缺氧诱导因子-1与肿瘤细胞凋亡及血管生成关系的研究进展
×综述讲座?
缺氧诱导因子21与肿瘤细胞凋亡
及血管生成关系的研究进展
李玉梅, 陈永强
上海中医药大学附属上海市中医医院骨科,上海200071
Hypoxia2inducible factor21,a novel target for cancer cell apoptosis and angiogenesis
L I Yu2mei,C H E N Yong2qia ng
D epa rtment of O r thope dics and T ra uma tology,S ha ngha i H o s pital of Tr a ditiona l Chinese Medici ne,S ha nghai
U nive rsit y of T ra ditiona l Chi nese Medicine,S ha ngha i200071,P.R.China
【摘要】 目的:综述缺氧诱导因子21(hypo xia2in2 ducible f actor21,HIF21)与肿瘤细胞凋亡及血管生成的关系。方法:以缺氧诱导因子21、细胞凋亡以及血管生成为检索关键词,运用重庆维普、elsevier和pubmed central中英文全文数据库,对2004～2007年发表的文献进行检索,共收集相关文献143篇,通过查找全文,排除重复或类似的研究文献,选取具有代表性的重点文献48篇,最后纳入分析的文献25篇。结果:HIF21在肿瘤的发生与发展过程中起着十分重要的作用。它通过调节不同靶基因的转录活性,发挥促凋亡与抗凋亡的双重作用;同时具有生物学和临床价值,其过度表达与上调血管内皮生长因子(va scular end o2 thelial growth factor,V EGF)、刺激血管生成和不良预后有关。结论:鉴于HIF21与肿瘤细胞凋亡及血管生成之间的密切关系,探索和开发以HI F21为靶点的抗癌作用强、毒副反应小的抗肿瘤新药将成为今后研究的一个方向。
中华肿瘤防治杂志,2008,15(12):948-950[ABSTRACT] OBJECTIVE:T o review t he relationship be2 twee n hypo xia2inducible facto r21(HIF21)a nd apopto sis,an2 gioge nesis of cance r cells.METH ODS:Using hy poxia2induc2 ible factor21,apop tosis and angiogenesis a s t he key wor ds, the f ull2text data bases such a s Chongqingweipu,Elsevier and PubMed cent ral be tween2004and2007were sea rche d. One hundred a nd for ty2three related a rticles were got togeth2 er.Afte r excluding the a rticle s that have the simila r studies, 48ar ticles we re analyzed.RESU L TS:HIF21plays a n impo r2 tant role in tumorige nesis a nd t umo r development.Through mo dulating tra nscription ac tivity of diff ere nt target gene s,it can promote as well a s resist cell apopto sis.Meanwhile,it has biological and clinical values.Its overe xpression ha s rela2 tionship with up2regulation of V EGF,angiogenesis and poor prognosis of ca ncer s.CONCL U SION:Owing to the intimate relationship betwee n HIF21αa nd apoptosis,angioge ne sis of cancer cells,HIF21will be a novel tar get for cancer drug therapy.
Chi n J Cancer P rev Treat,2008,15(12):948-950
【关键词】 肿瘤;缺氧诱导因子21;细胞凋亡;新生血管化,病理性;综述文献
[KE YWORDS] neoplasms;hypo xia2inducible f actor21;apoptosis;neovascularization,pathologic;re view lite rature 【中图分类号】 R73-3 【文献标识码】 A 【文章编号】 1673-5269(2008)12-0948-03
缺氧诱导因子21(hypo xia2induci ble fact or21, HIF21)是在缺氧环境下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子。近年来的大量研究证实,HIF21
【基金项目】 国家自然科学基金(30472223)
【第一作者简介】 李玉梅,女,河北唐山人,硕士,住院医师,主要从事骨肿瘤防治的研究工作。
Tel:83-21-56639828-2602
E2mail:yumeihappy@126.co m
【通讯作者简介】 陈永强,男,浙江慈溪人,博士,主任医师,博士生导师,主要从事骨肿瘤防治的研究工作。
T6566363
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在肿瘤的生长、血管生成、转移及凋亡等方面起着十分重要的作用。
1 缺氧诱导因子21
HIF21最先于1992年作为被低氧诱导的、连接在红细胞生成素基因低氧反应元件(hypoxia response element,HR E)上的一个核转录因子被发现。它是由α和β两个亚基组成的异源二聚体转录激活因子,α亚基有H IF21α、22α、23α3种异构体,其中H IF21α为IF2受氧调节的特异亚单位,β亚基又称为芳香烃受体核易位子,它可能与IF2在核内的稳定性及二聚化后的构象转变有关。α和β亚基结合后,可调节
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9李玉梅,等 缺氧诱导因子21与肿瘤细胞凋亡及血管生成关系的研究进展
el:8-21-9828-20
E mail:c hen o ng ia ng me dmail.co https://www.360docs.net/doc/b313562185.html, H1
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靶基因的转录活性。H IF21α的靶基因涉及肿瘤细胞能量代谢、细胞凋亡、血管生成、肿瘤增殖、和转移以及放化疗耐受等。这些靶基因估计占人类所有基因的1%～2%,到目前为止已确定有超过70个基因被HIF21调控。HIF21α活化后与靶基因上的HIF21结合位点结合,形成转录起始复合物启动靶基因的转录。
2 HIF21与肿瘤细胞凋亡
受HIF21调控的靶基因、靶蛋白中有一些是与细胞凋亡直接或间接相关的,有些H IF21的靶基因本身对凋亡就有双重调节作用。在这些相关的靶分子中既有促进细胞凋亡的因素,也有抑制细胞凋亡的因素,这就决定着H IF21发挥促凋亡和抗凋亡的双重调节作用。另外,HIF21发挥促凋亡与抗凋亡两种不同的效应取决于缺氧的程度,细胞轻度缺氧时,HIF21α能与β亚基结合,通过活化其靶基因的转录、降低Bax/Bcl22比例以及降低Caspase23活性等途径抑制细胞凋亡。而细胞缺氧严重时,HIF21α与p53结合,使p53稳定并发挥促进细胞凋亡的效应;p53与HIF21α结合后,还能通过抑制HIF21α对靶基因的转录激活及促进HIF21α的蛋白酶降解两种方式调节HIF21α的表达。
2.1 促凋亡作用
