HIV_1衣壳蛋白抑制剂的研究进展

收稿日期：2011－03－20

基金项目：国际合作重点项目（303DF000033）；国家自然科学基金重大国际合作项目（30910103908）；国家自然科学

基金面上项目（30371686，

30772629，30873133）；山东省自然科学基金项目（ZR2009CM016）作者简介：李东岳（1984－），男（汉族），宁夏固原人，硕士研究生，

Tel ：（0531）88382005，E-mail ：dongyue@sdu．edu．cn ；*通讯作者：刘新泳（1963－），男（汉族），山东平度人，教授，博士生导师，主要从事抗病毒药物及抗

心血管疾病药物研究，

Tel ：（0531）88380270，E-mail ：xinyongl@sdu．edu．cn 。文章编号：1005－0108（2011）05－0397－08

HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展

李东岳，展鹏，刘新泳

*

（山东大学药学院药物化学研究所，山东济南250012）

摘要：艾滋病是由HIV-1引起的传染性和致死性疾病，目前临床使用的抗艾滋病药物容易产生耐药性和不

良反应等问题，急需开发具有全新作用机制的高效、低毒的抗艾滋病药物。衣壳蛋白在HIV-1病毒颗粒装配和成熟过程中发挥着至关重要的作用，它的稳定性直接影响HIV-1的感染能力。近年来对衣壳蛋白结构和作用机制的阐明为人类寻找艾滋病治疗新途径带来了希望。该文综述了抗艾滋病作用新靶点衣壳蛋白的结构、

功能及其抑制剂的最新研究进展。

关键词：获得性免疫缺陷综合征；人免疫缺陷病毒；衣壳蛋白；结构；功能；抑制剂；药物设计中图分类号：R914文献标志码：A

艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）是由人免

疫缺陷病毒1型（HIV-1）引起的一种疾病，具有严重的传染性和致死性。虽然高效抗逆转录疗法

在临床中已广泛应用，但是HIV-1的耐药问题、抗病毒药物的毒性和不良反应以及长期用药的费用

等问题，使得寻求作用于病毒复制周期不同环节的新型抗HIV-1药物迫在眉睫。目前已上市的抗艾滋病药物根据其作用机制不同主要分为逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、膜融合抑制剂和CCR5抑制剂等。研究显示，这些抑制剂虽然能够有效地降低病毒载量，但是并不能彻底根除病毒，而且药物的耐药性、毒性及患者的依从性等方面存在的问题常常会引起临床治疗的失败［1］

。随着人们对HIV-1病毒的深入研究，发现了一些抗艾滋病药物作用的新靶点，其中，衣壳蛋

白（capsid protein ）在未成熟病毒颗粒和成熟病毒颗粒装配过程中起着非常关键的作用，

已经成为设计新型抗艾滋病药物的热点。

1HIV-1衣壳蛋白的结构及功能

HIV-1的复制周期包括吸附、融合、穿入、逆

转录、整合、mRNA 转录和早期合成、晚期合成、装配（形成未成熟的病毒颗粒）、

出芽及成熟等过程。HIV-1衣壳蛋白在形成未成熟和成熟病毒颗粒（成熟后的病毒颗粒具有传染性）过程中起着

非常关键的作用。gag 和pol 是HIV-1的结构基因。其中，

gag 编码的前体蛋白（Pr55Gag ）包含4个蛋白区域［基质蛋白（MA ）、衣壳蛋白（CA ）、核衣壳（NC ）、p6］和两个小的多肽环（SP1、SP2），示意图见图1。在病毒颗粒装配过程中，衣壳蛋白和SP1能够介导Gag 多聚化形成结构性外壳，并

将RNA 基因、gag -pol 编码的前体蛋白（Pr160Gag-Pol ）及包膜（envelope ，Env ）糖蛋白复合

物包裹在未成熟病毒颗粒之中［2］

。随后，未成熟病毒颗粒出芽，伴随着病毒颗粒的释放，

Gag 和Gag-Pol 前体蛋白被蛋白酶分别裂解为MA 、CA 、NC 、p6、SP1、SP2六个结构域和逆转录酶（RT ）、整合酶（IN ）、蛋白酶（PR ）三个病毒相关酶。裂解过程引起衣壳蛋白区域的结构调整，使衣壳蛋白聚集形成圆锥形外壳，同时将RNA 基因和病毒相关酶包裹其中形成成熟的病毒颗粒。若衣壳蛋

