2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —
1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —
2015版中国药典试题
2015版《中国药典》考卷 一、填空题（20分） 1、《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版已由国家食品药品监督管理总局2015年第67号公告（2015年07月15日）发布，自起实施。 2、2015版药典将分为四部出版，每部的主要内容分别是一部；二部；三部；四部、。 3、山药等10种传统习用硫磺熏蒸的中药材及其饮片，二氧化硫残留量不得过，其他中药材及其饮片的二氧化硫残留量不得过。 4、“”项下明确列出的有机溶剂或未在正文中列有此项检查的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“”检查并应符合相应溶剂的限度要求。 5、微生物计数方法：1：；2：；3：最可能数法。 6、常用的鉴别方法包括和。 7、含量测定中常用的方法有和。 8、药品的灰分测定主要是指和。 9、重金属测定主要的测试方法有和。 10、SO2的测定方法有、和离子色谱法。 二、选择题（20分） 1、在《中国药典》检定通则中规定，以下哪种中药材的SO2残留量不得超过400 mg/kg。（） A、山药 B、山药片 C、天冬 D、白芍 2、2015版《中国药典》四部通则2331 二氧化硫残留量测定法中规定三种方法，以下哪种不属于规定的方法。（） A、酸碱滴定法 B、离子色谱法 C、液相色谱法 D、气相色谱法 3、以下哪种元素不属于重金属元素。（） A、铅 B、钙 C、砷 D、磷 4、《中国药典》中通则0832水分测定法中明确了5种方法，除烘干法、减压干燥法外，以下哪种方法不是水分测定的方法。（） A、费休氏法 B、甲苯法 C、气相色谱法 D、液相色谱法 5、在《中国药典》中规定除矿物、动物、海洋类以外的中药材中，铜的限值是。（） A、10 mg/kg B、5 mg/kg C、1 mg/kg D、20 mg/kg 6、以下哪种测定方法不是《中国药典》规定的方法。（） A、水溶浸出物测定法 B、醇溶性浸出物测定法 C、挥发性醚浸出物测定法 D、酯溶性浸出物测定法 7、下面哪种化学物质不是农药。（） A、六六六 B、艾氏剂 C、氯丹 D、DNT 8、下面哪种农药不是有机氯类农药。（） A、艾氏剂 B、狄氏剂 C、七氯 D、乐果 9、茯苓的SO2限值要求是。（） A、150 mg/kg B、400 mg/kg C、10 mg/kg D、100 mg/kg 10、以下哪个选项不是气相色谱仪中的组件。（） A、色谱柱 B、流动相 C、氦气 D、进样器 三、判断题（20分） 1、人参对农药残留量只有六六六、滴滴涕、五氯硝基苯有限定要求。（）
2015版《中国药典》及相关法规试题
制药企业产品检测理论试题 一、单选题 1下列哪项不属于2015版《中国药典》一部正文收载内容？（C） 2 A.药材和饮片B.成方制剂和单味制剂C.药用辅料D.提取物E.植物油脂 3下列收录在2015年版中国药典第四部中的是（B） 4 A.化学药品B.药用辅料C.生物制品D.中药 5下列哪些不是2015年版中国药典首次收载的指导原则（B） 6 A. 7 C. 8 9 A. 10 11 12 13 A. 14 15 A. 16 C. 17 18 A. 19 B. 20 C. 21 D. 222015版《中国药典》规定，细粉系指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于的粉末。（D）23 A.80%B.85%C.90%D.95% 24“能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末”是（B） 25 A.细粉B.最细粉C.极细粉D.中粉 26铵盐检查所用的水必须是（C） 27 A.超纯水B.纯化水C.无氨水D.注射用水E.新沸冷水 28氯化物杂质检查的条件是（A）
29 A.硝酸酸性下B.醋酸酸性下C.硫酸酸性下D.盐酸酸性下 302015年版《中国药典》旋光度测定法中，一般应在样品溶液配置后内进行测定。（D） 31 A.10分钟B.15分钟C.20分钟D.30分钟E.1小时 32水的电导率与有关。（C） 33 A.水的纯度、pH和温度B.水的纯度、是否含有离子杂质、温度 34 C.水的纯度、是否含含有离子杂质、pH和温度D.水是否含有离子杂质、pH和温度 352015版《中国药典》可见异物检查法中，5瓶注射用无菌冻干粉制剂如检出微细可见异物，每瓶中检出微 36 A.1 37 38 39 40 41 42 43 A. 44 C. 45 46 47 C. 48 49 A. 502015年版中国药典中黏度测定法第二法（乌氏毛细管黏度计法）测定温度应为（A） 51 A.25℃±0.1℃B.20℃±0.05℃C.20℃±0.1℃D.25℃±0.05℃ 52下列不属于临用新配的试液是（A）。 53 A.浊度标准原液B.浊度标准液C.碘化钾试液D.淀粉指示液 54颗粒剂溶化性检查时，加热水，搅拌5分钟，立即观察，该热水温度为（C） 55 A.50～60℃B.60～70℃C.70～80℃D.80～90℃ 56药物干燥失重的测定方法不包括（C） 57 A.减压干燥器干燥法B.恒温减压干燥法C.费休式法
生物等效性试验备案的流程