已有研究表明,低氧能诱导具有H IF21α表达的肿瘤细胞凋亡,而不能诱导HIF21α表达缺失的肿瘤细胞凋亡,证实缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡必须通过HIF21α介导。Bcl22是细胞凋亡调控机制中的关键蛋白之一,由Bcl22基因编码,最初在滤泡性淋巴瘤中发现,是目前公认的抗凋亡基因,而同属Bc122家族成员的Bax、Nip3和Ni x具有凋亡诱导活性。在缺氧条件下,Bcl22家族成员Nip3和Ni x的mRNA及蛋白水平均增高,诱导细胞凋亡。已有研究证实,HIF21α的表达与Bcl22呈负相关,与Ba x呈正相关。细胞凋亡的调节机制十分复杂,Bcl22并不是惟一的调控基因,其他的凋亡基因如Caspa ses和IA P家族以及一些癌基因和抑癌基因均与凋亡密切相关。有研究发现, HIF21α的表达与前凋亡因子Caspase23、Fas及Fas配体呈正相关。肿瘤细胞的凋亡有p53依赖性和非p53依赖性两条途径。缺氧诱导的凋亡是通过HIF21α为中介的p53依赖性途径起作用,H IF21α能抑制野生型p53基因结合蛋白的降解,使其表达升高,促进p53基因依赖性的凋亡,抑制肿瘤发生、发展。赵端仪等[1]研究表明,H IF21α能诱导结肠直肠癌肿瘤细胞凋亡,其机制就可能与p53有关。
2.2 抑制凋亡作用
已有研究表明,IF2α可抑制大肠癌细胞[]、胃癌细胞[3]和胰腺癌细胞凋亡[],在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。S等[5]研究证明,IF2α通过抑制细胞色素c的释放和激活Akt和细胞外信号调节激酶(ext racell ul ar si gnal2regul ated ki nase,ER K)磷酸化两种机制而抑制细胞凋亡。髓细胞白血病1(mye2 loid cel l leukemia1,MCL21)蛋白是一种抗凋亡蛋白,它能延迟或阻断细胞凋亡。Piret等[6]的研究结果表明了H IF21潜在的抗凋亡作用,它能够通过使MCL21蛋白过度表达对抗细胞凋亡。HIF21能够下调促凋亡分子的表达是其抗细胞凋亡的机制之一。Erle r等[7]发现,在结肠癌细胞、肝细胞瘤、卵巢上皮细胞、肺和胚胎纤维原细胞中,缺氧条件下促凋亡分子Bid呈HIF21依赖性下调,从而成为细胞存活的原因。Grei2 jer等[8]证明,HIF21α能通过诱导抗凋亡蛋白IA P22和抑制促凋亡蛋白B ax的表达而抑制肿瘤细胞凋亡。在人舌鳞状细胞癌细胞株(SCC24,9)中发现,用反义寡核苷酸和si RNA封闭H IF21α表达都可引起肿瘤细胞凋亡明显增加。
3 HIF21与肿瘤血管生成
已有研究表明,HIF21α与恶性肿瘤新生血管的形成有关。血管内皮生长因子(vascular endot helial growt h factor,VEGF)是新生血管的关键调控因子,其表达受许多外部因子调控,其中HIF21能够诱导V EG F 的转录活性增强和表达增加,在肿瘤细胞的能量代谢、新血管生成、促进肿瘤增殖和转移中起重要作用。当组织缺氧时,HIF21在调节VEGF的转录活性和V EG F mRNA稳定性2个方面来影响VEG F的表达。通过对人、大鼠VEG F的基因分析发现,VEG F的低氧反应部分位于5′末端,约为1kb,V EGF基因的HIF21结合点序列为5′2CACA G23′和5′2T ACG C GGG23′。V EGF进而以旁分泌方式作用于存在于血管内皮细胞表面的两种受体VEGFR1和VEG FR2,从而激活了一系列的缺血转导通路,诱导新生血管的生成,增高毛细血管通透性从而缓解组织、细胞的缺血缺氧。
对活检标本的免疫组织化学分析已证明,HIF21α在人类肿瘤中呈过度表达,并且它的表达水平与各种实体肿瘤的微血管密度相关。卵巢癌组织过度表达HIF21αm RNA,并通过诱导V EGF促进肿瘤的新生血管形成[9]。H IF21α在子宫内膜异位症中的异位内膜过度表达,且与异位内膜的血管生成密切相关[10]。HIF21α的表达在骨肉瘤[11]血管生成及乳腺癌[12]的发生发展中发挥着重要作用。HIF21α具有生物学和临床价值,其过度表达与上调VE GF、刺激血管生成和不良预后有关。H IF21α在肾细胞癌组织中呈高表达,其与VE GF有相关性,有望成为判断肾细胞癌转移和预后等生物学行为的重要参考指标。IF2α在膀胱移行细胞癌肿瘤血管生成中起重要作用,并可能成为膀胱癌诊断和复发预测的生物学标志,以及抗血管生成
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中华肿瘤防治杂志2008年6月第15卷第12期 C HIN J CANC ER PR EV TR EA T,J une2008,Vol115 No112
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治疗新的靶点[13]。HIF21α在大肠癌的浸润、转移中起重要作用,H IF21α高表达的肿瘤组织具有较强的浸润与转移能力,因此,H IF21α可以作为临床监测大肠癌浸润、转移及预后的一个有价值的指标[14]。联合检测宫颈鳞癌组织中HIF21α、VE GF的表达,有助于了解宫颈鳞癌生物学行为并指导临床治疗及预后判断[15]。胃癌组织中,HIF21αmRNA表达与V EGF及微血管密度相具有一致性,并与淋巴结转移、远处转移及预后密切相关[16,17]。此外,H IF21α基因沉默能够抑制缺氧状态下恶性胶质瘤细胞的迁移和浸润[18]。
4 HIF21与肿瘤治疗
鉴于H IF21在肿瘤生长和演进中的重要作用,以它为靶点的肿瘤治疗手段已经成为新的研究热点。血管抑素基因联合HIF21α基因治疗卵巢癌裸鼠皮下移植瘤可以产生协同抑制作用,可在一定程度上解决肿瘤的抗血管生成治疗的耐药性问题[19]。已进入Ⅰ期临床试验的一种蛋白激酶C抑制剂U CN201,能够通过抑制缺氧介导的HIF21反应性启动子的转录,直接抑制内皮细胞,诱导肿瘤细胞生长停滞及凋亡。西罗莫司可通过抑制卵巢癌细胞HIF21α蛋白的表达,促进细胞凋亡,抑制肿瘤生长[20]。靶向血管治疗肿瘤的研究已经取得肯定的疗效,并已经开始Ⅰ、Ⅱ期临床试验。缺氧启动血管新生是保持肿瘤能量供应的重要信号通路之一,针对HIF21α的治疗能达到一定抗血管新生的效果。研究者们发现,许多药物可通过抑制HIF21活性从而抑制V EGF介导的肿瘤血管生成。靶向微管剂能够抑制常氧或缺氧肿瘤细胞中HIF21α的表达,目前发现两种微管去稳定剂(甲氧雌二醇和长春新碱)和一种微管稳定剂(紫杉酚)可抑制HIF21α的表达。可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂Y C21能够有效抑制5种肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长,经Y C21治疗的肿瘤HIF21α表达减少,血管化作用减弱,在这些移植瘤组织中,YC21能够抑制受HIF21α调节的目的基因V EGF的表达。热休克蛋白90抑制剂格尔德霉素,通过抑制热休克蛋白90与H IF21α结合而使HIF21α稳定性消失,组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A,可明显下调人肺癌细胞A549裸鼠模型中HIF21α和VE GF的表达。非甾体消炎药和缺氧性细胞毒素TX2402,亦可通过阻断或抑制H IF21的表达来抑制血管生成。白藜芦醇是一种通常存在于膳食中的天然物质,它能通过抑制环氧合酶21来降低肿瘤细胞的增殖活性,诱导早幼粒细胞白血病的细胞分化。Cao等[21]研究证明,白藜芦醇是通过抑制HIF21α和V GF的表达来抑制血管生成,从而抑制卵巢癌的发展。槲皮素和苏拉明对L5肺腺癌移植瘤的生长和肺结节转移具有协同抑制作用,其机制与其抑制肿瘤内H IF21α和P2选择素表达相关[22]。在脑胶质细胞瘤中,一种新发现的小分子HIF21α抑制剂103D5R[23]以及ras癌基因抑制剂[24],可通过减少HIF21α蛋白合成而抑制其下游靶基因的表达。最新研究表明,组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠在低氧环境下,能够通过抑制H IF21介导的血管生成抑制H T1080人纤维肉瘤细胞的生长[25]。
5 结语
对HIF21α的发现和认识,使其在肿瘤发生与发展过程中的作用亦愈加明确。诱导肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤组织血管生成,已成为肿瘤治疗的两大理想治疗靶点,鉴于H IF21α与肿瘤细胞凋亡及血管生成之间的密切关系,探索和开发以H IF21为靶点的抗癌作用强、毒副反应小的抗肿瘤新药,将成为今后研究的一个方向。
