甲磺酸伊马替尼合成作业
甲磺酸伊马替尼的合成
摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成
Synthesis of Imatimib Mesylate
Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate.
Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis
甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。
2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。
一．甲磺酸伊马替尼基本信息
甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。
N
N
N NH
CH 3
HN
O
N
N CH 3
·CH 3SO 3H
二．伊马替尼母核的合成[2]
2.1 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2CN 中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。
CH 3
NH 2
NO 2
H 2NCN HNO 3
CH 3
H
N
NO 2
NH 2NH
N
O
N
O
O N
O
N
NaOH
N
N
N H N
CH 3
NO 2
N
N
N H N
CH 3
NH 2
2.2 以3-乙酰吡啶为起始原料，首先进行缩合反应，然后与胍进行缩合成环，利用铜催化在K 2CO 3碱性条件下失去溴化氢发生烃化反应，经还原合成伊马替尼母核[5]。
N
O
CH 3
N
O
O N
O
N
H 2N
NH 2
NH .HNO
3
N
N
N NH 2
NO 2
H 3C
Br,Fe
NO 2
H 3C
Br
DMEDA,CuI,K 2CO 3
N
N
N
H N
CH 3
NO 2
NH 2NH 2/FeCl 3
N N
N
H N
CH 3
NH 2
2.3 以乙酰吡啶为起始原料，引入尿素缩合，酰氯化，再与4-甲基-3-硝基苯胺脱去HCl 发生烃化反应，后经钯碳还原，合成伊马替尼母核[6]。
N
O
N
O O
N
O
N
O H 2N
NH 2
N
N
H N O
POCl 3
N
N
N Cl
H 3C
H 2N NO 2
N
N
N H N
CH 3
NO 2
Pd/C
N N
N H N
CH 3
NH 2
2.4 以3-溴吡啶为起始原料,路易斯酸催化，再进行偶联反应合成伊马替尼母核[6]。
N
Br
n-BuLi ZnBr 2
N ZnBr
N N Cl
Cl
Ni(PPh 3)4
N
N N Cl
H 3C
NO 2
H 2N
N N
N H N
CH 3
NO 2
Pd/C
N
N
N
H
N CH 3
NH 2
三、甲磺酸伊马替尼的全合成
3.1 以邻甲基苯胺为原料，首先硝基化合成2-甲基- 5-硝基苯胺，再与质量分数为
50﹪的氰胺水溶液反应生成胍（NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），然后与3-二甲基氨基-1-(3-吡啶)-2-丙烯-1-酮环合，SnCl 2·H 2O 还原硝基，氯甲基苯甲酰氯化，最后与N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[7]。
CH 3
NH 2
H 2SO 4HNO 3
CH 3
NH 2
NO 2
HCl
50﹪ NH 2CN,HNO 3
CH 3
NH
NO 2
·HNO3
N
CH 3O +
O O
N
reflux
N
N
O
NaOH n-buanol
N
N N NH CH 3
NO 2
NH 2-NH 2·H 2O FeCl 3·6H 2O CH 3CH 2OH
N
N
N NH
CH 3
NH 2
CH 2Cl
ClOC
CH 2Cl 2,TEA
N
N N NH
CH 3
HN
O
Cl
N H
N
CH 3DMF , KI N
N N NH
CH 3
HN
O
N
N CH 3
3.2 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，然后将硝基还原成氨基，再与单氰胺反应生成胍（苯环NH 2上孤对电子进攻CN 中碳原子），接着与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1酮进行环合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[8]。
NH 2
NO 2
CH 3
Cl
Cl
O
H 3C O 2N
NH C
O CH 2N
N CH 3
H 3C O 2N NH C
O CH 2Cl
N H N
CH 3
N2H4·H2O FeO(OH)
H 3C O 2N
NH C
O
CH 2N N CH 3H 3C H 2N
NH C
O CH 2N N CH 3
H2N-C ≡N
CH 3
NH
O N
N CH 3HN
NH 2HN
N O +
O
O
N
N
O
N
N
N
N NH
CH 3
HN
O
N
N CH 3CH 3SO 3H
N
N
N NH
CH 3
HN
O
N
N CH 3·CH 3SO 3H
3.3 3-乙酰基吡啶，先与N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成3-二甲基氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，再与硝酸胍进行环合形成4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，然后与2-溴-4-硝基甲苯缩合中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺，最后依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼[9-10]。
N
O
xylene
(CH 3)2NCH(OCH 3)2
N
O
N
guaidine nitate
NaOH
N
N N NH 2
+
O 2N
CH 3
Br
DMEDA Cu,K 2CO 3
N
N
N
H N
CH 3
NH 2
+