白和圆锥形衣壳的形成受到抑制，HIV-1几乎丧失感染宿主细胞的能力

。

Figure 1

The Gag polyprotein is shown with the four protein domains and two spacer peptides

第21卷第5期2011年10月总103期中国药物化学杂志

Chinese Journal of Medicinal Chemistry

Vol.21No.5p．397Oct.2011

Sum 103

高分辨率的晶体结构显示成熟衣壳蛋白包含两个独立的α螺旋折叠区域和一个柔性的连接

部分

［3－5］

。两个α螺旋折叠区域分别称为N 端区域（NTD ）和C 端区域（CTD ），

见图2-A 。NTD 相互作用形成环状六聚体和五聚体，不同的六聚

体或五聚体之间通过CTD-

CTD 同二聚化连接形成网状晶格。250个衣壳蛋白六聚体和12个五

聚体组成了圆锥形的

“富勒烯”型衣壳（图2-B ）［6］。HIV-1衣壳蛋白依靠3种不同类型的界面保持稳

定，

即：六聚体或五聚体各单体间的NTD-NTD 界面；六聚体或五聚体各单体间的NTD-CTD 界面；六聚体或五聚体之间的CTD-

CTD 界面［6－7］

。Figure 2The structure of CA monomer and conical hexameric capsid

1.1HIV-1NTD 、CTD 的结构与功能

NTD 包括一个N 末端β发夹结构、7个α螺

旋（H1 H7）和一个脯氨酸富集的亲环素A 结合

环（CypA loop ），如图2-A 所示。Gag 的MA-CA 部分被蛋白酶裂解后形成β发夹结构，通过与H3

的Asp51氨基酸形成盐桥作用而稳定［8］

。在未成熟病毒颗粒形成过程中，研究者鉴定出两个有

助于Gag 多聚化的区域，

一个包含在H1和H2之中，另一个在H4和H7周围

［9－11］

。未成熟HIV-1的NTD-NTD 的作用模式目前仍然属于推测，有待

于高分辨率晶体结构的证实。

CTD 包括一个较短的310螺旋，一个N 末端延伸链、

4个α螺旋（H8 H11）和一个由20个氨基酸组成的高度保守区域（MHR ），见图2-A 所示。CTD 是Gag 多聚化、CA 二聚化及病毒颗粒装配的决定因素

［12］

。CTD 基因的缺失、插入和点

突变能够导致病毒装配的严重缺陷［13］

。衣壳蛋白CTD 有两种二聚化方式，一种是两个对称的

H9平行包装，另一种是“域交换”（domain-swapped ）方式［14－15］。Gag 多聚化及装配需要通过CTD 二聚化过程，

发生在CTD 的Trp184Ala 和Met185Ala 两种突变型均能在体外阻断CTD 二聚化［9］

。据推测，

Arg362Ala 突变型能阻碍HIV-1RNA 的包装［16－17］。定点突变研究表明，MHR 的一些特定氨基酸发生突变会抑制未成熟病毒颗粒

和病毒圆锥形衣壳的组装。

未成熟病毒颗粒的具体形成过程仍然有待于

进一步验证，但成熟病毒颗粒形成过程中NTD 和CTD 的结构与功能已经阐明。1.2

HIV-1衣壳蛋白六聚体的网状结构低温电子显微技术以及高分辨率晶体结构不仅揭示了CA 独立的蛋白区域及CA 单体的三维

结构，而且阐明了CA 六聚体的网状结构

［6－7］

。如前所述，六聚体的衣壳蛋白网状结构由NTD-

NTD 、NTD-CTD 和CTD-CTD 3种不同类型的界面组成。

与NTD-NTD 相互作用有关的氨基酸位于3个α螺旋（H1、

H2和H3）上。H2的两个疏水性氨基酸Met39和Ala42如果发生突变会直接影响

病毒的感染性。在NTD-NTD 界面之间存在很多排列有序的水分子，这些水分子起桥接作用，能和

两侧NTD 极性氨基酸侧链及主链原子产生极性

作用力，形成氢键网络［6］

。这种通过大量水分子

桥接的NTD-

NTD 界面在其他逆转录病毒成熟过程中尚未见报道。

NTD-CTD 界面主要通过CTD H8与NTD

H3、H4，CTD H11与NTD H7上的氨基酸相互作用而稳定，这些α螺旋上存在疏水性氨基酸（如Ala64、Met68、Met144、Val165、Tyr169、Leu211和Met215），它们在NTD-CTD 间能够形成疏水作用力。定点突变方法同样证实了疏水性氨基酸对于