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收稿日期:2008-01-19 修回日期:2008-03-12
(编辑:史本玲)
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9戴安伟,等 食管癌放疗的研究进展
肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展
肿瘤血管生成与血管生成抑制因子的研究进展 摘要：肿瘤血管生成在肿瘤的生长和转移中起着重要的作用，是肿瘤生长、侵袭、转移和复发的先决条件。肿瘤的血管生成是一个复杂的生物学过程,包括血管内皮细胞的增殖、出芽和迁移等。这一过程中有众多肿瘤血管生成因子和抑制因子参与调节和激活血管生成的开关。因此, 研究肿瘤血管生成相关分子在肿瘤血管生成中的作用机制, 及其对肿瘤血管生成的调控,形成一种抗血管生成疗法，来达到控制肿瘤血管生长和转移的目的, 对肿瘤的治疗具有重要意义。 关键词：肿瘤血管生成；血管生成因子；血管生成抑制因子；血管生成开关恶性肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。当肿瘤体积超过2-3mm3后局部缺血缺氧[ 1] , 需要产生新的毛细血管以维持肿瘤的生长, 丰富的血管可向肿瘤提供足够的营养物质, 清除各种降解产物, 肿瘤细胞亦经血管进入血液循环发生血行转移, 否则肿瘤将发生退行性坏死[ 2].新血管的形成发展取决于血管生成生长因子和血管生成抑制因子之间的动态平衡，当血管生长因子与血管抑制因子达到平衡时，血管生成不被启动; 当此平衡趋向于血管生成时，血管开关被开启，新生血管开始生成。在正常组织中, 由于缺少血管生成生长因子或生长因子被高水平的血管生成抑制因子严格控制,血管生成的开关处于关闭状态;但在肿瘤组织中, 生长因子过度表达, 抑制因子表达过低, 改变了这个平衡, 开启了肿瘤血管生成的表型, 导致新血管的生长。因此，有学者认为肿瘤血管形成的始动因素是血管生长因子和血管抑制因子失衡，并且这种失衡会持续出现在肿瘤生长过程中，并提出了通过抑制血管生长因子信号通路，来抑制肿瘤生长和转移。［3］1．肿瘤血管生成开关机制 实验和临床数据表明，大多数人类肿瘤生成早期不诱导血管生成和并存在于原位，在无血供数月至数年后，肿瘤中的一些细胞向血管生成的表型转变，这种现象称为血管生成开关。这一机制的分子基础可能是血管生成抑制剂的减少以及血管生成因子产量增加所致[4]。因此，血管生成表型的开关是由血管生成因子与血管生成抑制因子的动态变化来调节。
缺氧诱导因子1与肿瘤
国外医学呼吸系址分册２００３年第２３卷第３期 ·１３１· 缺氧诱导因子１与肿瘤 华中科技走学同济医学院附属同济医院呼吸病研究所（武汉４３００３０）张惠兰综述张珍祥徐永健审校 摘要缺氧诱导因子（ＨＩＦ，１）是谰竹缺氧反应基因的一叶￣核转录因子ｔ现认为它在肿瘤·尤其是乏氧肿瘤如肺癌）的发病及疾病的发展过程中起着重要的作用。本文拟就这一方面作一综述。 关键词缺氧诱导吲子；肿瘤 缺氧诱导因子（ＨＩＦ１）首先是在１９９２年作为被缺氧诱导，连接在促红细胞生成素（ＥＰＯ）基因缺氧反应元件（ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＲＥ）上的一个核因子被发现的。ＨＩＦ１是由ｎ、口两个亚单化形成的二聚体，其中ＨＩＦＩａ受缺氧或低精的调节，它通过与靶基因特定序列ＤＮＡ结合而调控它们的转录。这些基因包括血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、ＥＰＯ、ＮＯ合酶（ＮＯＳ）等基因。这在肿瘤，尤其是乏氧肿瘤（如肺癌）的发病及疾病的发展中起着重要的作用。因为它们能使肿循更具有侵袭性，容易发生远处转移。 １ＨＩＦ－ｌ的结构特征 ＨＩＦ一１是乏氧诱导转录因子的原始型，存在于大部分人体绀织内。它是由ＨＩＦ一１ｑ和ＨＩＦ－１０（ａｌｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｌｏｒ，ＡＲＮＴ）各两个业单位组成的杂二聚体蛋白（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐｒｏｔｅｉｎ）。基因定位于染色体１４ｑ２１一ｑ２４，属于Ｉ）ＨＬＨ（ｂａｓｉｃ—ｈｅｌｉｘｌｏｏｐ—ｈｅｌｉｘ）转录幽于家族”。该家族的主要结构特征是在Ｎ端有一个ｂＨＩ，Ｈ区．负责和ＤＮＡ结合，紧随其后的是‘个保守的ＰＡＳ（Ｐｅｒ、ＡＮＲＴ、Ｓｉｒｅ）区，其职责主要为与另一个亚单位形成二聚体，而【：末端的变化变大，与其转录活性密切相关“ｌ。ＰＡＳ区首先在果蝇属的转录因子Ｐｅｒ和Ｓｉｍ中发现，其特征为内部有Ａ和Ｂ两个重复片段，大小约为５０～６ｃ）个氨基酸。 ＨＩＦ一１Ⅱ是一个新发现的含Ｂ２６个氨摹酸的多肽，而ＨｌＦ—ＩＢ则与ＡＲＮＴ基因编码的含７７４和７８９个氨基酸的产物一致。最近的研究证实，在ＨＩＦ１ｄ位于４０１—６０３区域，有一个氧依赖降解区（ｏｘｙｇｅｎｄｅｐｅｎ（１【Ｉｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，（ＪＩ）ｒ））…。当环境氧的浓度超过５％时，通过激活ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ途径，作州于ＨＩ卜、－１ｄ的ＯＤＤ区．使其迅速降解，半衰期＜５分钟。如果截去ＯＤＤ区，可以使ＦＩＩＦ一１ａ在有氧状态Ｆ保持稳定，并且仍具备与ＡＲＮ３、形成二聚体及与ＤＮＡ结合的能力，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。亚单 按＋您Ａ 位ＨＩＦ一１Ｄ对氧的依赖性较弱．但在ＨＩＦ１中也必不可少，因为只有在两个亚单位聚台，并且发生适形性变化，再与其要调节下游因子或酶（如ＶＥＧＦ、Ｐ５３和ＥＰ（））的ＨＲＥ结合后，才能发挥调节作用。ＨＲＥ是受Ｈ１Ｆ１调节的因子或酶所共有的且必须具有的一段基困序列，即５０ＴＡＣ（；ＴＧＣＴ一３‘。“。 ２ＨＩＦ－Ｉ的调节 对于Ｈ１Ｆ一１的凋节，最初的研究认为在缺氧状态Ｆ，ＨＩＦ一１ａ和ＡＲＮＴ在ｍＲＮＡ和篮白水平上均被上润。但随后大量的实验证实，在明显缺氧状态下，虽然ＨＩＦ１ａ和ＡＲＮＴ在蛋白水平增加以及与ＤＮＡ结合活性增强，但并未观察到明显的ＨＩＦ一１。和ＡＲＮＴ在ｍＲＡＮ水平的升高。”。实际上，调节细胞内ＨＩＦ－ｌ的机制非常复杂，它与氧依赖的信号传递机制密切相关，Ｈ１Ｆ一１是其中最重要和最后的一个环节。ＨＩＦ一１的两个亚单位中，ＡＲＮＴ与细胞的多种功能有关而不仅限十氧代谢，ＨＩＦ１ａｊｌ！ｌ｜仅与氧代谢有关。目前认为蒯节Ｈ１Ｆ１的可能机制有：①转录水平的ｒ调和蛋白稳定；②蛋白的磷酸化；③氧依赖的ＨＩＦ—ｌａ降解；④配体的结合能力和在细胞内的定位。 Ｈ１Ｆ一１ｎ的转录足由其羧基端的两个转录活性区（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｌｏｎｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）和它们之间的一个转录抑制区所凋控，这两个转录活性区分别位于５３１—５７６和７８６—８２６。缺氧时ＨＩＦ一１介导的转录活性增加，不仅Ｈ１Ｆ一１ａ的蛋白水平升高，而且Ｈ１Ｆ１“转录激活区域的活陛也增加…。研究表明，ＣＢＰ（ＣＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｉｎｅ）和Ｐ３００是ＨＩＦｌ的辅激活蛋白（ｃｏａｃｔ［ｖａｔｏｒ），通过募集Ｐ３００／ＣＢＰ町加速ＨＩＦ一１ａ的转录。上Ｅ常氧分压时．内生性Ｐ３５ｓｒｊ与Ｐ３００／｛２ＢＰ结合从而导致ＨＩＦ一１ａ不能转录“。缺氧可以上调Ｈ１Ｆｌｎ的转录与表达，但在某些细胞如平滑肌内皮细胞，ＨＩＦ１ｎ的产生可不依赖于缺氧条件．常氧状态下，血管紧张素Ⅱ，凝血酶，和一些激素亦可刺激产生”ｌ。 除乏氧外，彩响ＨＩＦ－１表达的因子还有很多， 万方数据
肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制