Cl
COCl
THF TEA
N
N
N
H
N CH 3
HN O Cl
1-methylpiperazine
N
N
N
H N
CH 3
HN
O
N
N CH 3
3.4 以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，首先在碱性条件下发生酰化反应，后硝基经还原成氨基，再发生烃化反应脱氯化氢，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[11]。
CH 3
O 2N
NH 2
N
N
Cl
O
+
K 2CO 3,THF
N
N HN
O
CH 3
O 2N
NH 2NH 2·H 2O/Pd-C
N
N
HN
O CH 3
H 2N
Cs 2CO 3,DMF
N
N
N Cl
N
N HN
O
CH 3
H
N
N
N
N CH 3SO 3H CH 3CH 2OH
N
N HN O CH 3
H
N N
N
N
.CH 3SO 3
H
3.5 首先3-乙酰吡啶和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合反应生成（1），4-氯甲基苯甲酸酰氯化得（2）。4-甲基-3-硝基苯胺上氨基氮上孤对电子进攻NH 2CN 中氰基氮原子，经缩合成环，将硝基还原为氨基，经酰化反应脱去HCl ，再经烃化反应脱去HCl ，最后与甲磺酸生成甲磺酸伊马替尼[12]。
N
CH 3
O +
N
H 3C
H 3C
O O CH 3CH 3
N
O
N CH 3CH 3(1)
Cl
O
OH
SoCl 2
O
Cl
Cl
(2)
NH2
CH3 O2N NH2CN
HNO3
O2N
CH3
HN NH2
NH
N
N
N
N
H
NO2
H3C
NH2NH2·H2O
FeCl3/C
N N
N
N
H
NH2
H3C
(1)
(2)
N
N
N
N
H
N
H
H3C
O
Cl
HN N
CH3
CH3SO3H N
N
HN
O
CH3
H
N
N
N
N
.CH
3SO3H
N
N
HN
O
CH3
H
N
N
N
N
此外通过文献[7-10]还查阅到以下三种合成方法
3.6以6-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，先与单氰胺反应生成胍，然后与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮进行环合反应，再将硝基还原成氨基，接着依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪进行缩合反应，制得伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
3.7以3-乙酰吡啶、N , N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料合成α，β-不饱和酮2-甲基5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍，胍与α，β-不饱和酮成环得到2-苯胺取代嘧啶，再以钯碳催化氢化得到2- [N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶，产物与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
3.8 以3-溴吡啶为起始原料与2，4-二氯嘧啶4-(3-吡啶基)嘧啶，然后与对硝基邻甲基苯胺反应得到N-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-嘧啶-2-胺。进一步还原后与4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯缩合得到伊马替尼，伊马替尼与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。
但由于以上三种合成路线合成过程较复杂，以及引入一些剧毒化合物，副产物多，产率较低，达不到工业生产要求，因此没有给出其合成路线的化学反应式。
四、结论
本文研究总结了伊马替尼母核的四种合成路线线以及甲磺酸伊马替尼全合成的六种路线。母核合成路线：2.1虽然原料简单易得，反应条件比较温和，步骤简单，但使用的剧毒原料会增加工业生产的复杂程度；2.2使用铜催化的C-N偶联
反应，操作繁琐，耗能多，成本较高；2.3将廉价的尿素引人到伊马替尼母核的合成中，延长了反应步骤，但成环反应和氯化反应的产率不高，仍需改进；2.4使用的Negishi偶联反应，为化合物的合成提供了新思路，但昂贵的催化剂Ni(PPh3)4不适合工业化生产。
甲磺酸伊马替尼的六种合成路线：3.1中还原用NH2-NH2·H2O/FeCl3/C代替了价格较高且毒性较大的SnCl2·2H2O，同时简化了操作，降低了环境污染。3.2、使用无水碳酸钾为催化剂降低了原料成本，同时降低了废水中的氮的含量。以水合肼和普通催化剂对硝基还原，从而避免使用氢气和昂贵的铂（或钯）碳为催化剂，降低了原料成本，同时减少了生产中的不安全因素，易于实现工业化生产。
3.3使用较便宜的CuI为催化剂，DMEDA为配体，无水K2CO3为碱，反应在二氧六环中回流，反应条件温和且收率高，采用的提纯分离方法使得成本大大降低且操作简单，易于实现工业化生产。3.4通过以4-甲基-3-硝基苯胺为原料，先与甲基哌嗪基甲基取代的苯甲酰氯通过酰化反应形成酰胺，再将硝基还原成芳胺，最后再与另一个中间体芳杂环卤通过乌尔曼反应形成目标产物，代替先形成二芳胺，再通过酰化反应形成酰胺。合成路线步骤较短,而且使原料烯胺酮反应形成的中间体芳杂环卤最后接入母体部分，而这个原料烯胺酮的成本相对较高，最后接入母体，所需的用量就减小，生产成本降低，适合于工业化生产。3.5改用二异丙基乙胺作缚酸剂和适量N-甲基哌嗪，减少副产物去甲基伊马替尼的生成，并且生产工艺成本下降，反应条件温和，操作简便，总收率较高，适合于工业化生产。而3.6、3.7、3.8四种合成路线由于反应过程中引入剧毒或价格昂贵的原料，反应过程中副产物多，操作复杂，产率较低，不适用于甲磺酸伊马替尼的工业化生产。参考文献
[1] 陈敖，黄荷香，宋帅娟，等.甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 精细与专用化学品，2007,
15(8):23-25.