病毒感染性的重要影响［18］

，另外，

NTD-CTD 界面8

93中国药物化学杂志第21卷

也存在大量水分子介导的氢键网络［6］。

CTD-CTD同二聚化无论对成熟衣壳还是未成熟衣壳的组装都必不可少。CTD-CTD同二聚化发生在H9和H9之间，依据是发生在H9的两种氨基酸发生突变（Trp184Ala和Met185Ala）会使二聚化消失。衣壳蛋白CTD不同的X射线晶体结构研究表明，CTD二聚体拥有不同的构型，推测可能是在衣壳组装过程中CTD二聚体经历了构象改变［6］。观测显示，在未成熟病毒颗粒装配过程中，CTD“域交换”的二聚化方式并不存在于成熟衣壳中。

HIV-1衣壳呈圆锥形，结构高度弯曲，因此要求衣壳NTD、CTD及它们之间的3种接触界面必须具有一定的柔性。叠合4种不同的CA高分辨晶体结构发现，六元环状的NTD-NTD结构并不发生变化（亲环蛋白结合环除外），最具柔性的结构是H8和H9之间由15个氨基酸组成的肽链。CA单体间的NTD-CTD也具有柔性，能调整CA 结构，促进同二聚化形成网状圆锥形衣壳［6］。

衣壳的结构和稳定性将直接影响HIV-1的复制及感染性，因此从理论上讲，靶向衣壳蛋白抑制剂的研究对发现新型抗HIV-1药物具有重要意义。近几年，对衣壳蛋白结构生物学研究取得的巨大进展，使HIV-1衣壳蛋白已经成为引人注目的抗艾滋病作用新靶点。目前发现了多种抑制剂能有效地作用于该靶点。

2衣壳蛋白抑制剂

2.1以CA-SP1裂解位点为靶点的抑制剂

早在1994年，人们通过对天然产物进行活性筛选发现桦木酸具有弱的抗HIV活性。PA-457（1，be-virimat，DSB，MPC-4326）是桦木酸（betulinic acid）的衍生物，对野生型和临床常见耐药毒株均保持活性，在体外能非常有效地抑制HIV-1复制（IC

50

≈10nmol·L－1）［19］。PA-457只作用于HIV-1而对HIV-2无效，具有高度特异性。研究显示，PA-457作用于病毒成熟的晚期阶段。未成熟病毒颗粒出芽后，在蛋白酶的作用下Gag分步裂解。Gag首先裂解成MA-CA-SP1和NC-SP2-p6两个片段，然后分别裂解成MA、CA-SP1及NC-SP2、p6，最后裂解成MA、CA、SP1、NC、SP2、p6六个结构域（图3）［2］。放射免疫沉淀分析、蛋白质印迹技术及突变分析法均证明PA-457能特异性阻断CA-SP1的裂解，进而影响衣壳形态发生改变，抑制HIV-1复制［19］

。

Figure3The HIV-1Gag proteolytic processing cascade 初期的动物实验及Ⅰ期临床试验表明PA-457具有良好的药动学性质和安全性［20］。随后几年，PA-457的临床试验几乎停止。目前，Myriad 制药公司购买了PA-457的知识产权并正在进行Ⅱb期临床试验。一项为期14d的单一疗法试验显示，44位患者中仅有45%服用PA-457后病毒载量下降为每毫升3.16拷贝以上，而55%的患者对PA-457的反应性很低。进一步研究发现，这与含有较低保守性的SP1氨基酸残基6 8以及CA谷氨酸-缬氨酸-苏氨酸（QVT）基序（369 371）的多态性有关［21］。此外，Myriad制药公司还研制了另外两个抑制剂MPC-9055、MPC-9055，并且已经完成Ⅰ期临床试验，但它们的化学结构和具体作用机制还未见报道。