肿瘤血管生成和抗血管生成治疗癌症的机制 主要研究者 Yihai Cao MTC 卡罗林斯卡学院 总目标： 我们研究项目的目标是研究肿瘤血管生成的复杂机制。通过了解病理性肿瘤血管生成的机制，我们希望能攻克血管来明确新的治疗靶点，优化当前治疗癌症的抗血管生成疗法，确定可靠的生物标记来指导这些新药的临床意义。因此，我们的研究目的本质上是翻译性质的并且与临床相关，如果成功，这个项目将造福数百万癌症患者。 具体目标： 1.研究在肿瘤生长与转移过程中血管和淋巴管生成的机制 2.研究抗血管生成药物的耐药机制和优化抗血管生成疗法 3.确定脱靶肿瘤为抗血管生成治疗的潜在有利部位 4.研究肿瘤血管和促进肿瘤生长转移的间质组织之间的作用 背景和理由 血管生成,就是新血管从现有的血管生长的过程，它对胚胎发育、女性生殖、伤口愈合、肿瘤生长和转移、慢性炎症、肥胖、糖尿病并发症和眼科疾病都至关重要[1]。1971年,Judah Folkman提出一个新概念,将抑制肿瘤血管生成作为治疗癌症的新策略[2]。经过40年该领域的研究后，临床前和临床数据提供了可靠的证据，证明抗血管生成疗法是治疗恶性和非恶性肿瘤有效合理的方法。如今，一些基于抗血管生成原理的靶向药物主要包括贝伐单抗，舒尼替尼，和索拉非尼，它们已结合传统疗法如化疗，成为人类肿瘤一线治疗手段的关键部分[3] 。此外，抗血管生成药物已被成功用于眼科疾病的治疗，比如老年性黄斑变性[ 4 ]。在癌症领域，尽管抗血管生成药物结合化疗的联合疗法能显著的提高各类癌症患者的生存率，但是抗血管生成疗法治疗大多数类型的癌症包括直肠癌、肺癌和乳腺癌的临床效果仍然不理想，只有少数癌症患者(大约30%)受益[5]。大量临床相
缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展
·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展 南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校 摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病 理生理反Ｊ矗。但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧 低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋 甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红 细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个 蕈要的中介物质。通过它进而对一系列的低氧反应 基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力 增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细 胞的能星代谢。但低氧环境下，细胞是通过何种信 号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。本文就其 可能的信号转导通路作一综述。 １缺氧诱导园子－ｌ ＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的 一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导 通路中晌一个关键成分。结构分析表明ＨＩＦ１丰 要以异源二聚体形式存在。由分子质量为１２０ｋｕ的 ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。在活性的ＨＩＦ一１中。ＨＩＦ１以双亚 基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转 求调控。ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞 孩中存存。常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难 检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转 移至细胞核中，此过程称作核转位。其可能机制是 常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结 台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶 ＬＩ标。这种酶解呈氧依赖陛，因此缺氧条件下降解 受阻…。Ｈ１Ｆ一１ｎ既是ＨＩＦ－ｌ的调节亚基，又是活 性亚基，低氧对ＨＩ卜＿１活性的调节主要通过该亚基。ＨＩＦ一１日义称芳香烃受体核转运蛋白（ＡＲＮＴ）”．为哺乳动物芳香烃受体复合物的亚基， 除与ＨＩＦ—ｌ“形成二聚体外，还可与其他ｂａｓｉｃ ｈｅｌｉｘｌｏ（，Ｐｈｅｌｉｘ／ＰＡＳ（ｂＨＩ。Ｈ／ＰＡＳ）蛋白形成二聚体．如芳香烃受体（ＡＨＲｌ。Ｈ１Ｆ１０在正常细胞和 缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。据研究 渺｛、 ｙｏｎｈｉｐｐｃｌ—ｌｉｒｌｄａｕ蛋白对Ｉ｛１Ｆ１Ｂ无结合修饰作用“。。ＨＩＦｌ“和ＨＩＦ一１０都属于ｂＨＩ。Ｈ／ＰＡＳ蛋白超家族。结构分析证明，ＨＩ。｝ｉ和ＰＡＳ结构域是形 成ＨＩＦ】异源■聚体所必需的部位．ＨＩＦｌＤＮＡ结合就是由此Ⅸ域介导…。ＨＩＦ—ｌ的干１：用尚不很清楚，可能与ＩｔｌＦｌ的稳定性及二聚化引起的活性构 象改变彳丁关。 ２低氧信号转导通路的调节机制 ２．１转录后或翻译后机制低氧信号对Ｈ１Ｆｌ“的凋节足发生在转录后或翮详后水平。Ｗｅｎｇｅｒ 等“１将人类ｔｔｅｐ６Ｂ细胞暴露于０．５％氧巾发现 ＶＥＧＦｍＲＮＡ水平和ＨＩＦｌＤＮＡ结合活性显若地提高ｒ，但ＨｌＦｌａｍＲＮＡ水平却没有多大变化．说明ＨＩＦＩＤＮＡ的结合不是ＨｌＦ１ｃｃｍＲＮＡ活动的结果。他们再将Ｈｅｌａｓ细胞在低氧和常氧中培养也发现ＨＩＦｌａｍＲＮＡ水平没有变化．充分说明ＨＩＦ一１“没有被转录凋节。这些结果同Ｋｉｍｕｒａ等”。的研究结果相符．ＨＩＦｌａ蛋白在低氧环境中显著升高，这个反应依赖干Ｈ１Ｆ一１“的稳定性而不足ＨＩＦ１ａｍＲＮＡ水平的升高。故认为ＨＩＦ１ｏｔ蛋白集聚是转录后或翻译后机制的结果”］。 ２．２信号转导通路 ２．２．Ｊ低氧感受机制埘哺乳动物机体来说，低氧的感受主要是通过颈动脉体的外周化学感受器和中枢的化学感受器来感受氧分压的下降，通过神经体液反射来增加向流和通气。『ｆ｜ｉ组织细胞的低氧感受就复杂的多．目前有４种研究结果”】。①血红素矗接感受低氧。血红索在氧合的情况下无活忡，而在低氧环境中处于还原状态下具有活性产生低氧信号，如Ｆｉｘ！．，一种血红素蛋白激酶，在还原状态下具有活性，它能磷酸化一种转录因子Ｆ１ｘｊ而使它活化，增强转录功能。②铁／硫簇（Ｆｅ／ＳＣｌｕｓｔｅｒ）感受低氧。在有氧的情况下，通过Ｆｅ／７ｓ的形成而使铁橱节蛋白１降解。而在低氧下，Ｆｅ／ｓ形成受阻而产生低氧信号。③ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ氧化酶产生低氧信号。在 万方数据
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展
低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。 关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗 恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。 1 HIF-1的调节机制 转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。 2 HIF-1在恶性肿瘤中的表达 肿瘤细胞的快速生长，造成缺血缺氧的肿瘤微环境，在这种应激压力下，肿瘤细胞通过激活HIF-1α改变能量代谢模式。许多研究已证实，在肝癌、乳腺癌、
-Y缺氧诱导因子与肿瘤的关系