为了避免大家在生物等效性试验备案的过程中少走弯路，帮助大家更顺利的通过，今天就为大家详细的讲解一下生物等效性试验备案的流程吧： （一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。 （二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。 提前30天申请，但未明确说30天未收到异议即可开展BE研究，这点很重大！ （三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。 此条对讨论稿中的“合法原料”做了终版解释，无“合法原料”说法，所以可解读为新3+5，老3+6都是可以备案的啦。 （四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。 （五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。 （六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。BE试验过程中，参比制剂、原料药、制剂处方、工艺等发生变更，注册申请人应停止试验，通过备案平台提交试验中止的申请，国家食品药品监督管理总局将公示其中止试验。注册申请人根据变更情况，向国家食品药品监督管理总局提交备案变更资料，生成新的备案号后重新开展BE试验。 这条写的很好，BE试验过程中的终止与变更必须引起大家的关注，BE试验在国外的一次性通过几率有多少？偷偷做人体预试验这个事儿，靠谱不？ （七）注册申请人应当在BE试验完成或因故终止一年内，在备案平台提交BE试验的总结报告或情况说明。 （八）注册申请人完成BE试验后，应将试验数据申报资料、备案信息及变更情况提交国家食品药品监督管理总局，在此基础上提出相应药品注册申请。注册申请人要承诺其注册申请资料及数据的真实、完整、规范。 BE结束后，才是正式的“药品注册申请”啦，在此之前都是企业自行验证药品质量的过程。而真实性的关注将化作永恒。 （九）未按本公告规定备案而开展的BE试验，国家食品药品监督管理总局不受理其注册申请。
生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)知识讲解
生物等效性实验生物样品处理注意事项(严)
生物等效性实验生物样品处理注意事项一、样品采集后的的处理和贮存 鉴于生物样本的特点，为了避免样品中被测药物发生分解或产生其他化学变化，取样后最好立即进行分析测定，但实际工作中几乎无法做到，常需将收集到的样品冷藏、冰冻，临用前再融化并放至室温后使用。在样本冷冻贮藏前，需及时进行处理。 1.1血液样本处理注意事项 1.1.1. 在肌肉注射或静脉输含有葡萄糖或电解质(含钾、钠、氯离子)的液体时，建议3小时以后采集静脉血样本进行这些项目的检验，以防止上述检验项目因输液引起的假性升高。 1.1.2保定非麻醉状态的动物时应尽量避免用力挤压动物头颈和胸腹，以免引起血液淤滞，局部组织缺氧，造成血液某些成分的改变，特别是测定乳酸，血液含氧量等指标时。 1.1.3血液中红细胞内外成分有很大差异，溶血可造成红细胞内的物质向细胞外转移，如K+、Mg2＋和某些酶类(LD、AST、ALT、ACP)；另外，溶血还可干扰某些化学项目(TBil、DBil、TC等)的测定，严重影响结果的准确性，血样本应防止溶血。引起溶血的原因有：注射器采血时抽吸力太大；血液与抗凝剂比例失调；混匀样本时过度振荡；注射器或采血容器带水或容器污染；全血放置时间长或突然受冷或受热；注射器中的血沫注入采血容器；真空采血时如未
采满至相应刻度，残存负压造成红细胞破裂；不拔针头直接注入采血容器；样本离心时离心力过大等。为避免溶血，取血时应注意： ①、抽拉注射器时应尽量避免注射器内产生大量真空； ②、添加抗凝剂后的容器在除必要干燥流程后应及时密封； ③、混匀样本时避免用力过度，切勿产生泡沫； ④、避免重复使用注射器、针头、采血管、毛细玻璃管等一次性用品，手术刀片和剪刀等器材取材时尽量洗去残留血液； ⑤、采血时的室温应控制在22℃至25℃，采取的血液容器在需要放入冰盒时，切勿紧贴冰袋，冰水； ⑥、当注射器内因吸入空气产生血沫时，注意弃掉血沫，在将血液注入采血容器时勿将血沫一并注入； ⑦、使用真空采血管需抽取负压时切勿过量； ⑧、将血液注入采血容器时要除去针头，轻柔推入； ⑨、离心带有血细胞的血样时，按照规格设定离心参数； 1.1.4. 正确选择采集管。通常情况下多采用血清为样本(不抗凝)，部分检测项目需注意样本属性为血清或血浆，两者不可替代。一些特殊检验项目需要使用抗凝剂时，应注意选择合适的抗凝剂并注意抗凝剂与血液的比例，以防止样本凝血或红细胞形态的改变；抗凝血样本采集后立即轻轻摇匀至少上下颠倒8次，以防凝血发生。 1.1.5. 多项化验采血顺序：血培养瓶(厌氧瓶优先)→蓝帽管→黑帽管→红/黄帽管→绿帽管→紫帽管→灰帽管→其他。
2015年版中国药典四部凡例
