肾功能衰竭与血脂异常

透析病人的血脂代谢异常

透析治疗是慢性肾脏病终末期（ESRD）患者的主要替代治疗方法，能有效减轻尿毒症症状，排出尿毒症毒素。尿毒症患者透析前即存在血脂异常，虽经血透和腹透治疗，并不能纠正脂代谢紊乱，甚至加重高脂血症，从而导致长期透析患者过早地发生动脉粥样硬化，尤其以腹透患者明显。随着透析时间延长，透析患者高脂血症及其产生的心脑血管并发症不容忽视。

ESRD患者由于体内堆积的代谢产物及生物相容性差的透析膜触发炎症反应，使其体内存在慢性炎症。近来研究证实，ESRD患者体内存在的慢性炎症可能引起患者并发营养不良，进行性动脉粥样硬化和心血管疾病，即营养不良-炎症-动脉粥样硬化三联症（MIA综合征）。动脉粥样硬化是维持性透析患者面临的主要问题，也是炎症性疾病的重要表现。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素之一。心脑血管疾病是终末期肾脏病患者的主要合并症。研究发现维持性血液透析患者由于心脑血管并发症所导致的病死率是普通人群的近30倍，约占透析患者总病死率的40%以上，是透析患者的首位死亡原因。脂质代谢异常与心脑血管病发生和发展关系密切，是透析患者并发心脑血管病的关键因素，并进一步加重肾脏损伤，参与肾功能衰竭进展，直接影响透析患者长期生存质量。不同的透析方式对尿毒症患者血脂的影响机制不尽相同。

血液透析

血液透析影响脂质代谢的可能机制有：

慢性肾脏病患者普遍存在高胰岛素血症，导致脂蛋白合成增加。同时，尿毒症患者脂蛋白脂酶活性降低，使富含甘油三酯（TG）的脂蛋白（如极低密度脂蛋白VLDL等）分解减少。而肝脏甘油脂酶的缺乏，也导致富含TG的低密度脂蛋白LDL颗粒积聚。此外，导致肝血流减少的病理因素（如心力衰竭）等均进一步促进了脂质紊乱的发生。尿毒症患者甲状旁腺功能亢进，肝脏及脂肪细胞钙质沉积可能是促进脂蛋白脂酶活性降低的原因之一。使用生物相容性差的透析膜造成更多的脂蛋白脂酶抑制物的产生，从而形成高TG血症。尿毒症患者胆固醇酯转运速度增高，加速富含胆固醇的LDL-C流入外周组织；

慢性肾衰竭患者中广泛存在着蛋白质能量营养不良，并且与增高的发病率和病死率密切相关。无论是腹透或血透患者，透析前即存在明显的低蛋白血症，透析后血浆白蛋白显著降低，腹透患者尤其显著，而且血浆白蛋白的降低水平与血脂紊乱呈显著相关，说明营养不良、低蛋白血症是透析患者高脂血症的一个主要致病因素。Lp（a）的升高与透析中蛋白丢失成正相关，营养不良是导致高Lp（a）血症的主要原因；

由于HDL-C合成过程中产生的大量溶血卵磷脂需与白蛋白结合才被清除，否则影响HDL-C合成，而慢肾衰患者多有营养不良，白蛋白低，且血液透析使蛋白进一步丢失，造成低蛋白血症，促使肝脏合成更多apo-B等物质，故血透病人的HDL-C和apo-B分别较正常健康人明显降低和升高；

脂蛋白均为大分子物质，普通低通量透析的清除率很低，不能有效地清除。使用高通量透析膜进行血液透析的患者血TG水平降低，HDL-C及Apo-A1水平升高。而常规使用低通量透析膜的患者无变化，TG降低是由于脂蛋白脂酶活性升高所致，这可能是因为高通量透析时清除了更多的脂蛋白脂酶抑制物pre- -HDL以及载脂蛋白CⅢ，而脂蛋白脂酶活性辅助因子载脂蛋白CⅡ无变化，使载脂蛋白CⅡ/载脂蛋白CⅢ比值增加，脂蛋白脂酶活性升高；另外，高通量透析膜的膜筛孔大，在常规血液透析的基础上增加了对流，加强了大中分子物质的清除，而且高通量透析膜的生物相容性好．也减少了脂质水解酶抑制物的产生，使脂蛋白脂酶活性升高。高通量透析可以改善尿毒症血透患者的脂质代谢。