目前，研究人员已设计合成了一系列桦木酸类似物，初步得到以下构效关系：1）C-3位的3'，3'-二甲基琥珀酰基是维持抗HIV-1活性的必需基团，3'S甲基取代的活性远高于3'R甲基取代，但3'R甲基仍然必不可少；C-3末端为极性基团能增强活性；将3'，3'-二甲基移至4'位引起活性下降；C-3酯被酰胺基团取代后活性降低。2）C-28侧链被环状仲胺（例如哌啶）取代时代谢稳定性显著升高；C-28侧链末端为酰胺基或极性基团有利于提高活性；3位、28位双取代的类似物活性升高，甚至会超过PA-457；C-28侧链引入较短基团能够抑制HIV-2；C-28引入其他一些基团能抑制病毒侵入过程。3）C-30对整体活性影响不显著，适合引入水溶性部分（例如吗啉乙氧基）；靠近C-19异丙烯基的C-30取代基有氢键供体存在时活性降低。通过对桦木酸的结构修饰及类似物的研究，得到一系列具有较高抗HIV-1活性的成熟抑制剂（如化合物2）或侵入抑制剂以及抗

993

第5期李东岳等：HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展

HIV-2活性的抑制剂［22－24］。

PF-46396（3）是通过高通量抗病毒筛选获得的小分子化合物，在MT-2细胞中抗HIV-1NL4-3和HIV-1ⅢB的EC

50

值分别为0.36μmol·L－1和0.017μmol·L－1。它的作用机制与PA-457相同，蛋白质印迹技术及突变分析法（CA：Ile201Val、SP1：Ala1Val）均证明PF-46396能特异性阻断CA-SP1的裂解。通过对临床常见变异毒株的抗病毒活性研究，观察到PF-46396的活性范围波动很大，与PA-457较为类似，可能与CA末端、SP1的多态性有关［25］。PA-457和PF-46396分属两类不同的化学结构，却具有相同的作用机制，这种结构多样性为寻找其他高效低毒的CA-SP1阻滞剂提供了广阔的空间。但是，衣壳蛋白QVT 基序及SP1的多态性能够使PA-457和PF-46396体内抗HIV-1活性下降，影响了该类抑制剂的临床使用。因此，仍需对PA-457和PF-46396的作用机制、耐受性产生的决定因素等进行深入研究