[2] 陆小琴，姚日生，阮班锋. 伊马替尼母核合成研究发展[D]. 2012年全国第18届有机与
精细化工中间体学术交流会论文集，2012, 22-26.
[3] Zimmermann, D. J. C. Pyrimidin derivatives and process for their preparation [P]. Ep0564409,
1993-03-05.
[4] Geoffrey WK. Imatinib mesylate(STI571) for myeloid malignancies other than CML[J].
Leukemia Research, 2004, 28(1):53-59.
[5] 白亚军.抗癌药物伊马替尼碱的合成研究[D].西安：西北大学有机化学系，2007.
[6] Anli Huang, Xing Liu, Zelikovitch L,et al.Process for preparing Imatinib[P].Us 7507821,
2009-3-24.
[7] 昌盛，陈娜，董金华. 伊马替尼合成工艺的改进[J]. 沈阳药科大学学报，2010,
27(5):361-364.
[8] 王保国，刘玉凤，狄国杰，等. 甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 济宁医学院学报，2012,
35(2):103-105.
[9] 罗忠枚，魏伟，夏小东，等. 伊马替尼合成工艺的改进[J].化学研究与应用，2012,
24(3):484-487.
[10] 李铭东，李东，吉民. 甲磺酸伊马替尼的合成[J].中国药学杂志，2008, 43(3):228-229.
[11] 王晓琴，何明华，王勤.甲磺酸伊马替尼新工艺的合成研究[J]. 广州化工，2013,41(1):95-96.
[12] 郭家林，杨艺虹，肖军海. 甲磺酸伊马替尼的合成[J]. 中国医药工业杂志，
2013,44(7):644-647.
甲磺酸伊马替尼合成作业
关键词：4-甲基-3- 硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫” ，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML急变期、加速器或a-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002 年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C29HNO? CHQS,分子量为， 中文别名4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基卜N-[4-甲基-3-[4-（3- 吡啶基）-2-嘧啶基] 氨基]- 苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NHCN 中 氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-（2- 甲基-5- 硝基苯基）氨基]-4-（3- 吡啶基）嘧啶, 再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]
甲磺酸伊马替尼合成作业讲解
甲磺酸伊马替尼的合成 摘要：归纳研究了伊马替尼母核的四种合成方法以及甲磺酸伊马替尼的8种不同全合成方法， 关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract: Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate ），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML ）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST ）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA 特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA 又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31N 7O·CH 4O 3S ，分子量为589.71，中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 N N N NH CH 3 HN O N N CH 3 ·CH 3SO 3H
甲磺酸伊马替尼合理用药要点
甲磺酸伊马替尼合理用药要点 通用名:甲磺酸伊马替尼片，甲磺酸伊马替尼胶囊 制剂与规格:（1）片剂:100mg、400mg（2）胶囊:50mg、100mg 适应证: 1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期； 2.联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿童患者； 3.用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者； 4.用于治疗嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFR融合基因的成年患者； 5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。 合理用药要点: 1.用药前必须明确诊断费城染色体阳性或BCR-ABL阳性的慢性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病，或伴有 PDGFR基因重排的髓系增殖性肿瘤。 2.应当按照相关疾病指南，治疗前做基线评估，治疗期间定期监测血液学、细胞遗传学和分子生物学反应。 3.根据不同疾病种类和分期，选择初始治疗剂量，治疗中根据疗
效和不良反应调整剂量。 4.常见不良事件（>10％）为中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，头痛，消化不良，水肿，体重增加，恶心，呕吐，肌肉痉挛，肌肉骨骼痛，腹泻，皮疹，疲劳和腹痛。 5.治疗期间因毒性不可耐受或耐药时，可选择二代药物替换。 6.CYP3A4抑制剂和诱导剂会影响甲磺酸伊马替尼暴露剂量，合并用药需谨慎。 7.甲磺酸伊马替尼用于初治Ph+急性淋巴细胞白血病（全球其他国家已批准的适应证）
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一： 以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料，经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过50%,用高效液相色谱分析产品纯度在99.5%以上。 合成路线二： 用3-乙酰吡啶（2）和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（3）反应得3-二甲胺
