A1*28等位基因的存在导致SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。提示UGT1A1基因型的检测可用于临床预测与伊立替康相关的严重毒副作用的发生。
对亚洲人群的研究提示，UGT1A1*28基因有7 /7多态性者易出现白细胞减少，而6 /7多态性和6 /6多态性者中则很少出现白细胞减少现象[25]。此外，UGT1A7和（或） UGT1A9 基因型对于伊立替康联合顺铂治疗NSCLC的疗效和毒性被报道具有预测作用。低UGT1A7活性和（或）UGT1A9可取得较高的抗肿瘤疗效和低的毒性[26]。我国进行的相关研究表明在应用伊立替康化疗的汉族患者中，UGT1A1*28基因6 /7杂合状态可增加Ⅲ度以上腹泻风险，但不增加患者Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少风险[27]。
1.4 5-FU与其药物代谢酶 5-FU是临床广泛使用的消化道肿瘤化疗药物，其疗效和不良反应个体差异显著。研究表明药物代谢酶的基因遗传多态性与5-FU药效及不良反应的个体差异显著关联[28]。5-FU 进入体内后被活化为氟脲嘧啶脱氧核昔酸（5-FdUMP），5-FdUMP与胸苷酸合成酶（TS），5，10-甲酰四氢叶酸形成稳定的三联体复合物，从而阻碍脱氧脲嘧啶（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）。目前已证实影响5-FU药效及不良反应的基因多态性包括嘧啶核苷合成酶（TS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和二氢尿嘧啶脱氢酶（DPD）[29]。
TS是细胞内5-FU发挥抗癌作用的主要靶酶。回顾性研究显示其mRNA表达增加导致5-FU化疗有效率及中位生存期下降。继而发现编码TS的TYMS基因多态性主要由其5’端启动子增强区域（TSER）一段长28bp的简单串联重复序列的拷贝数目所调节[30]。重复序列增加导致TS基因表达增加，TS酶活性增加。研究显示在结肠直肠癌患者中，与携带纯合子TSER*2/2或杂合子TSER*2/3基因型的患者相比，携带TSER*3G/3G纯合子基因型的患者TS mRNA表达显著降低，对5-FU的灵敏度增加[31]。通过对接受5-FU治疗的进展期胃癌患者的
调查发现，TS +6 / +6bp、+6 / -6bp、-6 / -6bp基因型组化疗的有效率分别为0%、40.4%和37.3%。TS-6/-6bp基因型组和+6/-6bp组化疗的有效率均显著高于+6/+6bp组[32]。
MTHFR是叶酸代谢过程中的关键酶，MTHFR 的活性直接影响体内5，10-MTHFR浓度，从而影响
5-FU的抗瘤作用。有报道通过分析晚期消化道肿瘤患者，证实携带MTHFR C677T T/T基因型的患者对5-FU为基础的化疗敏感性显著高于C677T C/C 基因型患者，携带MTHFR A1298C A/A基因型患者的化疗敏感性和毒副反应均明显高于其他基因型患者[33]。
DPD是最受关注的氟化嘧啶类药物的代谢限速酶，体内80%以上的5-FU通过 代谢为无活性产物。DPD活性的高低将影响5-FU的代谢速度，进而影响氟化嘧啶类药物的疗效和毒性反应 。DPYD 点突变与5-FU疗效和毒性反应的关系很早就有报道[40]。DPD由DPYD基因编码，其内等位基因突变造成的多态性（DPYD*2A、*5、*9）影响了DPD表达，从而导致20倍酶活性个体差异，使5-FU化疗敏感性降低、半衰期延长、毒副反应增加[34]。
Van Kuilenburg等对60名使用5-FU出现Ⅲ/Ⅳ度毒性反应的荷兰癌症患者中，28%(17/60)患者存在DPYD*2突变[35]。法国学者建议在化疗前对DPYD*2和A2846T位点进行筛查，以预测氟化嘧啶类药物的不良反应[36]。DPYD基因多态性也存在显著的种族差异，东亚人群中DPYD*2和A2846T 的发生率较低。Maekawa等在日本人群中发现C2303A等位基因的发生频率为2.8%，并推测该位点可能与日本患者的毒性反应相关[37]。
1.5 eIF3a与肺癌化疗疗效 真核细胞内mRNA 的翻译的起始阶段是翻译过程中的限速步骤，需要许多真核细胞起始因子(eIFs)的参与完成。真核细胞翻译起始3a(eIF3a) 是eIF3的13个亚基中最大的一个。人类eIF3a蛋白分子量大小为170 kDa ，包含1,382个氨基酸。eIF3a基因位于染色体10q26，由24个外显子和23个内含子组成，其中2号外显子和11号外显子不编码氨基酸。最近有研究显示，eIF3a蛋白在人类许多恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、 食管癌、和胃癌细胞中呈现高表达，并且在NIH3T3细胞中过表达可以引起细胞向恶性转化[38，39]。我们最近的研究发现，eIF3a 2554G>A突变在不同类型的肺癌中的突变频率是不一样的，肺癌中的突变频率为10.9%，在健康人群中突变频率为15.3%；鳞癌中2554G>A突变频率为10.9%，腺癌中是5.9%，小细胞癌为13.4%。在小细胞肺癌中，GG基因型患者的化疗有效率低于GA基因型（65.0％和75.0％），而非小细胞肺癌组GG基因型患者的化疗有效率高于GA基因型（23.4％和16.7％）。
