胰岛素抵抗_2型糖尿病的基本诱因_钱荣立

糖尿病:肥胖与代谢(序言)

[F err annini E.Diabet es O besity and M etabo lism,1999,1(Suppl1):5]

编者按　关于胰岛素抵抗(IR)是当前糖尿病研究的热点,1998年7月在瑞典斯德哥尔摩召开了一次有世界著名糖尿病专家参加的IR问题的国际研讨会。学者们在会上的专题发言内容丰富,反映了当前对IR研究的进展。这些发言在美国Sm ith Kline Beecham公司赞助下由“Diabetes,Obesity&M etabolism”杂志于1999年5月专辑发表。本刊将从本期起陆续摘要刊出以饷读者。

2型糖尿病是一个重要的医学问题,其发病率迅速上升,特别是在发展中国家,这种患病人数的显著增加,反映了人们由传统的生活方式向高热量饮食和坐式生活方式转变者的增加。2型糖尿病的病理生理特点是胰岛素分泌损害和肝、脂肪组织及骨骼肌的胰岛素抵抗(IR),这些异常共同参与糖代谢异常,最终完全丧失血糖稳态。2型糖尿病在某些种族和家庭的集簇发病表明有强烈的遗传背景,然而其病因呈高度异质性,包括基因—基因之间和基因—环境之间的相互作用,尽管这些机制目前还知之甚少。

IR被认为是发生2型糖尿病的主要基础缺陷之一,IR在2型糖尿病或IG T病人以及糖尿病高危人群中呈很高的患病率,并已知IR先于糖尿病症状之前发生。另外,IR往往导致高胰岛素血症,这是维持糖耐量正常、降低血游离脂肪酸和降低肝糖输出所必需的。然而流行病学和实验研究证明这种代偿机制可能参与冠心病的发生。早期进行饮食和生活方式干预足以保持血糖正常,但由于病情发展势必需要药物干预,而某些病人对药物干预的反应并不满意。尽管现有治疗可暂时改善血糖控制,但不能完全控制和制止疾病的进展,故需要有新的更有效的药物来改善2型糖尿病治疗,特别是干预治疗基本的I R 似乎有可能改善其治疗现状。这次会议目的就是确认最近围绕IR和试图了解IR与2型糖尿病及其并发症发生之间的关系,另外将有限地讨论现代治疗,强调一种能直接消除IR的新型口服降糖药:噻唑烷酮类药物的治疗作用。

(钱荣立摘译)

胰岛素抵抗:2型糖尿病的基本诱因[Gr oo p L C.D iabetes Obesity and M et abo lism,1999,1(Supp11):1～7]

2型糖尿病的发病率不断攀升,已称得上是一种流行病,目前正成为一个严重的世界性问题。尤其是在发展中国家,由于生活方式西化,糖尿病患病例数正在急剧增加。

2型糖尿病是胰岛素抵抗综合征(I RS),或称代谢综合征的一部分,该综合征包括数种互相关联的异常。家族和种群研究表明,2型糖尿病存在遗传倾向,但由于这一问题极为复杂,目前尚未彻底搞清楚到底涉及哪些基因。并且,仅遗传倾向并不足以引起2型糖尿病,尚需环境因素参与。

2型糖尿病是一种异质性的疾病,它不能简单归因于某一种病理机制,其特征表现为多种代谢异常,包括B-细胞功能缺陷和骨骼肌、脂肪组织、肝脏的胰岛素抵抗。这些代谢异常导致慢性高血糖症,长期发展可发生严重的并发症。这些缺陷常同时存在,呈自身恶化趋势,并随时间逐渐加重。胰岛素抵抗被认为是造成2型糖尿病形成的机制之一。胰岛素抵抗可使外周组织摄取葡萄糖的能力严重受损,其结果使肝脏过量产生葡萄糖。这两方面的缺陷都能使得2型糖尿病患者维持高糖血症状态。病程早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高糖血症。但是,随着病程的发展,患者的代偿机制崩溃,最终发生2型糖尿病。

没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝糖产生,因此血糖水平不超过胰岛素刺激外周组织摄取葡萄糖的阈值。然而,糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对葡萄糖产生的抑制和摄取的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度升高,但肝脏产生的葡萄糖仍然很高。