总则 一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。 《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成。一部收载中药，二部收载化学药品，三部收载生物制品，四部收载通则和药用辅料。 本部为《中国药典》四部。 二、国家药品标准由凡例与正文及其引用的通则共同构成。药典收载的凡例与通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他中药标准具同等效力。 三、凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。 四、正文中引用的药品系指本版药典收载的品种，其质量应符合相应的规定。 五、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（Good Manufacturing Practices,GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。 六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People's Republic of China；英文简称为Chinese Pharmacopoeia；英文缩写为ChP。 七、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 正文 八、《中国药典》各品种项下收载的内容统称为标准正文，正文系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、制法和贮藏、运输等条件所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。 九、药用辅料标准正文内容一般包括：(1)品名(包括中文名、汉语拼音与英文名)；(2)有机物的结构式； (3)分子式、分子量与CAS编号；(4)来源；(5)制法；(6)性状；(7)鉴别；(8)理化检查；(9)含量测定；(10)类别；(11)贮藏；(12)标示等。 通则 十、通则主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。制剂通则系按照药物剂型分类，针对剂型特点所规定的基本技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序、方法及限度等；指导原则系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品标准等所制定的指导性规定。 名称及编排 十一、正文收载的药品中文名称通常按照《中国药品通用名称》收载的名称及其命名原则命名，《中国药典》收载的药品中文名称均为法定名称；本版药典收载的原料药英文名除另有规定外，均采用国际非专利药名（International Nonproprietary Names，INN）。 有机药物的化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际纯粹与应用化学联合会（International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)的命名系统一致。 十二、药品化学结构式按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的“药品化学结构式书写指南”书写。 十三、正文按药品中文名称笔画顺序排列，同笔画数的字按起笔笔形一丨丿丶乛的顺序排列；通则包括制剂通则、通用检测方法和指导原则，按分类编码；索引分按汉语拼音顺序排序的中文索引以及英文名和中文名
USP体内生物等效性试验指南(第一部分)
USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分 背景 该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则，《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations（2003）》(https://www.360docs.net/doc/bd16759247.html,/;请以文件名检索)，以及WHO文件，《附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006）》(http://who.int/en/;请以文件名检索)。FDA 的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>，《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》（1092）。 该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度，生物等效性以及溶出度 生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and
生物等效性临床试验方案医学设计模板
化学药品分类第XXXXXX类（未上市品种） 批准文号国药准字XXXXXX（已上市品种） 注：以上批准文号根据项目实际情况确定后，删除不适用内容。 研究药物名称: XXXXXX 临床研究名称: XXXXXX 研究单位名称： 地址： 主要研究者： 联系人： 联系电话/ E-mail： 检测单位名称： 地址： 实验室负责人： 联系人： 联系电话/ E-mail： 药品注册申请单位： 地址： 项目负责人： 联系人： 联系电话/传真： 原始资料保存处： CRO: 统计分析单位：