透析液的类型也对血液透析患者脂蛋白水平有重要影响。血液透析患者应用β-肾上腺阻滞剂或醋酸盐透析液，均可促进甘油三酯的合成，而应用碳酸盐透析液则可以升高HDL-C 水平。血液透析时使用普通肝素抗凝能消耗脂蛋白脂酶和肝脂肪酶，引起血清脂溶活性的降低和乳糜微粒的聚集，脂蛋白的分解代谢障碍，长期使用普通肝素易引致TG、LDL-C、VLDL-C升高，HDL-C降低。而低分子肝素抗凝较用普通肝素抗凝可使患者血中的TG呈现中等度的降低，可能与低分子肝素可以改善脂蛋白酶的释放，减少其消耗有关；

血液透析过程中血液、透析液和透析膜接触可能产生炎症因子，导致LDL氧化，影响脂质代谢；血液透析过程可造成左旋肉碱和赖氨酸的丢失，使自由脂肪酸的β氧化过程受抑制，造成TG增加；

肾移植肾衰竭的血液透析患者脂质代谢紊乱的比例较高，移植肾衰竭是维持性血液透析患者脂代谢紊乱的独立危险因素。这可能与肾移植患者长期服用免疫抑制剂（如糖皮质激素，环孢霉素，西罗莫司等）有关，这些药物可引起脂质代谢紊乱。

表现：

维持性血液透析患者脂代谢紊乱的发生率高，研究显示，近90%的血透患者存在不同程度的脂代谢紊乱，其脂代谢异常的特点与终末期肾脏病替代治疗前血脂变化特点相似。血透患者中20%-40%存在高甘油三酯血症，多数患者为轻度，少数患者TG显著升高，VLDL-C 水平升高，中密度脂蛋白IDL升高，TC、LDL-C水平正常或降低，小而密LDL增多，HDL-C 下降，Lp（a）升高。青年血液透析患者脂蛋白紊乱的患病率与中老年相似。男性、透析龄长和移植肾衰竭是透析患者脂代谢紊乱的独立危险因素。

一，高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia）多为中等度2.26-3.39mmol/L(200-300mg/dl)。

当甘油三酯高于500mg/dl，急性胰腺炎的发生率增加。高TG与心血管疾病之间的相关性尚不确定。有研究证实，高TG血症产生一些非酯化脂肪酸，可以增加血管内膜的通透性，有助于LDL进入细胞内膜沉积，并能促进血小板粘附于血管壁，降低纤溶系统的活性，促进动脉粥样硬化的形成。

二，血液透析患者通常TC及LDL-C水平正常，低下者提示营养不良，预后差。慢性肾衰替代治疗的病人是一个特殊人群，在维持性血液透析患者中，存在着血胆固醇水平和死亡率负相关的逆流行病现象，即低（不是高）TC预示高的死亡率，其发生与患者同时合并炎症、营养不良有关。血浆HDL含量与乳糜颗粒的降解密切相关，低HDL血症必然影响细胞胆固醇的代谢，造成细胞内胆固醇的积聚，加速动脉硬化的进展。

三，载脂蛋白代谢异常脂质代谢的异常，实质上是构成脂蛋白的蛋白质部分－载脂蛋白的代谢异常。在慢性肾衰竭患者中，载脂蛋白异常是脂代谢紊乱最敏感的评价指标，能更好地预测冠心病发生，变化早于血TC、TG。Apo的测定比脂蛋白亚组的测定更有价值。

