2 型糖尿病胰岛素信号转导途径

李慧颖1 ,崔广智1 ,张岩2

(11 天津中医药大学药理教研室,天津300193 ;21 天津市宁河药品检验所,天津300193)

摘要:胰岛素与其受体结合, 通过一系列细胞内信号分子的作用, 引起细胞内信号转导, 激活两条信号

途径,最终到达效应器,产生各种生理效应。胰岛素信号转导在胰岛素生理作用发挥中起着重要的作用。胰岛

素信号转导障碍, 使胰岛素生理作用减弱, 导致胰岛素抵抗和2 型糖尿病。

关键词:2 型糖尿病;胰岛素;信号转导

中图分类号:R28411 文献标识码:B 文章编号:1007 - 4813 (2008) 03 - 0325 - 02 基金项目:天津市卫生局课题(编号:2005063)

作者简介:李慧颖(1981 - ) ,女,山西人,在读硕士研究生,研究方向:心血管药理。

3 通讯作者:崔广智,男,副教授,硕士研究生导师。研究方向:心血管药理学。Tel :131********

2 型糖尿病(type 2 diabetes Mellitus ,T2DM) ,其主

要病理生理改变为靶组织(主要为肝脏、肌肉) 的胰岛

素抵抗伴胰岛素分泌不足。其中, 胰岛素信号转导

障碍在发病机制中起着重要作用。因此,研究2 型糖

尿病的胰岛素信号转导[1 ]具有重要意义。

1 胰岛素受体( IR) 与胰岛素受体底物蛋白( IRS)