保密声明 本文所含信息均属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有。本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX（研究药物名称）生物等效性临床试验方案。研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。本方案的内容不能用在其他临床试验中，也不能在事先未经XXXXXX（申办方）书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。另外，对本方案进行增补的任何信息也属秘密，并为XXXXXX（申办方）所有，其保密原则同方案内容。 本方案仅用于经XXXXXX（申办方）授权的事项，未经事先书面许可不得向任何他人公开。若事先未获得授权而持有本方案，请及时与XXXXXX（申办方）联系，并将方案和其复印件交还XXXXXX（申办方）。 注：括号斜体显示为需填写内容，具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录 注：括号斜体显示信息根据实际情况进行填写，若未发生，需删除。
申请单位方案签名页 申请单位项目负责人声明： 我和研究者共同制定，并仔细阅读过该研究方案（版本号：XXXX，版本日期：XXXX年XX月XX日），并且同意按照该方案来执行。我将根据《药物临床试验质量管理规范》（GCP）规定，负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究，任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行，特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿，向研究者提供法律上与经济上的担保。 我向研究者提供具有易于识别、贴有特殊标签的受试制剂和参比制剂，并保证提供的试验用药质量合格。试验药品按试验方案的需要进行适当包装。 申请单位： 项目负责人：（签名）签名日期：年月日
药典三部(2015版)-通则-0832水分测定法
0832 水分测定法 第一法（费休氏法） 1. 容量滴定法 本法是根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中与水定量反应的 原理来测定水分。所用仪器应干燥，并能避免空气中水分的侵入；测定应在干燥处进行。 费休氏试液的制备与标定 （1）制备称取碘（置硫酸干燥器内48小时以上）110g，置干燥的具塞锥形瓶（或烧瓶）中，加无水吡啶160ml，注意冷却，振摇至碘全部溶解，加无水甲醇300ml，称定重量，将锥形瓶（或烧瓶）置冰浴中冷却，在避免空气中水分侵入的条件下，通入干燥的二氧化硫至重量增加72g，再加无水甲醇使成1000ml，密塞，摇匀，在暗处放置24小时。 也可以使用稳定的市售费休氏试液。市售的费休氏试液可以是不含吡啶的其他碱化试剂，或不含甲醇的其他伯醇类等制成；也可以是单一的溶液或由两种溶液临用前混合而成。 本试液应遮光，密封，阴凉干燥处保存。临用前应标定滴定度。 （2）标定精密称取纯化水10～30mg，用水分测定仪直接标定；或精密称取纯化水10～30mg，置干燥的具塞锥形瓶中，除另有规定外，加无水甲醇适量，在避免空气中水分侵入的条件下，用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用电化学方法[如永停滴定法
（通则0701）等]指示终点；另做空白试验，按下式计算： F=W A?B 式中F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg； W为称取纯化水的重量，mg； A为滴定所消耗费休氏试液的容积，ml； B为空白所消耗费休氏试液的容积，ml。 测定法精密称取供试品适量（约消耗费休氏试液1～5ml），除另有规定外，溶剂为无水甲醇，用水分测定仪直接测定。或精密称取供试品适量，置干燥的具塞锥形瓶中，加溶剂适量，在不断振摇（或搅拌）下用费休氏试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，或用永停滴定法（通则0701）指示终点；另做空白试验，按下式计算： ×100% 供试品中水分含量（%）=（A?B）F W 式中A为供试品所消耗费休氏试液的体积，ml； B为空白所消耗费休氏试液的体积，ml； F为每1ml费休氏试液相当于水的重量，mg； W为供试品的重量，mg。 如供试品吸湿性较强，可称取供试品适量置干燥的容器中，密封（可在干燥的隔离箱中操作），精密称定，用干燥的注射器注入适量无水甲醇或其他适宜溶剂，精密称定总重量，振摇使供试品溶解，测定该溶液水分。洗净并烘干容器，精密称定其重量。同时测定溶剂的水分。按下式计算： 供试品中水分含量（%）=W1?W3c1?W1?W2c2 ×100% W2?W3
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学（药动学）研究： 对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等