。

2.2以衣壳蛋白NTD为靶点的抑制剂

小分子化合物CAP-1（4）通过诱导契合原理

特异性结合于衣壳蛋白NTD底端的疏水口袋，该

疏水口袋只有在配体存在时才显现。HIV-1病毒

颗粒与CAP-1结合后形态大小不一，不能形成圆

锥形衣壳结构［26］。高分辨率的CAP-1/NTD复

合物晶体结构显示，CAP-1与NTD的疏水口袋结

合后诱导衣壳蛋白构象发生改变［27］。Phe32残

基能与CAP-1相互作用并产生位移，暴露出疏水

结合位点，有利于CAP-1与疏水口袋进一步的结

合。CAP-1/NTD复合物的晶体结构揭示了其作

用模式：脲基的NH部分与Val59主链氧原子形

成氢键作用；二甲胺基与Glu28、Glu29侧链相互

作用；Phe32、His62和Tyr145的疏水氨基酸侧链

发生位移并破坏了使H3/H4环构象稳定的极性

网络。因此，CAP-1是通过变构效应干扰NTD-

CTD界面的相互作用。

Prevellge［28］的研究显示，具有酰肼腙骨架且

有两个苯环取代基的化合物能抑制衣壳蛋白的组

装。杨铭等人保留了该类化合物的基本药效团，

将带有疏水或亲水性侧链的天然氨基酸引入到酰

肼腙骨架中，合成了一系列化合物，并系统地探讨

了其构效关系，得到两个最具发展前景的酰肼腙

类化合物5、6，其EC

50

值分别为0.21、

0.17μmol·L－1［29－30］。利用Autodock4.0软件

进行分子模拟，证实了该类抑制剂作用模式与

CAP-1类似，且能占据另外两个小的疏水口袋。

NTD和CypA在HIV-1装配和脱壳过程中

起着至关重要的作用。杨铭等人根据NTD、

CypA抑制剂的结构特点和作用模式设计了

NTD-CypA双靶点抑制剂［31－32］，其设计思想是：

保留CAP-1能与Val59主链羰基形成氢键作用

的脲部分；保留能够进入NTD及CypA疏水口袋

的苯环部分；引入存在于CypA抑制剂结构中的

磺酰胺片段。通过对此类双靶点抑制剂的构效关

系研究，得到了具有较高HIV-1抑制活性的化合

物7。7对衣壳蛋白NTD和CypA双靶点的抑制

作用是通过紫外光谱分析、荧光亲和性分析及肽

酰-脯氨酰-顺反式异构酶抑制实验进行测定的。

Blair等人［33］通过高通量筛选得到了广谱抗004中国药物化学杂志第21卷

HIV的先导化合物PF-1385801（8），在MT-2细胞水平的抗HIV-1活性实验中，测得其EC

50

和

CC

50

值分别为4.5、61μmol·L－1，治疗指数为14。随后，他们又设计合成了活性更高的抑制剂PF-3450074（9），研究表明，PF-3450074能显著影响HIV病毒颗粒的形态及病毒体脱壳过程。它与NTD复合物的晶体结构揭示，其作用靶点位于H3、H4、H5和H7之间的口袋中，不同于CAP-1的作用位点［33］。其具体的结合模式为：PF-3450074的苯胺基与Ile73、Ala105、Thr107、Tyr130、Asn53形成疏水作用；苄基与Met66、Leu69、Val59、Ile73、Leu56形成疏水作用；吲哚环与Met66、Gln67、Lys70、Gln63形成作用力；吲哚环N原子与Gln67侧链酰胺部分通过水桥形成氢键，同时PF-3450074的酰胺基与Asn57形成非常关键的氢键作用。该研究结果为基于结构的合理药物设计奠定了基础，有利于设计合成活性更高的衣壳蛋白NTD抑制剂

。

2.3以衣壳蛋白CTD为靶点的抑制剂

CAI（10）是在对噬菌体表达的随机肽库进行系统高通量筛选过程中鉴定出的寡肽，研究表明，它在体外能抑制未成熟和成熟病毒颗粒的装配［18］。CAI作用于CTD，占据了由H8、H9、H11构成的高度疏水性口袋（图4）。变异分析证明该区域疏水性氨基酸的存在非常重要，Tyr169Ala、Leu211Ala或Leu211Ser突变均使CAI活性下降且不能形成成熟病毒颗粒。CAI主要通过两种机制发挥作用，一是竞争性抑制NTD-CTD界面的相互作用，阻断NTD与CTD结合；二是诱导CTD-CTD二聚化界面发生改变，从而影响衣壳蛋白六聚体网状结构的形成。CAI存在的问题是，虽然在体外表现出抗HIV-1活性，但是不能渗透进入细胞。为了克服CAI的缺点，研究者根据已知的CAI/CTD三维结构，利用基于结构的合理药物设计方法及烃固定（hydrocarbon stapling）技术得到了具有高度α螺旋性和细胞穿透性的CAI类似物NYAD-1（11）、NYAD-13（12），其活性比CAI 提高10倍［34－35］。NMR化学位移干扰实验证实NYAD-1作用于CTD氨基酸169 191区域，该区域拥有疏水性口袋和关键性的CTD-CTD二聚化片段。“烃固定”部分不参与疏水作用。12与11相比具有更高的水溶性

。

Figure4The structures of CAI，NYAD-1，NYAD-13and the binding mode of CAI with CA CTD 104

第5期李东岳等：HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展

2.4小分子CA-CTD抑制剂

除了寡肽CAI、NYAD-1及NYAD-13外，小分子化合物也能作用于CTD的疏水口袋，从而影响病毒颗粒的装配。Curreli等人［36］利用高通量柔性对接技术，通过对ZINC数据库中的10万个类药性分子进行虚拟筛选，得到了具有较高HIV抑制活性的先导化合物13和14，然后通过相似性搜索技术得到化合物15［36］。这3个化合物对野生型和临床上各种常见变异毒株均具有很好的抑制作用，并且抗病毒活性比化合物4略高