111 胰岛素受体( IR) 与细胞膜上的胰岛素受体

结合是信号传导的第一步。胰岛素受体是一种跨膜

糖蛋白, 为受体酪氨酸激酶家族的成员, 是由两个α

亚基和两个β亚基通过二硫键结合的异四聚体。α

亚基对β亚基有调控作用,胰岛素一旦与α亚基特异

性结合,后者抑制β亚基的作用即解除,酪氨酸激酶

被活化[2 ] 。

112 胰岛素受体底物蛋白( IRS) IRS 分子是胰岛

素信号系统关键的介导者[3 ] 。研究表明, IRS 家族包

括4 种异构体蛋白, IRS21～IRS24。IRS 蛋白的激活

可募集和活化多种信号传导蛋白,介导IRS 和IGF2I

等多向性细胞信号传导效应[4 ] ,避免了由多种受体直

接招募SH2 类蛋白到它的自身磷酸化位点,是一种

经济而有效的细胞信号传导方式。通过多种受体分

享使用IRS 蛋白,是胰岛素和其他激素、细胞因子之

间进行着重要的联系和功能调节[5 ] 。

11211 IRS21 IRS21 是一种分子量为185kDa 的亲水

性蛋白,主要分布在骨骼肌。IRS21 的N 端具有普列

克底物蛋白同源(plechkstin homology ,PH) 结构域,后

者能特异结合磷脂及细胞内其它信号蛋白。此外

IRS21 还含有与磷酸酪氨酸残基结合( PTB) 的结构

域,后者可与酪氨酸磷酸化的IR 结合,传递胰岛素的

信号[6 ] 。IRS21 介导的胰岛素信号传导障碍,可使骨

骼肌、肝脏、脂肪3 个胰岛素作用的外周靶组织均发

生胰岛素抵抗,引起T2DM[7 ] 。

11212 IRS22 IRS22 是一种190kDa 的蛋白质,在肝

脏和胰腺β细胞大量表达,在肝的胰岛素信号传导和

胰腺发育中起关键作用。胰岛素与IR 结合后, IR 的

β亚基近膜区Tyr 自身磷酸化并与IRS22 结合, IR 上

激活的PTK催化IRS22 上多个Tyr 磷酸化,为下游含

SH2 区的蛋白提供位点,形成信号蛋白复合物,介导

进一步的信号传导。IRS22 还可以将IGF2I、白介素

( ILs) 、干扰素( IFN) 、肿瘤坏死因子(TNF2α) 等细胞因

子的受体和信号通路连接起来, 此信号通路中介

INS/ IGF2I 刺激的葡萄糖转运、基因表达调节和细胞

分裂,从而控制细胞生长分化和新陈代谢。IRS22 缺

陷诱发的胰岛素抵抗主要发生部位是肝脏。

11213 IRS23 和IRS24 IRS23 的分子量较小,仅为

60kDa ,只分布于脂肪细胞中。IRS24 的分子量较大,

为160kDa ,分布于垂体、脑组织细胞中。目前普遍研

究认为, IRS23、IRS24 可以结合在胰岛素受体上,对

IRS21、IRS22 起负性调节作用。

2 胰岛素信号转导途径

211 PI3K信号转导途径胰岛素的代谢功能主要

通过这条途径。PI3K是一种脂质激酶,在介导胰岛

素的代谢效应中起关键性作用[8 ] 。PI3K由一个分子

量为85kDa 的调节亚基(P85) 和一个110kDa 的催化

亚基(P110) 组成,前者与IRS 结合,后者催化细胞膜

上磷脂酰肌醇( PI) 的磷酸化。静息状态时P85 对

P110 起抑制作用,在胰岛素刺激下, IRS 与P85 相结

合,其抑制作用解除,P110 即活化。

PI3K激活后,促使PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇三磷

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第24卷第3期

2008 年6 月

长春中医药大学学报

Journal of Changchun University of Traditional Chinese Medicine

Vo1124

3 ,2008

长因子的第二信使,与含有PH 区段的下游分子结

合,将信号下传。PIP3 尤为重要,是介导胰岛素PI3K

依赖的生物学效应的主要介质。PIP3 可直接与PI3K

的下游信号分子结合,通过多种机制介导此处的信号

转导,如调节它们的催化活性;通过构象的改变,使磷

酸化位点暴露,促使靶分子向细胞膜集聚形成特异性

信号复合体。PI3K下游的信号分子为32磷酸肌醇依

赖的蛋白激酶(PDK) (有PDK1 及PDK2 两种) 以及蛋

白激酶B(PKB) 。PKB 可被PDK1 及PDK2 磷酸化而

激活,为PI3K通路中的关键分子[9 ] ,可产生多种生物

学效应,如糖原合成、蛋白合成、葡萄糖转运、抗脂解、

抑制细胞凋亡等[10 - 11 ] ,并介导β细胞的生存通路,与

β细胞生长、增殖、分化、凋亡等密切相关[12 ] 。现知非

经典的蛋白激酶C(aPKCs) 也可被PDK激活并参与

葡萄糖转运及蛋白合成。

212 Ras MAPK 信号转导途径Ras 是分子量为21kDa 的锚定在细胞膜上的三磷酸鸟苷(GTP) 结合蛋白, 在细胞生长信号的传递中起着关键性的作用。

当Ras 与GTP 结合时为有活性状态,参与信号转导, 若与二磷酸鸟苷(GDP) 结合时则处于无活性状态,信号传递中止。在胰岛素信号转导过程中,Ras 可沿两条通路被激活: (1) 活化的IR 激活IRS 蛋白,后者将

信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2 (Grb2) , 后者再与信号蛋白GDP2GTP 交换因子(简称SOS) 相互作用,SOS 进而激活Ras。(2) IR 不经过IRS 蛋白, 直接使信号蛋白Shc 的酪氨酸磷化,Shc 再与Grb2 相结合,经SOS 激活Ras。Grb2 含有一个SH2 区段,与

上游的IRS 或Shc 上的磷酸化酪氨酸结合,此外还有2 个SH3 区段,与下游SOS 上两个富含脯氨酸的部位相互作用,继而SOS 转移至细胞膜处,与Ras 相互作用,在其催化下,无活性的GDP2Ras 即转变为具活性

的GTP2Ras[13 ] 。

活性Ras 激活Raf21 激酶,后者使丝裂原激活的

蛋白激酶(MAPK) 的激酶(MAPKK,也称MEK) 上两个丝氨酸磷酸化而被激活。MEK再通过磷酸化效应激活MAPK,又称“细胞外信号调节的激酶”(ERK) ,后者再激活90kDa 的核糖体S6 激酶(p90rsk) 。MAPK 和p90rsk 参与转录因子的磷酸化激活过程。另一方面, 胰岛素信号系统也可通过抑制某些转录因子转位到细胞核内而抑制有关基因,可参与抑制细胞凋亡。

3 结语

由上所述,可见胰岛素信号系统经不同机制在多

个层面受到调控,并可与其他激素(生长因子、细胞因子) 的信号系统交叉联系,相互调制,从而保证胰岛素效应按生理需要有序进行。胰岛素信号转导的不同环节出现异常均会干扰胰岛素的生理功能, 从而导

致胰岛素抵抗, 继续深入这方面的研究将为揭示胰

岛素抵抗的病因及2 型糖尿病等与胰岛素抵抗相关疾病的诊断与治疗开辟新途径[14 ] 。

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