晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版)

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非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识

2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展何圆尤长宣【摘要】肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。【关键词】肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/c417442532.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.360docs.net/doc/c417442532.html, ）肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展

血管内皮生长因子抑制剂也是在N SCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期N SCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和AVA I L 的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期NSCLC患者的O S;说明将VEG F抑制剂作为进展期N SCLC的维持治疗很有必要。 5中药 5医宗必读6云:/积之成者,正气不足,而后邪气踞之。0此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗+厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者OS更长,生活质量更好。非小细胞肺癌的分子靶向治疗进展刘世青,毕建伟 (山东大学附属千佛山医院,济南250014) 近年来,很多有关分子靶向治疗的研究证明,分子靶向治疗药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有重要作用。目前,临床应用最广泛的分子靶向治疗药物有表皮生长因子受体家族抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点抑制剂等,此类靶向治疗药物因具有较好的安全性和耐受性,成为N SCLC巩固维持治疗的主要方法。 1以表皮生长因子为靶点的药物 1.1吉非替尼(易瑞沙)易瑞沙是一种专门针对EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TK I),通过阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。由于分子靶向治疗药物和化疗药物的作用机制不同,分子靶向治疗的疗效不受患者是否用过化疗药物的影响。因此,在治疗N SCLC中,分子靶向治疗药物常作为二线、三线甚至四线药物使用,而化疗药物在二线使用时其疗效往往已经下降。2003年获美国食品药品管理局批准,易瑞沙用于既往化疗失败的晚期N S CLC 患者的治疗,研究发现,不管患者曾接受过多少次化疗药物治疗,易瑞沙仍可发挥作用,特别是对亚洲女性、不吸烟的肺腺癌患者。Cu fer等对含铂化疗方案治疗失败的晚期N S CLC 患者采用易瑞沙进行ò期临床试验,结果其疗效与多西紫杉醇标准二线治疗的疗效相当。此外,易瑞沙的疗效与患者的种族有很大关系,其对亚洲人群的作用较欧洲人群强。近期一项评价易瑞沙治疗晚期N SCLC疗效的研究发现,其平均有效率为18%,其中对日本人群的有效率为27%,而对欧洲人群的有效率仅11%,二者差异非常悬殊。当时,研究人员对此结果大感惊讶,甚至怀疑研究的可信性。后来有学者对各种族人群的EGFR基因突变进行研究,发现亚洲人群的EGFR基因突变率明显高于欧洲人群,从而找到二者差异的原因。储大同等研究发现,易瑞沙治疗晚期NSCLC患者的有效率为26%~27%。由此提示,患者种族不同,其分子靶向治疗药物的疗效各异。易瑞沙的最佳剂量为250m g/d,增加剂量虽不增加疗效,但其不良反应增加,该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为可逆的?~ò级反应。 1.2厄罗替尼(特罗凯)特罗凯是一种针对EGFR的小分子TK I,可作为化疗失败后的二、三线治疗药物。ó期特罗凯单药治疗晚期N SCLC的研究显示,特罗凯组的生存率比安慰剂组提高45.1%,与易瑞沙类似。有研究发现,特罗凯与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗效并不增加,所以不推荐二者联用。特罗凯主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟的N SCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预示特罗凯有效性的持续时间。 1.3西妥西单抗(爱必妥)爱必妥是一种针对EGFR的IgG 1 单抗隆抗体。研究证实,将爱必妥联合含铂化疗方案作为表达EGFR的NSCLC患者的一线治疗,有明显疗效。2004年ASCO会议公布了K ell y等进行的ò期临床试验结果,作者对86例表达EGFR的进展期N SCLC患者采用去甲长春碱+顺铂(DDP)+爱必妥一线治疗,结果与单用DDP 治疗者比较,DDP+爱必妥治疗者的有效率、疾病进展时间均明显改善。爱必妥的主要不良反应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、乏力等。 2以抑制血管生长为靶点的药物 NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。血管内皮生长因子(VEG F)及其受体是血管内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于扩散,其过度表达提示N SCLC患者预后不良。 2.1VEGF抑制剂A v asti n A vasti n是一种重组人源化的抗VEGF抗体,是首个进入临床的抑制血管生长的药物。A vas-ti n通过与VEG F结合,阻止和减弱VEGF与血管内皮细胞表面受体结合,从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生长,起到抗肿瘤作用。在一项ECOG4599的研究中,研究人员分别采用泰素)卡铂方案加A vasti n方案与泰素)卡铂方案治疗NSCLC患者,结果发现两组患者的肿瘤无进展生存期(PFS)分别为6.4、4.5个月,其中位生存期分别为12.5、10.2个月;由于泰素)卡铂加A vasti n方案疗效明显,故ECOG将该方案推荐为一线治疗非鳞癌N SCLC患者的标准方案。之所以排除鳞癌,是因为鳞癌患者采用该方案治疗后,其致命性出 102 山东医药2010年第50卷第21期