基-1-（ 3- 吡啶基 ）-2- 丙烯-1- 酮（4） , 4与2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸 盐（6）经成环、还原、由4-氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N-甲基哌嗪反应，所 得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58 %。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以 2—甲基一5 —硝基 苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并 对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的 工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为4 1.9%，产品纯度可达 9 9.7 5 %（高效液相色谱法）。 iih 合成路线三： 以3-乙酰吡啶、2-甲基-5-硝基苯胺等为原料,经缩合、成环、氢化、酰化,进 而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。 结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁 共振氢 谱、红外光谱等确证，总收率27.0% o 本路线操作简单，成本较低，适合 工业化生产。 合成路线四： 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法 以4- ［（ 4-甲基哌嗪-1-基）甲基］苯 甲酰氯二盐酸盐与4-甲基-N3 - ［4-（ 3-吡啶基）嘧啶-2-基］-1，3苯二胺为 起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱， 再与甲磺酸成盐，两步反应 合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果 优化后的工艺成本低 II/： Ot 合*r 刃 *
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果及其对免疫功能的影响分析 发表时间：2019-07-22T11:57:54.823Z 来源：《健康世界》2019年第06期作者：岳雪，刘易其[导读] 甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 西昌市人民医院四川西昌 615000 【摘要】：目的：研究甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果，并分析其对免疫功能的影响。方法：选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34），其中对照组患者采取常规的化疗治疗，观察组患者在常规化疗基础上给予甲磺酸伊马替尼口服治疗，比较两组患者的临床疗效以及治疗前后 T细胞免疫功能的变化情况。结果：观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05）；观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼对治疗慢性粒细胞白血病有显著的临床疗效，可有效缓解患者的临床症状，并帮助患者改善其免疫功能。 【关键词】：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；临床效果；免疫功能 慢性粒细胞白血病（CML）属于临床较为少见的恶性肿瘤，可产生大量不成熟的白细胞来抑制骨髓的造血功能，并能通过血液在患者的全身进行扩散，极易导致病人出现贫血、反复感染以出血倾向等不良症状[1]，多发于50岁以上老年人群体当中。甲磺酸伊马替尼作为临床常用的抗肿瘤药物，在慢性粒细胞白血病的临床治疗中也发挥着一定的作用。在此，本文对甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果进行了探讨与分析，全文如下。 1 资料及方法 1.1资料 选取2017年1月-2019年1月我院收治的68例慢性粒细胞白血病患者作为本次的研究对照，按照随机原则分为对照组（n=34）与观察组（n=34）。对照组中，男性患者24例，女性患者10例；年龄50-78岁，平均年龄（58.5±3.5）岁。观察组中，男性患者25例，女性患者9例；年龄51-79岁，平均年龄（59.6±3.6）岁。两组患者各项组间资料对比均不存在统计学意义，p值＞0.05。 1.2 方法 对照组：采取常规化疗治疗，根据患者病情分期的不同，采取不同的化疗药物进行治疗。慢性期可选用干扰素等药物进行干预，加速期以及急变期可针对性地提供IA、VMP以及DA等化疗方案，同时根据患者的实际情况进行抗感染、输血等基本操作。观察组：在常规化疗的基础上，给予甲磺酸伊马替尼片（Imatinib Mesylate Tablets (Glivec)；注册证号：H20100264，2010-04-16）进行口服，其中慢性期患者的用量为1 次/d，0.4 g/次，于早餐后半小时进行口服；加速期及急变期患者用量为1 次/d，其初始剂量为0.4g，若患者在用药后无明显不良反应，则于1周内调整剂量至0.6g/d。在治疗过程中，根据患者的血常规检验以及耐药性试验结果，对用药剂量进行合理的调整，并对患者的肝肾功能以及骨髓等指标进行密切的监测。两组患者的治疗周期均为半年。 1.3 观察指标 （1）对比两组患者的临床疗效 （2）对比两组患者治疗前后T淋巴细胞指标 1.4 统计学 将本文68例慢性粒细胞白血病患者的数据资料全部采用SPSS20.0软件进行处理，文中计数（卡方检验）、计量（t检验），P＜0.05表示对比数据有很大差别。 2 结果 2.1对比两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效可知，观察组患者的临床缓解率（97.1%）明显大于对照组患者（82.4%）（P＜0.05），见表1。 表1：两组慢性粒细胞白血病患者的临床疗效对比 [n（%）] 2.2通过观察两组患者治疗前后的T淋巴细胞指标发现，观察组患者在治疗后的CD3+、CD4+以及CD4+ /CD8+指标均高于对照组患者，并且差异较大（P＜0.05），可见下表。 表2：两组慢性粒细胞白血病患者治疗前后T淋巴细胞指标的对比（x±s）
分子靶向药物的不良反应及处理方法
分子靶向药物的不良反应及处理方法 在过去20年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统，产生相同或不同的毒性反应。 一、皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 二、心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物及血管
内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为常见。 三、曲妥珠单抗及其他HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性 曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于传统的蒽环类药物，表现为无症状的LVEF下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替尼及TDM1（ado-trastuzumab entansine）这3种HER2靶向药物也具有心脏毒性的风险，但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查LVEF。 四、VEGF通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的LVEF下降超过28%；另一项入组6398例舒尼替尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为4.1%，其中CTCAE 3~4级的心衰发生率为1.5%。 五、VEGF通路抑制剂的血管毒性 1、高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压＜140/90 mmHg；对于有诸如糖尿病或慢性肾病既往史的患者，由于心血管副作用风险高，血压需要控制得更低。对于降压药物没有最佳的推荐，但非二氢吡啶类钙拮抗剂能抑制细胞色素P450代谢，而索拉非尼及舒尼替尼部分经细胞色素P450代谢，所以要避免使用维拉帕米及地尔硫卓降压。
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类
