体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础(二)

第25卷第6期2004年12月

西安交通大学学报（医学版）

Journal of Xi'an Jiaotong University（Medical Sciences）

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◇专家述评◇

体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（二）

崔长琮

（西安交通大学第一医院心血管内科，陕西西安710061）

关键词：体表心电图；M细胞；离子通道

中图分类号：R540.41；R331.38 文献标识码：A 文章编号：1671-8259（2004）06-0521-05

自1985年，Brown和Goldstein阐明LDL受体基因突变是家族性高胆固醇血症的病因以来，心血管疾病分子遗传学得到了快速发展，有关遗传性心血管疾病、染色体定位、突变和多态性的研究论文呈指数增长。一些心血管疾病相关基因被定位、克隆。如Marfan综合征是由微纤维蛋白-1基因突变所致。该基因突变也可表现为家族性孤立性胸主动脉瘤、晶状体移位和蜘蛛指（趾）［3］。弹性蛋白基因突变可引起室上性主动脉狭窄（supraventricular aortic stenosis，SVAS）。心肌β-肌球蛋白重链、肌球蛋白轻链、肌钙蛋白I、肌动蛋白、肌球蛋白结合蛋白-C基因突变可引起肥厚性心肌病［4］。血管紧张素转换酶（angioten-sin-converted enzyme，ACE）、AngII受体-1（AR-1）、缓激肽基因多态性与高血压发病相关。20世纪90年代以来的大量研究显示血脂代谢蛋白相关基因（apoA1-C3-A4复合体、apoB、apoE、LPL、肝脂肪酶、胆固醇酯转运蛋白）、凝血-纤溶相关基因（GPⅢa、GPIa、β-纤维蛋白原、因子-V、因子-Ⅶ、纤维蛋白原激活剂）、循环-血管稳态相关基因（血管紧张素原、ACE、AR-1、肾上腺素能受体-α

）及其他代谢相关基因（甲基四氢叶酸还原酶）多态性与冠心病的发生、发展有关［5］。人类基因组计划（human genome plan，HGP）的完成必将带来心血管分子遗传学的进一步发展，心血管相关基因的克隆、定位及其调控机理、基因多态性和基因变异对蛋白质功能和表型的影响、冠心病、高血压等多基因遗传病的分子机制将得以阐明。基于遗传背景的个体化治疗（药物基因组学）将使心血管病学进入一个崭新的时代。下面结合我们的研究和有关资料，以心电生理方面研究较为透彻的LQTS和Brugada综合征为例，和大家一起学习、讨论心律失常遗传学的有关进展。

3 长QT综合征心律失常发生机制

先天性长QT综合征（long QT syndrome，LQTS，简称长QT综合征）是因编码心肌细胞膜离子通道蛋白的基因突变导致离子通道功能障碍而引起的一组临床紊乱综合征，临床上以QT间期延长、QT-T易变、多形性室速、尖端扭转性室速（torsade de pointes，Tdp）以及发作性晕厥、心性猝死为特征。

3.1 LQTS分子生物学进展LQTS分为常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征（RWS）和常染色体隐性遗传的Jevell-Lange-Nielsen综合征（JLNS）。目前先天性LQTS已经阐明了5个致病基因，分别为LQT1（KVLQT1）、LQT2（HERG）、LQT3（SCN5A）、LQT5（MinK）和LQT6（MiRP1）。其中LQT1和LQT5分别编码缓慢激活延迟整流钾通道（KV

，电流为

）的α和β亚单位；LQT2和LQT6则分别编码快

速激活延迟整流钾通道（KVr，电流为I

）的α和β

亚单位；LQT3则编码钠通道（电流为I

）（表1）。

表1 LQTS分子遗传学分类

Table1 Types of LQTS based on molecular genetics

LQT genotype Mutative gene Chromosome Channel protein iIonic current LQT1KVLQT1（KCNQ1）11p15?5I Ks↓I Ks LQT2HERG7q35-36I Kr↓I Kr