（IC

50≈1.60 2.16μmol·L－1）。

基于肽类研究，Abdurahman等人［37］得到了

化合物α-羟基-甘氨酰胺（α-HGA）。研究认为，

三肽甘氨酰基-脯氨酰基-甘氨酰胺（GPG-NH

2

）

被二肽基肽酶CD26裂解后产生的G-NH

2

能够

影响衣壳的组装。但随后证实G-NH

2

并不发挥

作用，而是其代谢产物α-HGA能够抑制HIV-1

的复制。α-HGA的分子量仅为90Da，推测其作

用机制可能是阻断NTD-CTD相互作用。此外，

苯并二氮杂酮类（如化合物16）［38］及聚合物类

（如没食子酸-三甘醇聚合物）［39］衣壳蛋白抑制剂

也具有较好的发展前景

。

3展望

近年来，人们对衣壳蛋白结构和功能的深入研究，逐渐揭示了衣壳蛋白独特的结构和作用机制，为基于结构的合理药物设计奠定了理论基础。衣壳蛋白本身具有多个药物结合位点，其抑制剂涵盖多种化学结构类型，例如寡肽、小分子化合物及聚合物等，这种结构多样性为设计衣壳蛋白抑制剂提供了广阔的空间。与目前上市的抗艾滋病药物相比，衣壳蛋白抑制剂无论对野生型还是临床常见变异毒株均具有较高的抑制活性。总之，衣壳蛋白作为全新的抗HIV药物作用的靶点，虽然其生物学机制还有待进一步阐明，但是通过虚拟筛选及合理药物设计等手段发现高活性及选择性的HIV-1衣壳蛋白抑制剂已经成为目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。

参考文献：

［1］ADAMSON C S，FREED E O．Novel approaches to inhibiting HIV-1replication［J］．Antiviral Res，2010，

85（1）：119－141．

［2］ADAMSON C S，SALZWEDEL K，FREED E O．Vi-rus maturation as a new HIV-1therapeutic target

［J］．Expert Opin Ther Targets，2009，13（8）：

895－908．［3］BERTHET-COLOMINAS C，MONACO S，NOVEL-LI A，et al．Head-to-tail dimers and interdomain flex-

ibility revealed by the crystal structure of HIV-1cap-

sid protein（p24）complexed with a monoclonal anti-

body Fab［J］．EMBO J，1999，18（5）：1124－1136．［4］GAMBLE T R，YOO S，VAJDOS F F，et al．Struc-ture of the carboxyl-terminal dimerization domain of

the HIV-1capsid protein［J］．Science，1997，278

（5339）：849－853．

［5］GITTI R K，LEE B M，WALKER J，et al．Structure of the amino-terminal core domain of the HIV-1cap-

sid protein［J］．Science，1996，273（5272）：231－

235．

［6］PORNILLOS O，GANSER-PORNILLOS B K，KEL-LY B N，et al．X-ray structures of the hexameric

building block of the HIV capsid［J］．Cell，2009，137

（7）：1282－1292．

［7］GANSER-PORNILLOS B K，CHENG A，YEAGER M．Structure of full-length HIV-1CA：a model for

the mature capsid lattice［J］．Cell，2007，131（1）：

70－79．

［8］von SCHWEDLER U K，STEMMLER T L，KLISH-KO V Y，et al．Proteolytic refolding of the HIV-1

capsid protein amino-terminus facilitates viral core

assembly［J］．EMBO J，1998，17（6）：1555－1568．［9］von SCHWEDLER U K，STRAY K M，GARRUS J E，et al．Functional surfaces of the human immunode-