衍生气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸烷基酯类 目的建立衍生气相色谱法同时检测甲磺酸伊马替尼中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯。方法采用NaI-H2O碘化衍生，利用ZB-WAX石英毛细管柱（30m×0.53mm，1.0μm）分离，氢火焰离子化（FID）检测器。结果方法在0.070～13.0 μg/mL具有良好的线性（r>0.999），检出限0.2ppm，回收率94.1%～111.3%。结论该方法可用于甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯三种甲磺酸烷基酯成分的同时碘化衍生分离分析，方法简便，结果可靠、重现性好。 标签：甲磺酸伊马替尼；衍生化；气相色谱；甲磺酸甲酯；甲磺酸乙酯；甲磺酸异丙酯 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）化学名称为4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐，是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂[1]。在合成工艺中用到甲醇、异丙醇，片剂生产中用到乙醇溶剂，在生产过程中，有可能与甲磺酸产生具有基因毒性的甲磺酸烷基酯类：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯[2-3]。 近几年基因毒性杂质成为人们关注的焦点[4]，甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、异丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS）[5]，以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、对甲苯磺酸酯（MP-TS），这些物质可与DNA发生烷基化反应[6-7]，从而可能成为引发癌症的诱因，因此控制药物中该类杂质的毒理学关注阈值（TTC）水平非常重要[8-9]，欧洲医药评价署（EMEA），美国食品和药物管理局（FDA）及国际药品注册协调会议（ICH）先后对基因毒性杂质做出限度规定。 由于本品中甲磺酸烷基酯类的限度在中国药典没有规定，有必要对样品中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的残留量进行检测，本方法参考欧洲药典，采用衍生化的方法[10]，通过检测碘甲烷、碘乙烷和2-碘丙烷来确定甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯的量。 1 仪器与试剂 仪器：电子分析天平，梅特勒XS105；Agilent 7890 GC气相色谱仪，顶空进样器G1888；安捷伦色谱工作站；色谱柱：ZB-WAX（30m×0.53mm×1.0μm）。试剂：甲醇、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇均为分析纯是国药集团化学试剂股份有限公司。 2 试验过程与结果 2.1 色谱条件
格列卫 (甲磺酸伊马替尼)说明书
格列卫(甲磺酸伊马替尼)说明书 【格列卫药品名称】 通用名：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名：Imatinib Mesylate Capsules 汉语拼音：Jiahuangsuan Yimatini Jiaonang 【格列卫成分】 甲磺酸伊马替尼 【格列卫性状】 格列卫为胶囊，内容物为白色至类白色粉末. 【格列卫药理作用】 作用机制/ 药效学特性:伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl 阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph +）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF) ，c-Kit 受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF 和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit 突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST 细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性粒细胞白血病临床研究（见表1）对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α- 干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的II期临床研究。在一项大规模、开放、对照的III 期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项I 期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60 岁，10～12 ％≥70岁。 新诊断的慢性期：一项在之前6个内首次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6 个月，50% 服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15 和30 天）。在12 个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C 组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，主要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4% 。采用经验证的FACT-BRM 问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组,生活质量数据表明,接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人够保持心情愉快。 a -干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得相应的细胞遗传学反应患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的
关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑
发布日 20130416 期 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题关于甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑 作者杨劲陈晓媛 部门化药临床一部 正文内 杨劲1陈晓媛2 容 （1.中国药科大学；2.国家食品药品监督管理局药品审评中心） 前言 甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，Glivec）是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinases Inhibitors,TKI），通过抑制 细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，于 2001年首次获准在美国上市，也是首个批准上市的TKI类药物，目前已经在全 球多个国家批准上市。剂型包括：胶囊剂（50、100mg）、片剂（0.1g和0.4g）， 适应症包括血液肿瘤和实体瘤等多种疾病，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病 （CML）、胃肠道间质瘤（GIST）的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。 诺华公司的甲磺酸伊马替尼胶囊（100mg）于2002年4月获准进口中国，甲磺酸伊马替尼片（0.1g和0.4g）于2005年1月获准进口，商品名：格列卫。