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗(综述)题库

晚期非小细胞肺癌的靶向治疗（综述） 2015-03-10 来源：丁香园作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一个瓶颈期，无法再进一步。可喜的是，随着人们对分子遗传学认识的不断增强，NSCLC 被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了 NSCLC 患者的预后。带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的肿瘤患者的一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者的“可药化驱动基因（druggable driver oncogene）”缺失。2015 年 2 月17 日Kumarakulasinghe 等在respirology 上发布综述，全面讨论临床相关的驱动基因突变的情

况、肺腺癌和鳞癌的最新分子分型、分子靶向药物在治疗中的地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界的头号杀手。在 2014 年，预计将有 224210 名新确诊的肺癌患者，而且其中大部分为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期 NSCLC 只能使用“含铂类药物的化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但它的上限也仅限于 20% 的反应率和 8-10 个月的中位生存期。随着分子遗传学研究的不断进展，人们慢慢尝试识别导致 NSCLC 的关键基因突变。这些存在于癌基因上的遗传变异能编码调控细胞增殖和存活的信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在的基础，是“肿瘤的生存非常依赖

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013 版)

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013 版）作者：中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK 和ROS-1 融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出：对于功能状态评分0~1 分的晚期非鳞NSCLC 患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/ 紫杉醇或顺铂/ 吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA 批准）；对于晚期NSCLC 患者可采用长春瑞滨/ 顺钼联合重组人血管内皮抑制素。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的85% 以上，而且大部分就诊时已属晚期。近年来在NSCLC 的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC 分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC 分子靶向治疗专家共识（2013 版）。 1. 驱动基因检测

1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变大量研究结果表明，EGFR 基因突变状态是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC 最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19 外显子缺失及21 外显子L858R 点突变是最常见的对EGFR-TKI 治疗敏感的突变（EGFR 敏感突变）。多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC 患者中，EGFR 总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%~70%，而鳞癌患者仍有约10% 的EGFR 敏感突变率[1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR 基因突变检测的意识。肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR 基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200~400 个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR 基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制[2]。目前EGFR 基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。 DNA 直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50% 以上，至少不

肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识解读

肺癌抗肿瘤药物处方审核专家共识解读选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （单选题）患者诊断非鳞非小细胞肺癌，使用培美曲塞+顺铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .培美曲塞主要不良反应是血液学毒性，患者不需要预处理； B .患者发生疼痛时谨慎给与布洛芬等非甾体抗炎药； C .培美曲塞常用剂量500mg/m2；每周一次，28天一个周期； D .培美曲塞是高致吐化疗药物。 2 . （单选题）非小细胞肺癌晚期患者，紫杉醇+顺铂/卡铂方案，审核处方事项中正确的是（） A .为了降低不良反应，使用白蛋白结合型紫杉醇前需要给与患者地塞米松 B .用药顺序为需要先输注顺铂，之后输注紫杉醇 C .卡铂（AUC≥4）时为中致吐级别，不考虑患者是否需要预防止吐方案； D .紫杉醇通常在用药之前12及6h给予地塞米松20mg口服，用药之前30～60min 肌注苯海拉明50mg，静脉注射西咪替丁300mg 3 . （单选题）以下关于肺癌靶向药物治疗的处方审核，正确的是（） A .开具塞瑞替尼需进行EGFR检测