效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究： 在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究： 当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究： 体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 （一）研究总体设计 根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。 对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程 生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧 生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下： 1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据． 2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。 3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。 4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。 5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。 6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。 以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些： 1、材料 1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。 1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。 1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。 1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。 2、受试者 为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:
2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。身长以160一180cm为宜。体重应在标准体重土10%范围内。我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。 2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。受试2wk前未用其她药物。 2、3列表报告：体重、身长、心率、血压、ALT、BUN、Cr及用药顺序(TOR或ROT)。 2、4知情同意书：有每人病史、体检、化验结果及签名，伦理委员会总批件。 2、5例数：国内规定12一24例，FDA18一24例。例数少难合格，误差大者例数应多一 些。 2、6管理：用药前禁食12h，用药后禁食4h，统一上午7时(或8时)用药，以温开水200ml送服。实验期间统一饮食，用膳时间应一致，以免影响药峰时间。不吃茶、酒、高脂食物，不作剧烈运动或整日卧床，否则误差增大。 2、7取血点：FDA规定16-20个点，我国9-16个点。至少3个半衰期或最低药浓小于峰值药浓得1/10，建议根据文献或先以较密间距实测1-2人，以上升段、峰值段各3-4点，下降段4-6点为宜。最后一点至少已有3个半衰期或药浓小于峰值药浓得1/10-1/20。 2、8清洗期通常取1wk，说明间隔几个半衰期，就是否已达到清洗目得。 3、药物 3、1供试药及参比药均应报告药名、制剂、规格、厂商、批号、 3、2参比药应说明选用理由宜用已上市得同样产品。化学上就是同一物质，处方、生产工艺、制剂及剂量基本一致。特殊情况下可用不同规格、剂量或剂型，应充分说明理由。 3、3检测应报告仪器、试剂、内标物得规格、来源、详细检测条件(色谱柱、流动相、流速、波长、灵敏度、温度)及血药浓度检测方法。报告标准曲线(R>0，98)、回归方程、线性范围。 最低检出浓度。列出标准品、血浆及含药血浆得图谱以说明专属性及干扰情况。理论塔板数不得小于1000。回收率作3个浓度各5次重复，绝对回收率>70%，RSD<10%-15%。精密试验作3个浓度各5次重复得日间、日内差异，RSD(15%-20%)。 4、药代动力学
《中国药典》2015年版 第一部 14
该版药典中现代分析技术得到进一步扩大应用，除在附录中扩大收载成熟的新技术方法外，品种正文中进一步扩大了对新技术的应用；药品的安全性保障得到进一步加强，除在凡例和附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中增加或完善安全性检查项目；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一步提升，除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目；为适应药品监督管理的需要，制剂通则中新增了药用辅料总体要求；积极引人了国际协调组织在药品杂质控制、无菌检查法等方面的要求和限度。此外，该版药典也体现了对野生资源保护与中药可持续发展的理念，不再收载濒危野生药材。 第九届药典委员会还完成了《中国药典》2005年版增补本、《药品红外光谱集》（第四卷）、《临床用药须知》（中药材和饮片第一版、中成药第二版、化学药第五版）、《中药材显微鉴别彩色图鉴》及《中药材薄 层色谱彩色图集》（第一册、第二册）的编制工作。 