因该化合物专利保护期至2013年4月2日，近期备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。 对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应症领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。 1.受试人群的选择 抗肿瘤药物通常具有较为明显的不良反应，故多以患者为受试对象。近年来上市的小分子靶向药物作用机制与传统细胞毒类药物不同，毒性相对较轻，故采用健康志愿者进行低剂量单次给药的生物等效性也并非不可接受。目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，FDA指南强调以CML或GIST患者为试验对象[1]，EMA审评部门则可以接受健康志愿者[2]。诺华公司在格列卫研发过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究（片剂和胶囊剂）、药物相互作用研究等[3,4]。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性，即使是治疗剂量下单次给药也可观察轻度的恶心、呕吐不良反应。而且，伊马替尼临床前致突变、致畸性、致癌研究中均观察到阳性结果，尽管是长期大剂量使用情况下出现。为避免健康受试者遭受不必要的损害以及相关的伦理问题，审评建议尽可能选择患者作为受试对象，这也有利于收集临床疗效信息，进行PK/PD分析，进行临床疗效
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一: 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼与普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99、5%以上。 合成路线二: 用3- 乙酰吡啶(2) 与N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛(3) 反应得3- 二甲胺基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯-1- 酮 (4),4 与2- 甲基-5- 硝基苯基胍硝酸盐(6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与N- 甲基哌嗪反应,所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼,总收率约 58％。 合成路线:为研究与改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺,以２－甲基－５－硝基苯胺为原料,先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼,并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼,反应总收率为４１.９％,产品纯度可达 ９９．７５％(高效液相色谱法)。
合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27、0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1,3 苯二胺为起始原料,进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱,再与甲磺酸成盐,两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高,并且对环境污染小。纯度可达 99、7% ,且单一杂质＜ 0、1% 。结论新工艺的总收率达 81、5% ,可工业化生产,前景广阔。
甲磺酸伊马替尼
甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate 格列卫?（甲磺酸伊马替尼）是世界上第一个分子靶向治疗药物。既往最好的Ph+ CML治疗方法――骨髓移植5年生存率62%，而根据大型国际临床研究（IRIS）结果显示：使用格列卫治疗慢性初诊的CML患者因CML疾病而导致的5 年死亡率<5%。目前格列卫已经成为国际上一线治疗慢性期成人Ph+ CML的首选治疗方法。 【适应症】 费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)的慢性期、加速期或急变期；不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。国外研究资料证实，本药也适用于成人复发或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)和其他一些少见的适应症（参见产品说明书）。 【剂型规格】片：0.1g， 0.4g 胶囊：0.1g 【用法用量】 CML成人慢性期：400 mg qd，急变期和加速期：600 mg qd ；3岁以上儿童和青少年慢性期：260 mg/m2/日（最大剂量400 mg/日），急变期和加速期：340 mg/m2/日（最大剂量600 mg/日）。GIST患者 400 mg qd，治疗后未能获得满意反应者如果没有严重药物不良反应，剂量可增加到600 mg/日。其他适应症：参见产品说明书。 【药理作用】 伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制慢性粒细胞白血病患者因费城染色体异常而产生的Bcr-Abl酪氨酸激酶。该药能阻断BCR-ABL阳性细胞株和费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病患者的新生白血病细胞的增殖并诱导其凋亡。 【专利保护情况】 甲磺酸伊马替尼在中国申请的化合物发明专利号为93103566.X，该专利的申请日为1993年4月2日，发明名称为“嘧啶衍生物及其制备方法和用途”，于1999年6月2日由中华人民共和国国家知识产权局公告授权，专利到期日为2013年。
格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊)
格列卫(甲磺酸伊马替尼胶囊) 【药品名称】 商品名称：格列卫 通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊 英文名称：Imatinib Mesylate Capsules 【成份】 本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。 【适应症】 用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。用于以下... 【用法用量】 治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg 剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽胶囊的患者(包括儿童)，可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。建议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，避免药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，接触打开的胶囊后应立即洗手。 开始剂量：对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/日;对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日1次口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。 如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600