B .克唑替尼对患者QT间期没有影响 C .患者轻度抑郁，开具奥希替尼时可同时开具圣约翰草提取物 D .克唑替尼适用于ALK或ROS-1阳性的非小细胞肺癌 4 . （单选题）使用贝伐珠单抗，以下需要关注的要点中，正确的是（） A .如果患者需要手术，贝伐珠单抗停药7天是安全的 B .存在严重出血或近期曾有咯血的情形，应当禁用该药 C .当患者发生不良反应时，根据不良反应严重程度调整剂量 D .为了减少不良反应应缓慢输注，每次输注时间都不能低于90min。 5 . （单选题）小细胞肺癌患者需要使用依托泊苷+顺铂/卡铂进行治疗时，以下关于处方审核点，正确的为（） A .依托泊苷的剂量一般为80-120mg/m2，d1-3天给药 B .依托泊苷100mg可以使用生理盐水250ml溶解 C .依托泊苷是高致吐化疗方案，患者需要预防用药 D .该方案并无骨髓抑制作用，无需进行该方面的监测及处理 6 . （单选题）非小细胞肺癌患者使用吉西他滨+铂类方案，处方审核正确的是（） A .一般吉西他滨使用剂量为1000-1250mg/m2

(完整word版)Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版)

Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南(2020年版) 中国医师协会肿瘤医师分会原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万，位于恶性肿瘤发病率第1位；其中男性52.0万例，发病率为73.90/10万，居恶性肿瘤第1位；女性26.7万例，发病率为39.78/10万，居恶性肿瘤第2位。2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，位于恶性肿瘤死亡的第1位。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）2015年制定了第八版肺癌TNM分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库（SEER）显示，在初诊时约57％的肺癌患者已经发生了远处转移。因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。近年来以细胞程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1,PD1）和程序性死亡受体-配体1（protrammed cell death-linand 1,PD-LI）为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得令人瞩目的成果。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国 Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会在《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识（2016年）》的基础上，组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》。一、临床表现 Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、

中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及优势

Traditional Chinese Medicine 中医学, 2018, 7(4), 340-347 Published Online November 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/c417442532.html,/journal/tcm https://https://www.360docs.net/doc/c417442532.html,/10.12677/tcm.2018.76058 The Effects and Advantages of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Xiange Huang1,2, Hegen Li2* 1Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 2Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 2nd, 2018; published: Nov. 9th, 2018 Abstract Currently, lung cancer has become one of the most harmful malignant tumors for human health. Especially, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 87% in all lung cancers, and most patients are diagnosed at an advanced stage. Traditional Chinese Medicine (TCM) exhibits its own unique effects and advantages in the treatment of advanced NSCLC. 1) TCM focuses on the in-dividualized treatment, i.e., the unique treatment plan is formulated for each patient according to his/hergene expression, treatment demand, economic status and so on. Various approaches, such as syndrome differentiation, or internal and external use etc., are adopted to improve the patient’s physical performance and therapy efficacy while reduce treatment cost and disease deterioration risk. 2) The combination of TCM and western medicine can reduce side effects, improve curative efficiency, decrease drug resistance rate, regulate immunity function and improve prognosis for patients. 3) For the patients finished or cannot receive the first-line treatment, TCM can effectively prolong their progression-free survival, delay their recurrence and metastasis, and improve their quality of life to maintain them in a good survival state. Here we review the progress of TCM in treatment of NSCLC according to the domestic and foreign literatures in the past decade. Further-more, the effects, advantages and disadvantages of TCM in treatment of NSCLC are also discussed. The relevant rules are summarized for optimizing the clinic treatment of NSCLC. Keywords Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, Therapeutic Method, Traditional Chinese Medicine 中医药在治疗晚期非小细胞肺癌中的作用及优势 *通讯作者。