浙江医学２００７年第２９卷第９期 ［７］ＧｒｉｓｈｏｋＡ，ＰａｓｑｕｉｎｅｌｌｉＡＥ，ＣｏｎｔｅＤ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｒｅｌａｔｅｄｔｏＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌｔｅｍｐｏｒａｌＲＮＡｓｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌＣ．ｅｌｅｇａｎｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｉｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００１，１０６：２３． ［８］ＮｉｅｔｈＣ，ＰｒｉｅｂｓｃｈＡ，ＳｔｅｇｅＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌｍｕｌ－ ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｂｙＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００３，５４５（２－３）：１４４－１５０．［９］ ＪｉｎａｗａｔｈＷ，ＦｕｒｕｋａｗａＹ，ＮａｋａｍｕｒａＹ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＯＬ８，ａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｎＲＮＡｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ（ＲＲＭ），ｗｈｉｃｈｗａｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｕｓｅ－ｔｙｐｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００４，９５（５）：４３０－４３５． ［１０］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＹａｎｇＧＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｘｐｒｅｓ－ ｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｏｆｓｉＲＮＡｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒＭＡＤ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓｔｒｉｃｃｅｌｌｌｉｎｅＳＧＣ７９０１［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，２２（３）：２９０－２９２． ［１１］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌ．ＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＡＤ２ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＢｃｌ－２ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉｏｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００６，３４５（３）：１０９２－１０９８． ［１２］ＮａＬ，ＦｅｎｇＢ，ＹａｎｇｌｉｎＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｔｈｅＭａｌｉｇｎａｎｔＰｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＲｈｏＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｃ－ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２００４，１０：６２３９－６２４７．［１３］ＭｅｎｇＦ，ＤｉｎｇＪ，ＬｉｕＮ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅ－ ｓｉｓｂｙｖｅｃｔｏｒ－ｂａｓｅｄＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒＲａｆ－１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００５，４（１）：１１３－１１７． ［１４］ ＨｏｎｇＬ，ＮｉｎｇＸ，ＳｈｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＺＮＲＤ１ｗｉｔｈＺＮＲＤ１ｓｉＲＮＡ［Ｊ］．ＢｒＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，２００４，６１（４）：２０６－２１０． ［１５］ＰａｒｄｒｉｄｇｅＷＭ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ｎｏｎ－ｖｉｒａｌＲＮＡｉｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００４，４（７）：１１０３－１１１３． （收稿日期：２００６－０９－２２） 缺氧诱导因子与肿瘤的关系 胡甜甜 陈卫星 作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院消化 内科 缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１，ＨＩＦ－１）是细胞及组织缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子，广泛存在于哺乳动物体内，能诱导多种缺氧反应性表达，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境。研究发现，ＨＩＦ－１与肿瘤的发展、转移及肿瘤细胞的增殖与凋亡有密切联系。目前，通过抑制ＨＩＦ－１的表达及活性治疗各种肿瘤已成为研究的热点，现笔者就ＨＩＦ－１与肿瘤的关系做一综述。 １ＨＩＦ－１的表达调控 ＨＩＦ－１由ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－１β两个亚基构成，β亚基不受Ｏ２调节和影响，在正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。而α亚基受Ｏ２调节，常氧情况下，ＨＩＦ－１α半衰期为５ｍｉｎ。在缺氧及其他因素的影响下，ＨＩＦ－１α在细胞核中过表达，与进入细胞核的ＨＩＦ－１β结合，形成ＨＩＦ－１异二聚 体。 目前研究发现，ＨＩＦ－１α的稳定性主要通过翻译后修饰实现，主要有羟化、乙酰化、磷酸化及一些信号传导途径的作用［１］。 １．１羟化作用在常氧情况下，ＨＩＦ－１α的氧依赖 的降解结构区域（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏ－ ｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）的第４０２及５６４位脯氨酸残基被脯氨 酸羟化酶（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＨＤ）羟化，羟化后的ＨＩＦ－１α与ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ肿瘤抑制蛋白（ｐＶＨＬ）结合，ｐＶＨＬ募集ｅｌｏｎｇｉｎＣ，ｅｌｏｎｇｉｎＢ，ｃｕｌｌｉｎ－２，和Ｒｂｘ１形成ＶＣＢ－Ｃｕｌ２Ｅ３复合体，该复合体能够特异地催化ＨＩＦ－１α经泛素－蛋白酶复合体途径水解。缺氧情况下可使ＰＨＤ失活从而增加 ＨＩＦ－１的表达。 另外，ＨＩＦ－１α羧基端的转录激活区（Ｃ－ＴＡＤ）上的８０３位天冬氨酸能被ＨＩＦ－１抑制因子（ＦＩＨ－１）羟化，从而阻止ＨＩＦ－１α与辅激活因子ＣＢＰ／Ｐ３００的相互作用。缺氧状态下，８０３位的天冬氨酸不被羟化，ＨＩＦ－１的Ｃ－ＴＡＤ与ＣＢＰ／Ｐ３００相互 作用，激活靶基因的转录［２］。 １．２ 乙酰转移酶ＡＲＤ１（ａｒｒｅｓｔ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ－１）的乙酰化 作用 ＨＩＦ－１α的ＯＤＤＤ的第５３２位的赖氨酸可 被乙酰转移酶ＡＲＤ１乙酰化，乙酰化后可增强ＨＩＦ－１α与ｐＶＨＬ的结合能力，由此引起ＨＩＦ－１α 经蛋白酶复合体途径降解，乙酰转移酶活性不受氧的调节，但是在缺氧条件下，ＡＲＤ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平可减少，由此引起缺氧情况下的ＨＩＦ－１的乙酰化减少，使ＨＩＦ－１表达增加。 １００９??