LQT3SCN5A3p21-24I Na↑I Na LQT4Unclear4q25-27Unclear Unclear LQT5KCNE1（Mink）21q22?1-22?2I Ks↓I Ks LQT6KCNE2（MiRP1）21q22?1-22?2I Kr↓I Kr

LQT7Unclear Unclear Unclear Unclear JLNS1KVLQT1（KCNQ1）11p15?5I Kr↓↓I Kr JLNS2KCNE1（Mink）21q22?1-22?2I Kr↓↓I Kr JLNS3Unclear Unclear Unclear Unclear

收稿日期：2004-05-24 修回日期：2004-06-25

作者简介：崔长琮（1937-），男（汉族），教授，博士生导师，研究方向：心脏电生理与临床.

西安交通大学学报（医学版）第25卷

3.2 LQTS心律失常的分子机制LQTS心律失常发

生的基础是基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能

障碍，动作电位时程（action potential duration，APD）

延长，心肌复极异质性增加［6］。

KVLQT1或称KCNE1编码I

Ks 通道的α亚单位。I

主要是3位相，但也存在于2位相后期的外向钾电流。

通道功能的异常程度取决于不同的基因突变类型［7］。该通道基因突变导致有功能的钾通道数量明显减少，或通过“负性占先（dominant-negative）”机制使通道功能丧

失。I

减小，导致复极延长，APD延长。

MinK（KCNE1）编码I

蛋白的β亚单位。该基因某些突变通过改变通道的电压依赖性，加速通道的失活，而有的突变类型则通过“负性占先”机制减弱

通道功能，I

Ks 减小而引起LQT5。目前还发现I

蛋白

的β亚单位功能障碍可能和KCNE5多态性有关［8］。

HERG影响快速激活的延迟整流钾电流I

，该基因的错义突变和缺失突变可使有功能的通道减少

50%左右，故I

钾外流受阻，产生APD延长EAD和触发活动。

MiRP1（KCNE

）编码的蛋白与HERG表达产物

共同构成I

Kr 。MiRP1的错义突变减慢I

通道的开

放，但加快其关闭，使I

减小而引起APD延长。

SCN5A是一个心脏钠离子流基因，与以上钾离

子流基因不同的是该基因突变不引起通道功能的缺失和减退，而引起通道功能的增加，主要原因是该基因突变改变了通道的失活，使突变通道不能完全关闭，由此引起了2位相背景内向电流的持续增加，使复极和APD延长。

3.3 LQTS Tdp发生机制目前对LQTS Tdp发生机

制的研究取得了重要进展，上述基因突变分别导致复极2、3相钠通道反复开放而不同程度地减弱KVs、KVr 功能，I

增加，I

、I

减小，导致复极时间和APD延长；心室跨内中外三层肌细胞复极离散度及心室壁不同部位复极离散度均显著增加；产生后除极及触发活动，也是折返形成的基础。临床研究、实验研究及计算机模拟研究结果显示：LQT2、LQT3发生Tdp的机制是早期后除极（early afterdepolarization，EAD）及触发活动（图1），而Tdp的维持则可能是反复的EAD及触发活动和（或）折返激动共同参与（图2、3）。Antzelevitch应用小动脉灌注犬左室心肌组织块模拟LQTS研究显示，LQT1模型只有在β肾上腺素刺激下才发生Tdp；同时

阻断I

并给予β肾上腺素刺激引起延迟后除极（de-layed afterdepolanzation，DAD）及其触发活动。因此，目前认为LQTS Tdp发生的机制可能是后除极及其触发活动；而Tdp的维持则可能是反复的触发活动和

（或）折返激动。

6期崔长琮.体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（二）

LQTS基因携带者QT正常（QTc≤0.44s），因此QTc 正常并不意味不是LQTS；约30%的患者QTc在临界范围（0.45～0.46s），故约40%左右的患者不能单用QTc诊断。

（

西安交通大学学报（医学版）第25卷

图5 Brugada综合征发生的分子及离子流机制

6期崔长琮.体表心电图的细胞电生理和分子遗传学基础（二）

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（编辑韩维栋

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