mg/日，或从600 mg/日增加到800 mg/日(400 mg，分2次服用)：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已取得的血液学反应重新消失。 下列情况中必须调整剂量：如治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，宜停药，直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。 严重肝脏毒副作用时剂量的调整：如胆红质升高超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：加速期或急变期：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞 【不良反应】 晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4%的新诊断患者、4%干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4%干扰素治疗失败的加速期患者以及5%干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4%的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。所 【禁忌】 对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。 【注意事项】 已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数（LVEF）减少，以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应，大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，
甲磺酸伊马替尼合成作业
关键词：4-甲基-3-硝基苯胺；母核；甲磺酸伊马替尼；全合成 Synthesis of Imatimib Mesylate Abstract:Induction of four synthesis methods of imatinib nuclear parent and eight kinds of total synthesis of imatinib mesylate. Key words: 4-methyl-3-nitroaniline; nuclear parent ; imatinib mesylate; total synthesis 甲磺酸伊马替尼（lmatinib Mesylate），商品名“格列卫”，是瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物，是第一个根据肿瘤细胞活动原理设计的药物。 临床主要用于治疗慢性髓性白血病（CML）急变期、加速器或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GLST）的成人患者。格列卫作为一类新型分子靶向型治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。 2001年5月,甲磺酸伊马替尼以其具有突破性的抗肿瘤机制获得美国FDA特快审批,用于A-干扰素治疗失败后的慢性期、急变期及加速期的慢性粒细胞白血病的治疗。2002年2月,美国FDA又批准该药用于治疗不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质细胞瘤。该药对其他肿瘤的临床试验也在进行中甲磺酸伊马替尼于2002年在我国上市[1]。 一．甲磺酸伊马替尼基本信息 甲磺酸伊马替尼，商品名为格列卫，分子式为C 29H 31 N 7 O·CH 4 O 3 S，分子量为， 中文别名4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，淡黄色或类白固体。 二．伊马替尼母核的合成[2] 以2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料，首先苯环上氨基氮上孤对电子进攻NH 2 CN中氰基，然后经加成缩合、成环反应合成2-[N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基）嘧啶 ,再进行硝基的还原反应，得到伊马替尼母核[3-4]。
伊马替尼致严重不良反应1例_陈文举
中国新药与临床杂志（Chin J New Drugs Clin Rem ），2013年5月，第32卷第5期 ［11］王 霞，王 伟，卢翠舫，等.不同剂量瑞舒伐他汀对急性冠 脉综合征患者血清OX -LDL 、hs -CRP 水平的影响[J].山东医药，2012，52（5）：51-52. ［12］李 军.瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征患者高敏C 反应蛋白、 血脂水平及凝血功能的影响[J].郑州大学学报：医学版，2008， 43（4）：819-821. [收稿日期]2012-07-23[接受日期]2013-01-06 [作者简介] 陈文举，男，本科，主管药师，从事临床药学研究，Phn ：86-379-6416-9469，E-mail ：cwj3625@https://www.360docs.net/doc/c818308502.html, 伊马替尼（imatinib ）是一种分子靶向治疗药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡，在治疗胃肠间质瘤方面取得突破性进展。本院临床药师在临床查房工作中遇到1例口服伊马替尼引起严重不良反应的病例。作者查阅国内外有关文献，均未见相似报道，现报道如下。 患者，女性，54岁，无药物及食物过敏史。2011年 4月因“小肠间质瘤”术后肝转移，曾服用伊马替尼片400mg ，po ，qd [商品名：格列卫，每片100mg ，诺华制 药（瑞士）有限公司，批号不详]。约服药40d 后出现心慌不适（心率约90次·min -1），低热（37.0℃～38.5℃之间波动），全身水肿及剥脱性皮炎，即停服，且对症治疗后症状缓解。其后计划行导管介入栓塞治疗，因碘过敏而中止，又行肝脏转移瘤无水乙醇硬化治疗，因酒精刺激、患者剧烈腹痛而停止治疗。随后间断行超声聚焦刀治疗，无不良反应。 2012年2月中旬彩超提示：肝转移灶较前进展。于2012年2月27日12：40患者再次服用伊马替尼片400mg [诺华制药（瑞士）有限公司，批号：S0154]，当日16：00 出现双手瘙痒，恶心，逐渐加重至全身水肿，全身皮疹。于当日以“小肠间质瘤肝转移”急诊入院，17：00出现心慌不适，给予地塞米松磷酸钠注射液5mg ，im ，异丙嗪注射液25mg ，im ，继续观察。患者神志清，精神差，17：20突然出现脸色苍白，口唇稍紫绀，胸闷，查心率130次· min -1，血压80/50mmHg ，听诊：律齐，心音低钝，三尖瓣 听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进。立即给予低流量持续吸氧，同时静脉滴注（静滴）氯化钠注射液100mL +注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 40mg ，葡萄糖氯化钠注射液500mL +维生素C 注射液2g ，30min 后，患者胸闷症状缓解，面色红润。监护示：心率95次·min -1，血压110/65mmHg ，呼吸22次·min -1，SpO 298%。 入院第2日，患者无恶心，心慌不适症状缓解，但全身水肿症状加剧，睑结膜充血、水肿，全身皮肤瘙痒伴皮肤粗糙增厚。血常规示：白细胞计数10.82×109·L -1，中性粒细胞计数10.30×109·L -1，淋巴细胞计数0.43×109·L -1，嗜酸粒细胞计数0.02×109·L -1，单核细胞计数0.1×109·L -1；空腹血糖12.50mmol ·L -1；肝、肾功能和心电图正常。听诊：双肺呼吸音清，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg 静滴、10%葡萄糖酸钙 ［文章编号］1007-7669（2013）05-0412-02 伊马替尼致严重不良反应1例 陈文举，梁延春，宋金森，姚惠凤 （中国人民解放军第150中心医院，河南洛阳 471031） ［关键词］ 伊马替尼；药物不良反应；过敏反应；水肿；皮炎，剥脱性 ［中图分类号］R979.1［文献标志码］B Serious adverse reaction induced by imatinib in one patient CHEN Wen -ju ，LIANG Yan -chun ，SONG Jin -seng ，YAO Hui -feng （150th Center Hospital of PLA ，Luoyang HE -NAN 471031，China ）［KEY WORDS ］ imatinib ；adverse drug reactions ；anaphylaxis ；edema ；dermatitis ，exfoliative 412··