因为Apo直接参与脂蛋白代谢，ApoA1、ApoB分别是HDL、LDL的结构蛋白，故Apo 含量的改变可反映出脂蛋白代谢情况。血液透析患者患者ApoA1降低，ApoB增高。四，Lp(a)是一种独立的脂蛋白，其分子结构由两部分组成，一部分为apo(a)，另一部分为含ApoBl00的低密度脂蛋白，两者借二硫键结合，是由肝脏合成的大分子化合物，起转运胆固醇的作用。一般认为影响血浆Lp(a)水平的因素依次为apo(a)的基因类型、生成及代谢速度。其毒性可被HDL-C抑制，当HDL-C降低时，毒性作用加强。CRF患者Lp （a）水平显著提高。终末期肾脏疾病（ESRD）患者，无论是血透还是腹透，Lp（a）均升高，尤以腹透患者显著。Lp（a）是预示动脉硬化性心血管疾病的独立危险因素，浓度大于300mg/L强烈预示缺血性心脏病。且Lp(a)与TC、LDL、ApoB、吸烟、收缩压、年龄等已知的动脉硬化危险因子无关，为冠心病的独立危险因子。

五，脂质过氧化透析患者血中抗氧化酶活性降低，细胞内维生素C、E活性水平下降，脂

质过氧化程度增加，氧化LDL-C增多，促进动脉粥样硬化。

腹膜透析

腹膜透析是近20年来发展起来的迅速的肾脏替代疗法，它延长了许多肾衰患者的寿命及带给许多患者肾移植的机会，但也给他们带来了脂质代谢紊乱。持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者存在多种血脂及脂蛋白异常，脂代谢紊乱与PD的关系正日益受到人们的重视。与血液透析类似于终末期肾病透析前血脂代谢紊乱的特点不同，腹膜透析患者表现为更亦导致动脉粥样硬化的血脂特点。20-40%腹透患者血浆中TC和LDL-C升高，25-50%血浆TG及Apo-B升高伴HDL-C降低；同时腹透患者血浆中小而密LDL升高，氧化LDL升高；腹透患者Lp(a)增高，且其增高程度明显高于血透患者。随着CAPD的治疗时间增加，血脂异常更加显著。研究发现腹透患者残余肾功能下降与高TC、TG均有相关性。脂质代谢紊乱是腹膜透析患者易合并心脑血管并发症的重要危险因素。

促进CAPD血脂代谢异常发生的病理生理机制目前尚未完全清楚，可能与以下因素有关：1，腹膜透析过程中存在较多蛋白的丢失（类似于肾病综合征蛋白质丢失），包括白蛋白、一些脂蛋白的载体等，从而刺激肝脏合成富含胆固醇的脂蛋白，导致血浆LDL-C和Lp(a)水平升高；2，腹膜透析患者从腹透液中吸收过多的葡萄糖和由此导致的高胰岛素水平，促使肝脏合成和分泌VLDL及Lp(a)增加。进来研究发现，应用icodextrin透析液代替葡萄糖腹透液过夜，使葡萄糖负荷降低，明显降低了血浆TC及LDL-C水平，同时也降低了TG 和小而密LDL颗粒的浓度。

透析患者高脂血症的治疗

尿毒症患者肾脏对血脂的清除及代谢障碍使得血脂升高，而透析后由于受到透析是否充分、贫血程度、热量摄取、蛋白质入量及蛋白质、碳水化合物的比例等影响加重了血脂代谢异常。特别是营养不良、严重的低蛋白血症是透析患者高脂血症的重要致病因素。长期高脂血症得不到纠正导致血管内皮损伤，促进动脉粥样硬化的发生。因此，透析患者应保证透析充分、纠正贫血、纠正患者的营养不良及低蛋白血症。及时治疗高脂血症是预防心脑血管并发症、提高患者生存质量的重要环节。