204中国药物化学杂志第21卷

ficiency virus type1capsid protein［J］．J Virol，

2003，77（9）：5439－5450．

［10］AUERBACH M R，BROWN K R，SINGH I R．Mu-tational analysis of the N-terminal domain of molo-

ney murine leukemia virus capsid protein［J］．J

Virol，2007，81（22）：12337－12347．

［11］WRIGHT E R，SCHOOLER J B，DING H J，et al．Electron cryotomography of immature HIV-1virions

reveals the structure of the CA and SP1Gag shells

［J］．EMBO J，2007，26（8）：2218－2226．

［12］ZHANG J，LIU X，de CLERCQ E．Capsid（CA）protein as a novel drug target：recent progress in the

research of HIV-1CA inhibitors［J］．Mini Rev Med

Chem，2009，9（4）：510－518．

［13］IVANOV D，STONE J R，MAKI J L，et al．Mamma-lian SCAN domain dimer is a domain-swapped ho-

molog of the HIV capsid C-terminal domain［J］．

Mol Cell，2005，17（1）：137－143．

［14］WORTHYLAKE D K，WANG H，YOO S H，et al．Structures of the HIV-1capsid protein dimerization

domain at2．6angstrom resolution［J］．Acta Crystal-

logr D，1999，55（Pt．1）：85－92．

［15］IVANOV D，TSODIKOV O V，KASANOV J，et al．Domain-swapped dimerization of the HIV-1capsid

C-terminal domain［J］．Proc Natl Acad Sci USA，

2007，104（11）：4353－4358．

［16］GUO X F，ROY B B，HU J，et al．The R362A muta-tion at the C-terminus of CA inhibits packaging of

human immunodeficiency virus type1RNA［J］．Vi-

rology，2005，343（2）：190－200．

［17］MAMMANO F，OHAGEN A，HOGLUND S，et al．Role of the major homology region of human immu-

nodeficiency virus type1in virion morphogenesis

［J］．J Virol，1994，68（8）：4927－4936．

［18］BARTONOVA V，IGONET S，STICHT J，et al．Re-sidues in the HIV-1capsid assembly inhibitor bind-

ing site are essential for maintaining the assembly-

competent quaternary structure of the capsid protein

［J］．J Biol Chem，2008，283（46）：32024－32033．［19］LI F，GOILA-GAUR R，SALZWEDEL K，et al．PA-457：a potent HIV inhibitor that disrupts core con-

densation by targeting a late step in Gag processing

［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（23）：

13555－13560．

［20］MARTIN D E，BLUM R，WILTON J，et al．Safety and pharmacokinetics of bevirimat（PA-457），a no-

vel inhibitor of human immunodeficiency virus mat-

uration，in healthy volunteers［J］．Antimicrob Agents

Chemother，2007，51（9）：3063－3066．

［21］MCCALLISTER S，LALEZARI J，RICHMOND G，et al．HIV-1Gag polymorphisms determine treatment

response to bevirimat（PA-457）［EB/OL］．［2011－

06－24］．http：//www．natap．org/2008/ResisWk-

sp/ResisWksp_23．htm．

［22］QIAN K D，YU D L，CHEN C H，et al．Anti-AIDS agents．78．Design，synthesis，metabolic stability as-

sessment，and antiviral evaluation of novel betulinic

acid derivatives as potent anti-human immunodefi-

ciency virus（HIV）agents［J］．J Med Chem，2009，

52（10）：3248－3258．

［23］QIAN K D，KUO R Y，CHEN C H，et al．Anti-AIDS agents81．Design，synthesis，and structure-activity

relationship study of betulinic acid and moronic acid

derivatives as potent HIV maturation inhibitors［J］．J

Med Chem，2010，53（8）：3133－3141．

［24］DANG Z，LAI W H，QIAN K D，et al．Betulinic acid derivatives as human immunodeficiency virus type2

（HIV-2）inhibitors［J］．J Med Chem，2009，52

（23）：7887－7891．

［25］BLAIR W S，CAO J，FOK-SEANG J，et al．New small-molecule inhibitor class targeting human mmu-

nodeficiency virus type1virion maturation［J］．An-

timicrob Agents Chemother，2009，53（12）：5080－

5087．

［26］TANG C，LOELIGER E，KINDE I，et al．Antiviral inhibition of the HIV-1capsid protein［J］．J Mol

Biol，2003，327（5）：1013－1020．

［27］KELLY B N，KYERE S，KINDE I，et al．Structure of the antiviral assembly inhibitor CAP-1complex

with the HIV-1CA protein［J］．J Mol Biol，2007，

373（2）：355－366．

［28］PREVELIGE P J．Small molecule inhibitors of HIV-1 capsid assembly：WO，2007048042［P］．2007－