葡萄糖代谢的缺陷程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异依赖于胰岛素抵抗的程度。伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢缺陷最严重,因此其胰岛素抵抗程度最高;而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,提示患有高血压和微量白蛋白尿症同时伴有胰岛素抵抗时,它们并不直接相关。

附表描述了从正常葡萄糖代谢到2型糖尿病的演变过程,包括在每一阶段的胰岛素敏感性、胰岛素分泌和大血管病的发病率。50%的2型糖尿病病人同时患有大血管病,到这个阶段治疗已经太迟了,因为已发生不可逆的损害。因此,需要在病程的更早阶段开始治疗。

糖尿病的遗传易感性:2型糖尿病在家庭和一定种群的聚

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集说明遗传对本病有重大影响。然而,基因的影响还需通过环境因素(例如肥胖和不良生活方式)的作用才能表现出来,后两者可促进病情的发展。

尽管已有证据表明发生2型糖尿病的一部分危险因素在父母与子女之间具有遗传性,但尚不清楚这种联系到底是遗传性的还是由于共同的环境因素使然,如相似的饮食习惯。而且,目前还不清楚到底哪些危险因素能够继承。可能继承的危险因素包括肥胖倾向、胰岛素抵抗,或两者共同作用,甚至还包括发生B细胞功能缺陷的倾向。

人体的脂肪分布:Botnia研究了有糖尿病家族史的健康人及其配偶(无糖尿病家族史)的体内脂肪分布情况。结果表明,两组的脂肪量相同。然而,有糖尿病家族史的人却存在腹部肥胖的明显倾向。促进2型糖尿病发生的可遗传因素最一致的为腹部肥胖,其次为胰岛素敏感和胰岛素抵抗。Bot nia还用间接测热法测量了以上受试者的代谢率。无论在基础状态还是在胰岛素刺激的状态,均发现有糖尿病家族史的人与其无糖尿病家

族史的配偶相比,代谢率明显降低。这个差异足以使那些有糖尿病家族史的人更易增加体重。

附表　2型糖尿病的发展情况(%)

胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病正常糖代谢10010010 IGT5070～10040 2型糖尿病305050

胰岛素抵抗:Er iksson等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:显性糖尿病患者,葡萄糖耐量正常的患者一级亲属,葡萄糖耐量缺陷的患者一级亲属,由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢缺陷,这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)缺陷,因为所有4组受试者的葡萄糖氧化是相似的。

Shulman等通过高血糖—高胰岛素钳研究,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度,从基础值的升高水平表明糖尿病患者有明显的糖原合成缺陷,比正常对照组低60%。

目前已发现腰围与胰岛素抵抗相关,腰围增大相当于葡萄糖消耗降低或胰岛素抵抗程度升高,因此,对中心性肥胖的测量可作为胰岛素抵抗的一个容易测量的指标。

口服葡萄糖耐量试验中对游离脂肪酸的抑制也与腹部肥胖和有无糖尿病家族史有关。有糖尿病家族史和腹部肥胖的人口服葡萄糖耐量试验出现对游离脂肪酸抑制功能的缺陷。

总之,腹部肥胖和胰岛素抵抗可能是同一缺陷引发的两个不同方面的表现。然而,腹部肥胖也可能导致骨骼肌中的胰岛素抵抗,反之亦然。

胰岛素缺乏:

在对糖尿病患者及其一级亲属用高血糖钳研究的同时测量胰岛素的分泌情况。在正常对照组,可观察到葡萄糖刺激引起的双相胰岛素分泌反应。与此形成鲜明对比的是,2型糖尿病患者的第一相和第二相胰岛素分泌反应都明显缺如,当给予葡萄糖后胰岛素分泌反应低平。然而,有趣的是糖尿病患者的一级亲属不管葡萄糖耐量是否受损,胰岛素分泌曲线却表现异常。