事实上，在药物基因组学新技术的推动下，各类抗肿瘤药物的疗效和毒性反应预测分子标志物都取得了相当的进展。铂类药物主要是通过引起细胞内DNA损伤来清除癌细胞，因此人体内的DNA 损伤修复系统中，编码DNA切除修复交叉互补蛋白1（ERCC1）、ERCC2、X线修复交叉互补蛋白1（XRCC1）、XRCC2的基因多态性与铂类药物的敏感性和不良反应显著相关。其它抗肿瘤药物的代谢酶，转运体基因多态性也被广泛报道与化疗疗效和毒副反应相关，见表2。
表1. 5-FU代谢相关基因多态性及临床意义
Tab 1 5-FUmetabolic related genetic polymorphism and clinic significance
代谢酶 基因多态位点 临床意义
胸苷酸合成酶（TS）TSER*2-9（启动子区重复数↑→TS mRNA↑→28bp重复数）5-FU疗效↓
亚甲基四氢叶酸C677T TT＞CT＞CC
还原酶（MTHFR）
二氢尿嘧啶DPYD*2A（G1986A）DPD活性↓→5-FU疗效↑脱氢酶（DPD）
表2 部分预测肿瘤药物药效的生物标志物
Tab 2 Biology landmark in effects of anticancer drugs during the predict experimental
预测实验生物标志物药物（治疗）参考文献蛋白质型实验
预测赫赛汀在乳腺癌治疗中的临床受益
（FDA批准）
ERBB2 (HER-2)曲妥珠单抗（赫赛汀）(40)
用于高风险和普通人群的卵巢癌所有阶段筛查SELDI-TOF-MS得到的蛋
白组学血清型
新生肿瘤细胞检测(41)
测试特殊基因活性
测试膀胱癌中bcl-2的表达
Bcl2-mRNA表达Blc2-反义治疗(42，43)
测试体细胞突变（“癌症基因组学”）
在头颈部癌患者中选择腺病毒基因治疗
TP53 (变异)溶瘤细胞腺病毒(44，45)肺癌患者对吉非替尼的临床反应EGFR (变异)吉非替尼（易瑞沙）(46)
伊马替尼对晚期胃肠道间质肿瘤患者中的
临床反应
c-KIT/PDGFRA (变异)伊马替尼（格列卫）(47，48)
基因表达谱
预测乳腺癌结果，选择可以从辅助治疗中
获益的病人
72-基因表达指纹鉴定乳腺癌辅助治疗(49，50)
预测多西他赛在乳腺癌中的治疗反应92-基因表达指纹鉴定多西他赛(51)预测雌激素受体阳性乳腺癌的化疗反应44-基因表达指纹鉴定他莫昔芬(52)预测小儿急性淋巴性白血病的耐药性124-基因表达指纹鉴定泼尼松龙，长春新碱，
门冬酰胺酶，柔红霉素
(53)
2 肿瘤药物基因组研究与多药耐药反应
肿瘤细胞对多种化疗药物产生多药耐药性（Multi-drug resistance, MDR）仍然是造成肿瘤化疗失败的主要原因，多药耐药是肿瘤化疗面临的重要难题。ABC转运体家族成员比如MRP1/ ABCC1的过表达往往导致肿瘤的多药耐药。我们最近的研究发现，MRP1/ABCC1四种基因变异Cys43Ser (128G>C)，Thr73Ile (218C>T)， Arg723Gln (2168G>A)和Arg1058Gln (3173G>A)在中国汉族人群中的发生频率分别为0.5%，1.4%，5.8%和0.5%，Cys43Ser (128G>C)突变不影响MRP1/ ABCC1介导的MDR，而Arg723Gln (2168G>A)突变可以增加过表达MRP1/ABCC1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的药物敏感性。此外，Thr73Ile (218C>T)突变可以增加稳定表达细胞株对甲氨喋呤和依托泊苷的药物敏感性，Arg1058Gln (3173G>A)突变可以增加柔红霉素、阿霉素和依托泊苷的药物敏感性。综合研究结果，Arg723Gln (2168G>A)突变在中国人群中拥有相对较高的突变频率，并且它的突变与柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱五种化疗药物的耐药相关。因此，在临床使用上述药物化疗时，应适当考虑MRP1/ABCC1的Arg723Gln (2168G>A)突变对于化疗疗效的影响[54]。