甲磺酸伊马替尼合成路线工艺
合成路线一： 以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 99.5%以上。 合成路线二： 用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺
基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％。 合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达 ９９．７５％（高效液相色谱法）。 合成路线三: 以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 27.0%。本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。 合成路线四: 改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。结果优化后的工艺成本低
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察
甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的疗效观察 目的探讨甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效。方法选择我院2009 年 1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，比较两组患者治疗后临床疗效。结果观察组患者完全缓解38例，部分缓解17例，未缓解45例，总有效率55.0%；对照组患者治疗后完全缓解8例，部分缓解18例，未缓解74 例，总有效率26.0%，两者治疗有效率差异有统计学意义（χ2=8.028，P＜0.05）。两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论IM 是CML 的理想治疗方法，有效率高。血液学毒性是其主要副作用，其余反应较轻，患者耐受良好。 标签：甲磺酸伊马替尼；慢性粒细胞白血病；联合化疗 慢性髓系白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%[1]，国内中位发病年龄为45～50 岁[2，3]，而西方国家CML 的中位发病年龄为67 岁。但还有一小部分发病年龄小的人群，国外有文献报道年龄为15～29 岁相对高发慢性粒细胞性白血病白血病患者（AYA），目前国内尚缺少专门研究伊马替尼治疗AYA CP 疗效分析。我们通过甲磺酸伊马替尼（IM）治疗慢性粒细胞白血病（CML）的临床疗效显著，现将材料归纳如下。 1资料与方法 1.1一般资料本文资料根据我院2009 年1 月～2013 年12 月收治入院的经病理学证实的CML 患者100 例，所有患者均符合CML 诊断和分期符合文献标准[4]。其中，男62例（6 2.0%），女38例（38.0%），年龄15～83 岁，平均（42.3±1 3.8）岁，中位年龄45岁。初治患者56 例（52.8%），病程4 月～12年，中位病程33个月；其中慢性期（CP）81 例（81.0%）加速期（AP）8 例8.0%），急变期（BP）11 例（11.0%）。全部患者均按医嘱服药。根据治疗方法不同分为两组，对照组给予联合化疗方法，观察组给予IM 治疗，两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）具有可比性。 1.2方法对照组患者给予联合化疗，采用HA方案，即高三尖杉酯碱4mg/d+阿糖胞苷200mg/d静脉给药，两药均为第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期后转为DA方案，即柔红霉素60mg/d+阿糖胞苷200mg/d，前者在第1～3d给药，后者第1和第7d给药，1个月为1个周期，治疗3个周期。6个月后两药交替使用，每个月换1次，继续治疗6个周期。观察组患者口服甲磺酸伊马替尼胶囊400mg/d，顿服，查血常规1 次/w，每月查肝、肾功能1 次，中性粒细胞计数450×109/L，或脾大；未缓解（NR）：未达到完全缓解，也未达到部分缓解。 1.4统计学方法数据采用SPSS17.0 软件包进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。
格列卫常见副作用及应对方法
第一部分 一、很常见的副作用 A 水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）----老年病人及有心脏、肾脏基础病的尤为明显！ 1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量，特别严重的应考虑使用利尿剂，最常用的方法静滴速尿！ B 中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）----血液学缓解前一定要加强监测，注意防护（白细胞低——防感染；血小板低——防出血） 1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9） 口服益元口服液，玉屏饮（主要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，预防感冒效果亦佳） 2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9） 减少运动，避免碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。 3、贫血。可以吃一些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。根据情况可以使用促红细胞生成素。 C 很常见：头痛（11%）。 D 常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）----极为常见，随着用药时间的推移会逐渐好转，应特别注意用药方法：一半饭，4粒药，一杯水，另一半饭，同时两小时之内别睡觉！ 1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。 2、每天正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不宜入睡。这样胃肠道的影响要小一些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓解恶心状况。 3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采取措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采取治疗措施。如果脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有预防作用。如果浮肿比较严重，需要使用一些利尿剂（速尿或咨询医生）。 4、如果胃不舒服的话，轻的可以含服九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有建议用可乐送药。 E 很常见：皮炎湿疹皮疹（共25%）。 1、局部痒发热可以试着用含有冰片一类的止痒擦剂