2015年版(第十版）2010年12月国家食品药品监督管理局(2013年3月22日更名为国家食品药品监督管理总局)组建第十届药典委员会。本届药典委员遴选工作按照新修订的《新增委员遴选办法》和《第十届药典委员会委员遴选工作方案》，向全社会公开征集新增委员候选人，并采取差额选举、无记名投票的方式选举新增委员。本届委员会共有委员351名，其中续聘委员248名，新增委员103名。时任第十一届全国人大常委会副委员长桑国卫任名誉主任委员，时任卫生部部长陈竺任主任委员，时任卫生部副部长、国家药品监督管理局局长邵明立任常务副主任委员。本届委员会下设执行委员会和23个专业委员会。执行委员会委员共计67名，其中院士委员28名、资深专家3名、各专业委员会主任20名、相关部委专家4名、总局相关技术单位负责人7名。根据药典标准工作需要，本届委员会以第九届药典委员会专业委员会设置为基础，对专业委员会的设立进行了适当调整；为加强化学药标准的制定工作，增设了化学药品第三专业委员会，扩大化学药委员的人数；同时，根据实际工作需要，取消政策与发展委员会、标准信息工作委员会和注射剂工作委员会。 2010年12月第十届药典委员会成立暨全体委员大会召开。会议审议通过了“《中国药典》2015年版编制大纲”，编制大纲明确了《中国药典》2015年版编制工作的指导思想、基本原则、发展目标和主要任务。 按照《国家药品安全“十二五”规划》的要求，国家药典委员会以实施“国家药品标准提高行动计划”为基础，组织各专业委员会和相关机构开展药典编制工作。药典委员会常设机构首次将I S O 9001质量管理体系引入药典编制的全过程管理，按照规范的“中国药典编制工作程序”开展品种遴选、课题立项、试验研究、标准起草、复核和审定等各项工作，稳步推进本版药典编制工作。2015年2月4日《中国药典》2015年版经第十届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，于2015年6月5日经国家食品药品监督管理总局批准颁布，自2015年12月1日起实施。 本版药典进一步扩大药品品种的收载和修订，共收载品种5608种。一部收载品种2598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种。二部收载品种2603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种。三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个、不收载品种6种。本版药典首次将上版药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个(新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。药用辅料收载270种，其中新增137种、修订97种、不收载2种。 本版药典完善了药典标准体系的建设，整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用，药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格，使《中国药典》的引领作用和技术导向作用进一步体现。 在编制本版药典的过程中，还完成了《中国药典》2010年版第一、二、三增补本，《红外光谱集》（第五卷），《中国药品通用名称》，《国家药品标准工作手册》（第四版），《中国药典注释》的编制和修订工作，组织开展了《中国药典》2015年版英文版、《临床用药须知》2015年版的编制工作。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则word版本
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。 一、生物样品分析方法的基本要求 生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术，一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。 2．标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少6个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限（LLOQ），在LLOQ的3倍以内；高浓度接近于标准曲线的上限；中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，RSD一般应小于15%，在LLOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，一般应在85%～115%范围内，在LLOQ附近应在80%～120%范围内。
仿制药生物等效性试验指导原则(日本)