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识(2019版)

晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%。抗血管生成药物与其他NSCLC系统治疗药物（包括化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗）联合应用，表现出更好的的抗肿瘤及延缓耐药作用。抗血管生成药物已成为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一。基于此，中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会，非小细胞肺癌专家委员会，非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组结合我国实际情况，组织专家撰写了《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2019版）》，以指导我国肺癌治疗相关的临床科室合理使用抗血管生成药物，进一步提高我国肺癌规范化诊疗水平。方法学本共识的撰写是通过分析整理2018年9月25日之前，PubMed、EMBASE、万方医学数据库和中国知网相关的系统综述、荟萃分析和随机对照临床研究文献（英文 227篇，中文286篇），经46名指南撰写专家组成员经过5轮专家组会议的讨论和修改，最终确定。本共识推荐内容参照“CSCO证据级别”（表1）。表1 证据级别晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状 1.当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：（1）靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（vascular endothelialgrowth factor receptor, VEGFR）的大分子单克隆抗体。①贝伐珠单抗是首个也是唯一一个被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。②雷莫芦单克隆抗体是另一个已获批用于局部晚期或转移性NSCLC的药物。（2）靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期NSCLC治疗的VEGFR- TKI类药物。（3）重组人血管内皮抑制素。我国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺癌临床。 NSCLC抗血管生成药物临床应用推荐

肺癌靶向治疗总结

一、抗血管生成恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的三线治疗。口服2周，休1周。二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变）第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。第二代：阿法替尼、达克替尼。第三代：奥希替尼（T790M突变）第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变）奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。

晚期非小细胞肺癌的维持治疗

晚期非小细胞肺癌的维持治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）在经过初始治疗病情控制后，为稳定病情在耐药产生前采用具有良好耐受性的化疗药物或靶向药物或中医药维持治疗，这一模式已被大多数患者接受。化疗药物及靶向药物维持治疗尚有较多争议，中医药维持治疗已显示较多优势。标签：晚期非小细胞肺癌；维持治疗；中医药治疗肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在我国无论城市或是乡村，男性或是女性，死亡率最高的恶性肿瘤都是肺癌，80%以上的肺癌是非小细胞肺癌，70%的肺癌患者在诊断时已经为晚期或局部晚期[1]。晚期NSCLC患者往往伴有广泛的脏器转移，对于行为状态评分（PS）为0，1和2的患者，采用含铂双联方案化疗4～6周期，有效率为20%～40%，但大部分患者会在3～4个月病情出现进展，所以近年来随着现代医学对肿瘤治疗的认识和理念的更新，提出了肿瘤维持治疗这一概念。 1晚期NSCLC维持治疗现状 1.1晚期NSCLC的化疗维持治疗目前晚期非小细胞肺癌治疗NCCN指南推荐一线标准化疗方案为含铂双联方案，如吉西他滨+顺铂，紫杉醇+顺铂（卡铂），多西他赛+卡铂，培美曲赛+顺铂，完成4～6周期后，当病情达到完全缓解、部分缓解或稳定，采用其中一种非铂类药物维持治疗，目前常用吉西他滨1000mg/m2第1，8每3w重复，多西他赛35mg/m2，第1，8，15每4w重复，有研究证实此二药在维持化疗中可见患者无疾病进展生存（PFS）延长的生存益处。培美曲赛600mg/m2，第1d，每3d重复，此药已经被美国FDA批准用于用于标准一线治疗后无进展晚期非肺鳞癌患者的维持治疗[2]。此三药静点时间短，不良反应轻，耐受性良好。 1.2晚期NSCLC的靶向维持治疗分子靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间的分子生物学差异，通过封闭受体，抑制血管生成，阻断信号传导等机制作用于肿瘤细胞特定的靶点，进而抑制肿瘤生长及转移。以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的抗肿瘤靶向药物主要有酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），吉非替尼和厄洛替尼，其对于EGFR突变NSCLC的疗效已被认可，对于EGFR野生型其作用仍有争议。埃可替尼是我国资质研制的EGRF-TKI类药物，二、三线治疗NSCLC有效且安全，对于既往化疗失败的晚期NSCLC具有较优的疗效和安全性。贝伐单抗是针对肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的靶向药物，其在晚期NSCLC的维持治疗中在PFS的延长上也获得了阳性结果[3]。 1.3晚期NSCLC化疗及靶向维持治疗存在的争议虽然晚期NSCLC维持治疗取得了一定的进展，但目前尚无相关的研究提供循证医学证据，维持治疗是在保证较好的生活质量，在可耐受的不良反应范围内进行的治疗，但化疗药物具有毒性积累的副作用，多次维持化疗很可能会造成患者的生活质量下降，免疫功能