节俭基因学说:50年前,N auru岛上的居民胰岛素抵抗和糖尿病的发病率非常低。然而,时至今日几乎半数居民患上了糖尿病。在这50年间,岛上居民的富裕程度与日俱增,食品供应日渐丰富,生活方式发生很大改变,结果使2型糖尿病的发病率显著升高。有假说认为,这些人携带一种“节俭基因”,使其能够有效地将多余能量以腹部脂肪的形式储存起来。这种遗传特征被认为是一种进化优势,最有利于在食品供应不稳定的环境中生存。节俭基因可能影响2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生(附图)。然而在富裕的环境中,这些节俭基因非但对生存无益,反而表现出有害的特性,与健康受损有关。

附图　2型糖尿病中胰岛素抵抗的发病机制

胰岛素抵抗或代谢综合征:在发展中国家,2型糖尿病一般表现为与胰岛素抵抗综合征(IR S)相关联的形式。IRS的特征包括有:2型糖尿病或葡萄糖耐量异常;高甘油三酯血症;高密度脂蛋白胆固醇水平下降;腹部肥胖;胰岛素抵抗;高血压;微白蛋白尿症。

寻找IR S基因:有两种方法可用于寻找促进IRS发生的基因。第一种方法是选择一个编码已知蛋白的候选基因,然后进行突变筛选;第二种方法是在罹患2型糖尿病的家庭成员中随机寻找基因。第二种方法对单基因遗传病十分有效,但对于多基因遗传病(例如IRS),这种方法则要困难得多。迄今为止,采用随机寻找基因的方法仅在墨西哥裔的美国人中找到了一个与胰岛素抵抗表型有明显连锁关系的基因位点,位于2号染色体长臂。另外,与IRS有关的其它候选基因还包括编码B3-肾上腺素受体、糖原合成酶、激素敏感脂酶、脂蛋白脂酶和胰岛素受体底物-1的基因。

B3-肾上腺素受体基因:为检验B3-肾上腺素受体基因是否可能参与I RS的发生,有人对该基因产物第一个胞内环的64位氨基酸发生改变的变异体功能变化进行了研究。在本研究中,鉴定到几对同胞兄弟姐妹,他们都是其中一个64位为色氨酸(T rp64纯合子,为正常情况),而另一个64位则有L-精氨酸

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中国糖尿病杂志2000年第8卷第1期

(T rp64/A r g64杂合子)。具有变异的T r p64/A rg64基因型的个体要更胖一些(具有更高的腰臀比),对胰岛素抵抗程度也更高。总之,B3-肾上腺素受体基因对IRS的促进作用相对较小,还不足以独立促成IRS的发生。然而,它终归是一个节俭基因,因为携带此基因的患者似乎对胰岛素抵抗程度更高,代谢率也较低。

糖原合成酶基因:有人对糖原合成酶基因的XbaⅠ多态性与2型糖尿病之间的关系进行了研究。已鉴定到糖原合成酶基因的两个多态性等位基因(A1和A2)。30%的2型糖尿病患者具有A1A2或A2A2基因型,而没有2型糖尿病家族史的非糖尿病组仅有8%的人具有这两种基因型(P<0.001)。将具有A2和A1等位基因(XbaⅠ多态性)的糖尿病患者进行对比,发现前者比后者有更突出的2型糖尿病家族史(P=0.019)、更高的高血压发病率(P=0.008)和更严重的胰岛素刺激的葡萄糖储存的缺陷(P=0.001)。携带A2等位基因的糖尿病患者糖原的利用和合成也显著下降。

结论:从父母那里继承的遗传倾向与环境因素发生复杂的相互作用,结果造成2型糖尿病这种异质性疾病的发生。专家相信导致糖尿病倾向的遗传因素包括各种节俭基因,而节俭基因可能是有利于在食品供应难以保证的环境中生存的一种进化机制。但在食品供应丰富、体力消耗日渐减少的现代生活环境中,这些节俭基因则对健康有害,其与胰岛素抵抗和随后发生的2型糖尿病有关。

尽管胰岛素抵抗不是2型糖尿病的直接病因,却是其基本诱因。对2型糖尿病的最合理处置应着重于本病自然病程的早期减轻胰岛素抵抗,以预防与之相关的远期并发症的发生。

讨　论

Fer r annini:您提到节俭基因可能与脂肪分解功能缺陷有关,结果使肝脏产生甘油三酯增加,并使甘油三酯在肌肉中积累。最近有几项研究显示,与正常对照组相比,发生胰岛素抵抗者肌肉中甘油三酯更为丰富,这已通过从活检到动物实验等各种方法得以确证。因此,您是否可以假设如果从胰岛素抵抗者的肌肉中除去过量的甘油三酯,就可恢复胰岛素敏感呢?