（一）合理的透析治疗对脂质代谢紊乱者，血液透析患者选用碳酸氢盐透析液，高通量透析，以低分子肝素替代普通肝素，腹膜透析者限制水盐入量，减少超滤

需要量，从而减少透析液所需葡萄糖浓度，均有助于控制TG水平。

（二）饮食治疗在透析患者中饮食控制并不是改善血脂代谢的理想措施。血透患者已经有特定的食物和液体限制，降低对饱和脂肪酸的摄入可能会增加患者营养

不良的风险。对于透析患者，宜进食富含多不饱和脂肪酸的食物，以增加含TG

脂蛋白的清除。对于肥胖者需限制总热量，维持理想体重。

（三）进行适度的体力活动在尿毒症患者中鼓励适当活动，改善血脂代谢。

（四）左旋肉毒碱为长链脂肪酸进入线粒体氧化时必需的营养素，在体内的主要功能是参与游离脂肪酸的氧化，同时还影响胆固醇的代谢及脂蛋白的组成。血液

透析患者肉碱缺乏，给予左旋肉毒碱补充可使脂肪利用增多，蛋白质分解代谢

减少，从而改善血透患者脂代谢紊乱。

（五）不含钙的磷结合剂Sevelamer 有研究显示能降低透析患者血中TC、LDL-C和ApoB水平，Sevelamer的降脂原因可能来于对胆汁酸的螯和作用。

（六）重组人红细胞生成素（EPO）有研究表明EPO能降低血液透析患者血TC、TG

及Apo-B水平，但也有研究未发现类似的改善。EPO降脂可能的机制有应用

EPO增加了运动耐力，改善了胰岛素抵抗，在ESRD患者中增加了脂蛋白脂肪

酶和肝脂肪酶的活性，改善贫血，增加组织的氧供利于脂蛋白代谢，抗炎抗氧

化改善肾功能。

（七）HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）在维持性血液透析患者中，近年一项大规模临床实验4D（Die Deutsche Diabetes Dialyse）研究证实，应用阿托伐他

汀降血脂治疗并不能降低血透患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中

复合终点的发生率。其原因可能由于血液透析患者血脂异常以TG而非TC增高

为主，导致血透患者心血管并发症的危险因素复杂，患者体内往往存在营养不

良、微炎症状态等。目前主张对于高危患者治疗应该个体化。对于高TC或合

并高TG的腹膜透析患者，他汀类药物是安全有效的降脂药物，可以降低血浆

TC和TG水平。主要副作用为转氨酶升高，需监测肝脏功能。

（八）纤维酸类（贝特类）药物能够降低TG，升高HDL-C，使LDL颗粒变大而疏，其作用特点决定贝特类可能是尿毒症血脂紊乱的一种理想用药选择。然而在肾

功能不全中应用贝特类药物（吉非贝齐除外），肌肉毒性的发生率明显升高。另

外，贝特类药物对肾功能不全患者心血管终点事件发生的影响仍缺乏深入研究。

目前主张在透析患者血TG水平大于500mg/dl（5.65mmol/L）时，需应用贝特

类降脂药物，以降低急性胰腺炎的发生风险。氯贝丁酯有肾毒性不宜选用，苯

扎贝特，吉非贝齐和非诺贝特以肾脏为主要排泄途径，剂量酌减。副作用主要

有肌炎，肌痛等，宜监测肌酶水平。

（九）其他降脂药物如烟酸、鱼油、依折麦布等药物可能在尿毒症降血脂方面有重要作用，但这些药物对肾功能不全患者心血管危险因素的影响尚缺乏研究证据。

总之，终末期肾脏病尿毒症患者因透析方式不同而有各自异常的血脂代谢特点，脂质代谢紊乱是尿毒症患者并发动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素之一。对于透析患者降血脂治疗需要个体化。在伴有心血管病、明显心血管病家族史、同时合并多种心血管危险因素或严重高TG血症、易并发急性胰腺炎的高危患者中，分别应用他汀类和吉非贝齐等降血脂药物是比较安全而合理的选择。