小细胞肺癌的靶向治疗

小细胞肺癌的靶向治疗非小细胞肺癌（Nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是导致癌症死亡的最常见原因，每年全世界有160万余新发病例，130万患者死亡[1]。在确诊时许多患者为进展期肿瘤，不能行手术治疗，铂类为基础的化疗成为标准的治疗方案，然而治疗的有效率有限，生存期仅有1年左右，不良反应也阻碍了治疗的延续。2004年，酪氨酸激酶家族成员表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）被发现，肿瘤的分子治疗确立其地位[2]。近年来，分子生物学快速发展，靶向治疗进展给肿瘤的治疗带来更加广泛的前景。现就国内外NSCLC靶向治疗的应用及研究进行综述。 1EGFR基因及治疗 EGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族成员之一，参与调解细胞生存、增殖、粘附、迁移和分化的信号传导通路[3]，EGFR家族包括4个成员：表皮生长因子自身（也被称为ErbB1/HER1）, ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它们是构成多级和交叉连接的复杂信号传导通路的重要分子，它们的激活产生細胞的不同活动和广泛的效果。这些级联信号导致募集和磷酸化，涉及细胞增殖调控和其它细胞生存的重要活动[4]。受体过表达，基因扩增，突变激活，受体配体合成过度和负性调节机制丢失导致一些异常的受体活动，最终导致信号传导通路的变化以及肿瘤的发生。EGFR受体突变在北美和欧洲人群中达到13%，在东亚人群中达50%[5-6]。这些突变使下游信号通路激活，并赋予第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治疗的敏感性。目前，EGFR突变被认为是EGFR-TKI治疗疗效预测的最强生物标记物。IPASS亚洲试验，对比了吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗治疗临床选择的晚期NSCLC患者一线治疗的随机开放III期研究，结果显示EGFR-TKI在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中较其他人群疗效更好，吉非替尼组PFS、客观缓解率优于卡铂/紫杉醇组，OS无明显差异，在EGFR突变阳性的患者应用吉非替尼PFS 优于卡铂/紫杉醇，而突变阴性的患者应用卡铂/紫杉醇疗效更好，吉非替尼组较卡铂/紫杉醇组有更好的耐受性。随后日本的临床试验也证实了EGFR-TKI治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的有效性优于含铂双药方案化疗[7]。虽然大部分患者最初对EGFR-TKI治疗有效，但逐渐出现获得性耐药，而且对抗耐药的新的治疗策略也在研究当中。最常见的获得性耐药机制是EGFR20外显子T790M的点突变，它被发现在大约50%的初始应用一代EGFR-TKI治疗有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]报道，一项37名EGFR-TKI获得性耐药的患者重复活检发现有5%的MET基因扩增。含有MET基因扩增的肿瘤细胞，通过刺激共受体HER-3导致PI3K信号通路激活，使EGFR-TKI耐药[10]。其它促使EGFR-TKI耐药的受体信号通路还包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受体和胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能够共同刺激肿瘤细胞，IGF-1R能激活EGFR 通路下游靶点，从而绕过针对EGFR受体的治疗[11]。KRAS、BRAF基因突变也与NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药相关，KRAS信号通路是EGFR的下