细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡与肿瘤 巴桑卓玛 (西藏大学医学院基础医学研究所) 摘 要 细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡形式,不仅在正常的生理状态具有重要作用,而且与多种疾病的发生发展密切相关。近年来研究认为,细胞凋亡异常可能与肿瘤发生有关。凋亡调控基因已被看作是一类新的肿瘤发生相关基因。肿瘤的发生,是由于细胞增殖与细胞凋亡之间的平衡失调的结果,细胞凋亡在肿瘤生长过程中起负调控作用,因此研究抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡而对正常细胞影响不大是肿瘤治疗的新思路。 关键词 细胞凋亡 诱导 治疗 肿瘤 多细胞机体,包括人,均存在着细胞增殖与死亡的平衡,以维持机体的稳态,二者是一个矛盾的两个方面,此矛盾的运动发展推动着机体的生、老、病、死。传统的肿瘤研究者关注的首先是细胞的增殖。肿瘤细胞是永生性细胞,如何抑制肿瘤细胞的无限增殖能力,是他们首先考虑的问题。然而,机体还存在另一普遍现象,即死亡。细胞的死亡有两种形式,一种是病理性死亡,称为坏死(necrosis)。它是由于局部缺血、高热、理化因素及微生物的侵袭所致的细胞急速死亡。其重要的特点是细胞肿胀、溶解、释放出裂解产物,使周围组织产生炎症反应。另一种是生理性死亡———凋亡(apoptosis)。 1 细胞凋亡与一般的死亡有很大的不同,主要表现以下几个方面 形态学特征:细胞凋亡是细胞在生物体发育过程中,在一定诱导条件下接受指令而发生的程序化事件,是导致最终自我消亡的生命活动。发生时首先是染色质的凝集,嗜碱性染色增强,然后细胞核崩解,此时线粒体保持形态正常,最后细胞体积缩小,一部分细胞质和核碎片进入由膜包被的程序死亡小体,它们从细胞表面出芽脱落,并被组织专职巨噬细胞、上皮细胞吞噬。由于细胞内容物不泄漏,因而没有炎症反应。 生化特征:染色质降解,核小体间连接DNA部位被降解,产生寡聚核小体DNA 片段,即180-200bp整数倍的不同长度的DNA片断。 细胞凋亡的化学信号:在细胞程序死亡时出现快速持续的Ca2+浓度上升。如在胞质钙离子载体tributyrin和抗-CD3抗体诱导的胸腺细胞凋亡中就发现有钙离子浓度升高的现象。研究发现Ca2+增加与A TP一起作用于染色质,使原来折叠的很紧的染色质变松散,露出亲水部分,以便脱氧核糖核酸酶(Dnase)水解。Danson (1993)发现Ca2+可以参与Ca-calmokulin dependent phospatase作用,产生凋亡。Wornonicz提出Ca2+可以直接作用于核内转录因子引起凋亡。另外Ca2+还可活化
Autophagic Cell Death and Cancer 细胞凋亡和癌症
Int. J. Mol. Sci.2014, 15, 3145-3153; doi:10.3390/ijms15023145 OPEN ACCESS International Journal of Molecular Sciences ISSN 1422-0067 https://www.360docs.net/doc/b313562185.html,/journal/ijms Review Autophagic Cell Death and Cancer Shigeomi Shimizu *, Tatsushi Yoshida, Masatsune Tsujioka and Satoko Arakawa Department of Pathological Cell Biology, Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University, 1-5-45 Yushima, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, Japan; E-Mails: yoshida.pcb@mri.tmd.ac.jp (T.Y.); tsujioka.pcb@mri.tmd.ac.jp (M.T.); arako.pcb@mri.tmd.ac.jp (S.A.) *Author to whom correspondence should be addressed; E-Mail: shimizu.pcb@mri.tmd.ac.jp; Tel.: +81-3-5803-4692; Fax: +81-3-5803-4821. Received: 6 January 2014; in revised form: 10 February 2014 / Accepted: 13 February 2014 / Published: 21 February 2014 Abstract: Programmed cell death (PCD) is a crucial process required for the normal development and physiology of metazoans. The three major mechanisms that induce PCD are called type I (apoptosis), type II (autophagic cell death), and type III (necrotic cell death). Dysfunctional PCD leads to diseases such as cancer and neurodegeneration. Although apoptosis is the most common form of PCD, recent studies have provided evidence that there are other forms of cell death. One of such cell death is autophagic cell death, which occurs via the activation of autophagy. The present review summarizes recent knowledge about autophagic cell death and discusses the relationship with tumorigenesis. Keywords: programmed cell death; autophagic cell death; Atg5-independent autophagy; Beclin1; tumorigenesis; c-Jun N-terminal kinase (JNK) 1. Introduction Apoptosis is a form of programmed cell death (PCD), and its molecular basis is well understood. However, PCD is mediated by other mechanisms as well. For example, morphological analyses of embryogenesis revealed three types of PCD as follows: apoptosis (type I cell death), autophagic programmed cell death (type II cell death), and necrotic programmed cell death (type III cell death)[1,2]. This review focuses on recent experimental evidence that illuminates the mechanisms of autophagic cell death and its role in tumorigenesis.
肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿(张新胜)
肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿 肿瘤分为良性肿瘤（enign tumor）恶性肿瘤（alignant tumor)都是组织细胞增生的结果，只不过良性肿瘤是有限增生，而恶性肿瘤是无限增生。癌症特指恶性肿瘤，包括实体瘤和非实体瘤，如白血病就是非实体瘤的癌症。 细胞增殖、组织形成和器官发育受到严格的遗传控制，并表现特定的时（间）空（间）局限性。当细胞发生癌变时，细胞的增殖便失去控制，细胞不受限制地分裂。一个癌细胞不断增殖就可以形成癌组织，某个组织产生的癌细胞还能随血流转移到其他组织，这就是人们常说的“肿瘤转移”现象。 Ⅰ肿瘤的发生发展 肿瘤的产生都是基因表达出了问题。所谓基因表达就是合成出特定的蛋白质，它们又反过来促进细胞的癌变。每个人的基因都是相同的，但基因在不同人体内的表达状况却因人而异，这就是为什么有人患癌症，而有人却不患癌症的缘故。当然，决定是否患癌症的因素还有体内免疫系统识别并清除癌细胞的能力。 因此，肿瘤的发生主要是肿瘤基因受环境因素影响的结果。肿瘤基因表达是“内因”，环境因素诱导是“外因”，外因通过内因而起作用。常见的外因有以下几种。首先是病毒转化。已经证实的肿瘤病毒包括：导致鼻咽癌的Epstein-Barr （EB）病毒；导致肝癌的乙型肝炎病毒（HBV）、导致宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）等。肿瘤病毒致癌的机理是影响基因表达，它们会让某些应该低表达的基因高表达，或者让某些应该高表达的基因低表达。因此，肿瘤发生原因之一是病毒干扰了正常细胞基因表达的结果，通过接种相应的疫苗防止肿瘤病毒感染是抗癌的重要措施之一。其次是基因突变。多年前人们就发现，人体内存在跟病毒癌基因相似的细胞癌基因，后来发现所谓癌基因都是由正常基因突变而成的。引起基因突变的既有物理因素（如辐射），也有化学因素（如毒素）。有人说，居住在穷乡僻壤的农民从未受到城市环境污染的毒害，为什么也会得癌症呢？这要看患者是否吸烟、酗酒，因为吸烟可致肺癌，酗酒可致肝癌，甚至吃了霉变的黄豆（含黄曲霉素）也会得癌症。再次是表观遗传。这是最新研究发现，即基因本身不变但表达模式发生变化，因而纠正了过去认为肿瘤形成必有基因变异的成见，而代之以只要环境因素影响肿瘤基因表达就能致癌的新观点。人体内既有癌基因，又有抑癌基因，研究发现，某些农药可以对癌基因进行去甲基化修饰，使之高表达而形成肿瘤细胞。还有一些化学试剂可以使抑癌基因发生甲基化而失活，导致人体不能正常清除肿瘤细胞而致癌。 目前的医疗水平还不足以专门杀灭肿瘤细胞，常用的放射性治疗（简称放疗）或化学治疗（化疗）都是采取让正常细胞与癌细胞“同归于尽”的策略，只不过癌细胞是少数且因“疯长”更易吸收药物而优先死亡。因此，如果能早期发现肿瘤，治疗效果较好，但一旦进入晚期，瘤发生转移后，治愈的可能性就很小了。 Ⅱ细胞凋亡 胞死亡存在两种不同形式：一种是细胞意外性死亡，称细胞坏死。另一种称细胞凋亡，是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其
肿瘤细胞凋亡的关系
第10卷 第1期中 华 男 科 学 Vol.10 No.1 2004年1月 National Journal of Andrology Jan.2004 ?论著? survivin 蛋白在前列腺癌中的表达及其与 肿瘤细胞凋亡的关系 高吴阳1,胡传义1,易慕华2 (三峡大学仁和医院,1.泌尿外科,2.病理科,湖北宜昌443001) 摘要: 目的:探讨新的凋亡基因survivin 蛋白在前列腺癌(PCa )的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系。 方法:采用免疫组化SP 法和DNA 原位未端标记T UNE L 法分别测定42例PCa 组织及10正常前列腺(NP )组织中survivin 蛋白的表达和细胞凋亡。 结果:survivin 蛋白在PCa 中的阳性表达为80.59%,与病理分级、临床分期和淋巴结转移密切相关(P <0.05),而NP 中无阳性表达;PCa 组织及NP 组织中细胞凋亡指数(AI )分别为3.03±1.33、1.07±0.77,其差异有显著意义(P <0.05);survivin 蛋白的表达与细胞AI 呈负相关(r =-0.679,P <0.001)。 结论:survivin 蛋白的异常表达而引起的细胞凋亡抑制,在PCa 的发生、发展中起一定的作用;联合检测survivin 蛋白和AI ,有助于对肿瘤细胞的分化程度作出正确评价,以指导临床治疗及估计预后。关键词:survivin 蛋白;凋亡;前列腺癌;免疫组化 中图分类号:Q255;R737.25 文献标识码:A 文章编号:100923591(2004)0120012203 Expression of survivin Protein in Prostatic Carcinoma Tissues and Its Correlation with Apoptosis of Cancer Cells G ao Wuyang ,Hu Chuanyi ,Y i Muhua Department o f Urology (Gao WY ,Hu CY ),Department o f Pathology (Yi MH ),Rehe Hospital ,Three Gorges Univer sity ,Yichang ,Hubei 430031,China Correspondence to :Gao Wuyang Abstract : Objective :T o investigate the expression of survivin protein in the tissues of prostatic carcinoma and its correlation with apoptosis of cancer cells. Methods :Expression of survivin protein and apoptosis index (AI )were detected by immunohistochemical and terminal de 2oxynucleotidyl transterase 2mediated dUTP biotin nich end labeling (T UNE L )technique in the tissues of 42cases of prostatic carcinima (PCa )and 10cases of normal prostate (NP ). Results :Survivin prosteins were expressed in 34of the 42(80.59%)cases of PCa.The positive rate of survivin was strongly ass ociated with pathological grades ,clinical stages and lymphmetastasis in PCa (P <0.05).In contrast ,NP did not express