药食审发第1124004号文 2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导 厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜 在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求，曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜（即增补版）”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订，详见附件-1、2、3和4。其中所附事项，请各相关单位敬请留意并遵照执行。 序 1．此次变更的指导原则 (1) 仿制药生物等效性试验指导原则 (2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则 2．以上各指导原则的执行时间 自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。
附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》 目录 第1章序言 第2章专业用语 第3章试验部分 A．口服普通制剂与肠溶制剂 I. 参比制剂与仿制制剂 II. 生物等效性试验 1．试验方法 1）试验计划 2）试验例数 3）受试者 4）给药条件 a. 给药量 b. 给药方法 ①单次给药 ②多次给药 5）测定 a. 体液采集 b. 采集次数与时间 c. 检测组分 d．分析方法 6）停止给药时间 2．评价方法 1）等效性评价指标 2）生物学同等性判定范围 3）统计学分析 4）同等性判定 III. 药力学试验
人体生物等效性临床试验
*********人体生物等效性临床试验知情同意书 一、研究概况：*******是由********研制生产的化学药品*类，本项目由*******申办，现根据国家食品药品监督管理局*****号药物临床研究批件进行本项研究。*****化学名：******* 药理作用：**************。不良反应：*****************。 二、研究目的：本试验的目的是****************提供的************为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，与国内上市*********有限公司生产的*******（商品名：****，参比制剂）进行人体生物利用度与生物等效性试验，计算受试制剂的相对生物利用度，比较两种制剂的生物等效性（临床批件号：*******）。 三、入选标准：1健康志愿受试者，年龄18～40周岁，同一批受试者年龄不应相差10岁以上；2体重指数（BMI）应在19～24[BMI=体重（kg）/身高2（m2）]范围内，同一批受试者体重应相近；3无心、肝、肺、肾等重要脏器等疾病，无消化系统、呼吸系统、神经系统以及精神异常；4无循环系统、血液系统及内分泌系统异常；5经体格检查血压、心电图、呼吸状况及肝、肾功能、血尿常规均无异常（或经临床医师判断无临床意义）；6试验开始前两周内未服过任何其他药物；7无体位性低血压史；8自愿签署知情同意书；9无吸毒史。 如果您不符合任意上述条件，您将不能作为受试者入选。 四、排除标准：如果您有以下任何一种情况，您将不能参加此项临床研究：1在过去的一年中，有酗酒史、嗜烟或药物滥用史；2入选前三个月内，参加过另一药物研究；3试验前三个月内使用过本试验药物；4临床上有显著的变态反应史，特别是药物过敏史，尤其任何对盐酸氨溴索及辅料中任何成分过敏者；5在研究前三个月内献过血，或打算在研究期间或研究结束后三个月内献血或血液成分。 五、试验方法：如果您同意参加这项试验，您需要在参加之前进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查，胸透检查以及全面的体格检查，检验的目的是为了确定您是否符合本试验入选标准。如您符合试验要求，请于试验前一天晚7时进入**********医院I期病房，应保证试验前禁食10小时以上。本试验采用自身交叉对照的方法设计，男性受试者18～24人，随机分为两组（A组，B组）在不同试验周期分别按以下方式服用受试制剂***（药物总剂量** mg）或参比制剂***（药物总剂量** m g）。您将按下表参与试验： 试验前1-7天全面体格检查 试验前1天报到入住I期临床试验病房 第1天空腹服药，分别于给药前及给药后***********************采集静脉 血5 ml（普通避光） 服药后2小时可 饮水，4小时、10 小时统一进餐 第2天于给药后*******小时取静脉血5 ml（普通避光） 第一周期服药后的一周为清洗期。清洗期后交叉给药。第二周期给药、采血方式同第一周期。给药2小时后可饮水，4小时、10小时后统一进食清淡餐。您在服药后应避免剧烈活动，亦不得长时间卧床。在试验期间，您的饮食和作息时间统一安排。禁服任何含酒精和黄嘌呤的食品和饮料：巧克力、茶、咖啡及可乐等，并禁止吸烟，禁止饮用西柚汁。您应遵守试验方案，不服用任何药物。除非在治疗突发疾病时必须用药。并应及时告知研究者。您需在试验结束后进行血常规、尿常规、血生化，心电图检查。以保证您的安全。 六、受试者的受益和风险：任何药物都有可能带来不适，临床应用中曾观察到的不良反应有：************。研究过程中医护人员将对您进行相关检查，对发生的任何不良反应采取及时、合理、必要的治疗措施，以确保您的安全。您将免费接受试验药物及全面的体格检查，并在试验结束时获得一定的补偿。 七、试验安全性及保障：本项试验研究已获得国家食品药品监督管理局批准，并通过*********************医院医学伦理委员会的审查，符合人体试验伦理标准。试验期间，您将由经验丰富且经药物临床试验机构（GCP）培训的临床医生、护士全程监护，试验病房内备有相应的应急设备和抢救措施。