Gr o op:我们有大约150个人的横断面资料。葡萄糖耐量异常的患者与该指标正常的人相比,肌肉中甘油三酯增加。然而,当患者发展到显性糖尿病时,则开始氧化肌肉内的甘油三酯并将其清除。在这种情况下,肌肉内甘油三酯的清除并不能使胰岛素抵抗得到改善,尽管我们还必须考虑可能发生的众多继发事件的影响。但是如果能在疾病的早期阶段,即在患者发生显性糖尿病之前降低肌肉中甘油三酯的含量,无疑还是有益的。当然这种说法还必须首先得到实验的证实。

T o oke:我对您提出的节俭基因与富裕社会相互作用的模型以及内脏多脂症的重要性印象很深。内脏脂肪被认为可产生细胞因子,从而干扰胰岛素的敏感性及内皮功能。内脏脂肪还是与胰岛素抵抗综合征相关的纤溶酶原激活剂抑制因子-1的一个重要来源。内脏多脂症是I RS的一个核心特征,您认为我们是否应该对其重要性进行研究?

Gr o op:内脏脂肪也许的确可以产生有害的分子,例如细胞因子,这是一个令人感兴趣的理论,但是对I RS来说腹部脂肪确实是核心问题。这些患者最早出现的异常就是腰臀比增大,比胰岛素抵抗出现的时间要早得多。腰臀比作为可遗传因素的可能性也比体重指数和胰岛素分泌为高。

T o oke:您认为肿瘤坏死因子-A(T N F-A)可能参与IRS的发病吗?

Gr o op:我们还没有研究过肿瘤坏死因子-A。但已有实验证据表明它可能参与,尽管还不知道是以内分泌的方式还是旁分泌的方式。

L onnqv ist:胖人和胰岛素抵抗者肿瘤坏死因子-A水平升高,但内皮素和瘦素的水平也升高,因此还不清楚到底哪种细胞因子参与IR S的发生。

Fer r annini:腰臀比与体重指数有非常强的相关性,因此很难决定这两方面异常所起的确切作用。对于体重指数低于25的病人,腰臀比是一个有用的指标,但更胖的病人全身各处都有脂肪积累,这个指标就不那么有意义了。已有两项研究表明,经计算机控制轴向体层扫描和核磁共振测定,发现腹腔内脂肪和体内总脂肪都可促进胰岛素抵抗的发生。M isra研究证实皮下脂肪对胰岛素抵抗的程度影响最大。虽然如此,我仍然相信腹腔内脂肪不过是I RS的一个标志,而不是其病因。大多数人皮下脂肪不到1kg,而这不到1kg的脂肪却必须使得大约30kg 肌肉产生胰岛素抵抗。体内其它部位还有更多的脂防,而这些脂肪为何不对胰岛素抵抗产生更大的影响呢?

L onnqv ist:腹腔内脂肪是容易动用的能源,更新率很高,这一点可能比其重量更重要。

Fer r annini:没错,但腹腔内脂肪仅占体内总脂肪的不到10%。因此,腹腔内脂肪的更新率必须比体内总脂肪高10倍才能达到均衡。而且,腹腔内脂肪产生的所有过量的游离脂肪酸(FF A)都将被肝脏所摄取。换句话说,过量的腹部脂肪并不是唯一的问题,还存在肌肉内胰岛素抵抗和体内细胞因子网络失衡的问题。

Gr o op:我同意腹部肥胖可能不是IR S唯一的病因。皮下脂肪对胰岛素的敏感性更高,可促进其再酯化。我们可能对游离脂肪酸从内脏脂肪到肌肉的途径进行示踪吗?

Fer r annini:游离脂肪酸对过氧化物酶体中增殖因子活化的受体-C的调节有重要作用。肝循环中游离脂肪酸水平升高可能有毒性作用。

Gr o op:是的,但细胞因子水平升高也可能有毒性作用。

(本文由Sm ith Kline Beecham公司供稿)

(钱荣立审校)

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