survivin.Survivin protein expressioin was negatively correlated with AI in PCa (r =-0.679,P <0.001). Conclusions :Apop 2tosis inhibition by survivin may participate in the onset and progression of PCa ,and the detection of survivin protein and AI in PCa may help to evaluate the degree of cell diferentiation ,decide therapeutic strategies and estimate prognosis. Natl J Androl ,2004,10(1):12214K ey w ords :survivin protein ;apoptosis ;prostatic carcinoma ;immunohistochemistry 前列腺癌(prostatic carcinoma ,PCa )是男性泌尿生殖系肿瘤中最重要的一种,其病因和发病机制尚 ?21?收稿日期:2003207215;修回日期:2003210208 作者简介:高吴阳(19622),男,湖北宜昌市人,副主任医师,本科,从事泌尿男科学专业。通讯作者:高吴阳
细胞凋亡和肿瘤的关系研究进展
多细胞机体，包括人，均存在着细胞增殖与死亡的平衡，以维持机体的稳态，二者是一个矛盾的两个方面，此矛盾的运动发展推动着机体的生、老、病、死。细胞凋亡是多细胞生物体的一种重要的自稳机制。它可以主动地清除多余的特异性或分化能力与机体不相适应的，以及已经完成功能而又不再应用的细胞；清除有潜在危险的细胞，如自身反应性淋巴细胞，DNA损伤又得不到修复有癌化危险的细胞等。故凋亡是调节生物体正常发育不可缺少的一种机制，此种调节一旦失败会导致机体疾病，肿瘤的发生甚至死亡。 细胞的死亡有两种形式，一种是病理性死亡，称为坏死(necrosis)。它是由于多种致病因子如局部缺血、理化因素及生物因子的作用所致的细胞急速死亡。其重要的特点是细胞肿胀、溶解、释放出裂解产物,使周围组织产生炎症反应。另一种多发生于生理情况下，故称为生理性死亡——凋亡(apoptosis)，又称程序性死亡(programmedcell death，PCD)。1972年Kerr最先提出这一概念。 肿瘤细胞是永生性细胞，肿瘤的发生不仅与细胞的异常增殖和分化有关，也与细胞凋亡的异常有关。1972年Kerr等人在提出凋亡概念的同时预测:恶性肿瘤中的自发凋亡可能会涉及到导致肿瘤消退的治疗作用[1]。 1 细胞凋亡细胞凋亡属诱发行为，其诱因很多，如DNA损伤、生长因子撤除、糖皮质激素作用、FasL以及TNF作用、细胞间接触等。细胞凋亡的机制极为复杂，除了涉及诸如凋亡因子、受体、适配蛋白、启动蛋白、效应蛋白、抑制蛋白等多种蛋白的相互作用外，还涉及到线粒体和内质网。 研究发现细胞凋亡主要有2条独立的凋亡途径。一条是通过死亡受体激活途径。死亡受体即细胞膜表面的某些蛋白质，它们能与携带凋亡信号的专一性配基结合，并迅速将凋亡信号转导至细胞内而诱导细胞凋亡。另一条通路是线粒体-细胞色素C途径。线粒体释放的细胞色素C能与Apaf-1及Caspase-9形成复合体(凋亡小体)，在dATP 、ATP存在下激活caspase-3，启动caspase级联 细胞凋亡和肿瘤的关系研究进展 李娜 高俊岩 刘敏 [摘要] 细胞凋亡的过程极为复杂，是调节机体正常发育的重要机制，涉及一系列调控因子。这些调控因子在维持细胞自稳中发挥重要作用。肿瘤的发生，发展与治疗也受到与多凋亡调控蛋白的调控。本文综述了关于细胞凋亡及肿瘤的一些调控机制，望从对凋亡调控蛋白的研究中，进一步阐明凋亡的作用机理，为肿瘤以及其它一些恶性疾病的治疗提供理想的途径。 [关键词] 细胞凋亡；肿瘤 [Abstract] Apoptosis is a very complex process. It accommodates the body to grow normally by many regulators. It is important that by these regulators the body can keep steady. Also by these regulators we can control the tumor and cure the tumor. This review summarized some regulations of apoptosis and tumor. By this study we want to know more about the mechanism of apoptosis and offer perfect therapy for tumor. [Key words] Apoptosis; tumor 反应，诱导细胞凋亡[2]。 1.1 死亡受体途径及其调控 凋亡细胞表面有特定的感应器即死亡受体, 死亡受体可以接受胞外的死亡信号而激活细胞内的凋亡。细胞受到某些凋亡信号的刺激,Fas(CD95)通过与其特异性配体FasL(CD95L)结合而在细胞膜表面发生聚合,形成的复合物通过FADD与Caspase-8特异的结构域结合并使Caspase-8形成二聚体而自身激活，Caspase-8释放到胞浆中激活效应型Caspase-3,6,7,导致细胞凋亡。还有研究发现，Caspase-8可把bcl-2家族的Bid切割成tB id, tB id能促进线粒体释放细胞色素c。释放到胞浆的cytc激活caspase-9，caspase-9再激活效应 caspase，导致细胞凋亡[3] 。 TNFR的衔接子是TRADD。TRADD又可与另两个衔接子结合：一个是FADD，另一个是RIP，RIP与TRAF2结合后进入核，通过信息的不同通路，可能经NFkB因其凋亡。 1.2 线粒体-细胞色素C途径 当线粒体受到氧化剂、神经酰胺、钙离子、某些胱天酶、Bax等刺激后，释放出细胞色素-C， 从而活化Apaf-1[4] 。活化的Apaf-1通过与CARD-CARD的相互作用活化Caspase-9，随即Caspase-9酶切Caspase-3原，导致细胞凋亡。 大量证据表明，细胞色素C从线粒体释放至胞质是引发凋亡的关键步骤。凋亡过程中细胞色素C的释放是线粒体外膜通透性增高的结果。关于细胞色素C释放的具体机制，目前主要有两种假说：①线粒体外膜蛋白聚合形成膜通透转运孔(PTP)复合体，导致外膜非特异性断裂；②Bcl-2家族蛋白形成通道，调控细胞色素C 释放。 2 肿瘤的调控正常人体组织、细胞的生长受到精确的调控。而肿瘤细胞具有无限生长的特性。通过研究证实，肿瘤细胞的无限生长是肿瘤细胞凋亡受抑制的结果，因而凋亡障碍同肿瘤的发生、发展具有密切的关系。凋亡是体内细胞平衡的一个关键要素，通过消除不健康的细胞而达到平衡。 2.1 抗凋亡因素的调控 2.1.1 Bcl-2与肿瘤细胞凋亡调控Bcl-2家族成员都含有1～4个Bcl-2同源结构域(BH1～4)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可 作者单位：100037 海军总医院检验科 (李娜 刘敏) 100053 北京卫生学校 (高俊岩)