04－26．

［29］JIN Y X，TAN Z W，HE M Z，et al．SAR and mo-lecular mechanism study of novel acylhydrazone

compounds targeting HIV-1CA［J］．Bioorg Med

Chem，2010，18（6）：2135－2140．

［30］TIAN B H，HE M Z，TANG S X，et al．Synthesis and antiviral activities of novel acylhydrazone deri-

vatives targeting HIV-1capsid protein［J］．Bioorg

Med Chem Lett，2009，19（8）：2162－2167．

［31］LI J B，TAN Z W，TANG S X，et al．Discovery of dual inhibitors targeting both HIV-1capsid and hu-

man cyclophilin A to inhibit the assembly and un-

coating of the viral capsid［J］．Bioorg Med Chem，

304

第5期李东岳等：HIV-1衣壳蛋白抑制剂的研究进展

2009，17（8）：3177－3188．

［32］CHEN K，TAN Z W，HE M Z，et al．Structure-acti-vity relationships（SAR）research of thiourea driva-

tives as dual inhibitors targeting both HIV-1capsid

and human cyclophilin A［J］．Chem Biol Drug De-

sign，2010，76（1）：25－33．

［33］BLAIR W S，PICKFORD C，IRVING S L，et al．HIV capsid is a tractable target for small molecule

therapeutic intervention［J］．PLoS Pathoge，2010，6

（12）：e1001220．

［34］ZHANG H，ZHAO Q，BHATTACHARYA S，et al．

A cell-penetrating helical peptide as a potential

HIV-1inhibitor［J］．J Mol Biol，2008，378（3）：

565－580．

［35］BHATTACHARYA S，ZHANG H T，DEBNATH A K，et al．Solution structure of a hydrocarbon stapled

peptide inhibitor in complex with monomeric C-ter-

minal domain of HIV-1capsid［J］．J Biol Chem，

2008，283（24）：16274－16278．

［36］CURRELI F，ZHANG H，ZHANG X，et al．Virtual screening based identification of novel small-mole-

cule inhibitors targeted to the HIV-1capsid［J］．

Bioorg Med Chem，2011，19（1）：77－90．

［37］ABDURAHMAN S，VEGVARI A，LEVI M，et al．Isolation and characterization of a small antiretroviral

molecule affecting HIV-1capsid morphology［J］．

Retrovirology，2009，6：34．

［38］FADER L D，BETHELL R，BONNEAU P，et al．Discovery of a1，5-dihydrobenzo［1，4］diazepine-2，

4-dione series of inhibitors of HIV-1capsid assem-

bly［J］．Bioorg Med Chem Lett，2011，21（1）：

398－404．

［39］DOMENECH R，ABIAN O，BOCANEGRA R，et al．Dendrimers as potential inhibitors of the dimerization

of the capsid protein of HIV-1［J］．Biomacromole-

cules，2010，11（8）：2069－2078．

Recent progress in the development of

HIV-1capsid protein inhibitors

LI Dong-yue，ZHAN Peng，LIU Xin-yong*

（Institute of Medicinal Chemistry，School of Pharmacy，Shandong University，Ji'nan250012，China）

Abstract：The acquired immunodeficiency syndrome（AIDS）is a pandemic and mortal disease mainly caused by human immunodeficiency virus type1（HIV-1）．Although current treatment regimen can control the virus to undetectable levels，clinically treatment failure can often be caused by the occurrence of drug re-sistance，unexpected side effects and so on．Therefore，it is necessary to develop novel antiretroviral drugs that offering sustained successful treatment of HIV-1infection and low toxicity via new mechanisms．The HIV-1capsid protein whose stability can affect the viral infectivity plays crucial roles in the processes of viral assembly and maturation．The progress that has been made in the structure and mechanism of action of capsid protein in recent years brings hope to HIV-1therapy．Recent research in the structure and functions of HIV-1capsid protein，as well as related inhibitors are reviewed．

Key words：acquired immunodeficiency syndrome；human immunodeficiency virus；capsid protein；structure；function；inhibitors；drug design

404中国药物化学杂志第21卷