3 肿瘤药物基因组研究与肿瘤靶向治疗
传统的化疗方案遵循“寻找和消灭”的策略，在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有损伤，因此副作用大，患者生活质量低，且生存率低。进入
20世纪后半叶，生物学发生了革命性的变化，分子生物学的进展导致了临床医学包括肿瘤学的重大变革。而靶向治疗正是这一变革的产物。近年来靶向作用药物的成功，为临床肿瘤医师提供了联合采用多种治疗手段、并从多个信号传导途径对肿瘤的生长进行干预的可能。靶向药物与传统治疗手段的结合，有可能使我们像对付慢性疾病一样对肿瘤进行控制，并逐渐向临床治愈迈进。
值得特别指出的是，由于抗肿瘤治疗的特殊性，目前FDA已经批准的以药物基因组学为基础的靶向治疗药物几乎均为抗肿瘤药物。1997年11月，
利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)获准用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。这也是FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体;1998年9月，曲妥珠单抗(抗HER2单克隆抗体)获准用于治疗转移性乳腺癌;2001年10月，甲磺酸伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)获准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML);2003年5月，吉非替尼(抗表皮生长因子单克隆抗体)获准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)，我国2005年3月上市；2004年2月，西妥昔单抗(抗表皮生长因子单克隆抗体)获准用于治疗转移性结直肠癌。上述药物治疗的靶向性作用非常明显。例如， EGFR基因突变与吉非替尼的疗效密切相关。EGFR基因突变病人：NSCLC有效率>90%，EGFR基因无突变病人：NSCLC有效率<10%；甲磺酸伊马替尼只对费城染色体阳性的CML患者有效;曲妥珠单抗也只对肿瘤有HER2超表达的转移性乳腺癌患者有效。
4.药物基因组学与肿瘤分子标志物研究的展望
目前，临床检测的药物遗传性学和药物基因组学标志物分为预后性和预测性指标。预后性指标主要是评价某种化疗方案疗效，包括生存期，如MTHFR677和XRCC1等；预测性指标主要指导医生为患者选择合适的治疗，如K-ras和EGFR等。二者间存在一定差异，但临床上常难以准确区分。二者目的是一样的，就是为患者选择疗效最优、毒副反应最小的治疗，同时为患者节约医疗费用。 虽然有很多研究表明，一些基因多态性、基因表达、蛋白表达等与肿瘤治疗疗效及毒副反应间存在一定相关性，也开始尝试在临床上指导治疗。但真正明确的、得到公认且列入指南的也只有EGFR、K-ras、Her-2等。大部分标志物在临床的推广使用仍然需要进一步研究证实。许多结果都来自回顾性小样本研究，这些结果往往就单一标志物的临床意义进行提示，但尚需严格的前瞻性临床试验和大样本资料分析验证。因此，开展大协作，进行规范的临床试验研究，对目前已知的与肿瘤化疗相关的靶标进一步科学评价，寻找新的适合国人的标志物，对未来实现真正意义的肿瘤个体化治疗有深远意义。
5 药物基因组学对肿瘤个体化治疗的展望
在药物基因组学研究方面，既往是通过全基因组分析发现可能与治疗相关的重要的SNP，但费用较高。今后我们应该要把研究重点放在一些特殊信号通路、特殊靶标和重要的基因结构改变上，除了编码区，对于能影响药物反应的其他区域也需要进一步探讨。
当前，恶性肿瘤的药物基因组学研究尚处于初级阶段，要真正实现通过基因检测来完成“量体裁衣”式的个体化治疗还需要基础与临床研究人员进一步共同努力。未来药物基因组学研究，不仅是发现预测性和预后性指标，而且要寻找能够影响药物反应的因素，如表遗传学中能影响药物代谢酶活性的基因启动子区CpG岛甲基化，最终通过对这些因素的调控，将有助于实现个性化药物治疗，以达更小的毒性和更高疗效，因此药物基因组学的实现为信息与其相关产业都有着其显而易见的重要性，值得药物开发人员与临床医师们重视。
总之，随着肿瘤分子生物学的发展和人类基因组序列的破解，药物基因组学技术在新药研发中的所产生的作用将远远超出我们现有的想象，而在未来的临床实践中，医生完全有可能根据患者的基因表达状态，为患者制定更为个性化的治疗方案。
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收稿日期：2011-03-06
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