候选基因标记间的连锁不平衡模式分析
浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡
浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡单核苷酸多态性，单倍型及连锁不平衡是一些基因组学领域中的重要概念。
它们在遗传学、系统发育学、植物学等多个领域都有重要的应用。
本文结合实例，从科学角度讨论单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡。
一、单核苷酸多态性单核苷酸多态性是指一个特定位点中，有多种可能出现的单核苷酸类型。
一般情况下，在一个特定基因序列位点中，只有一种基因序列类型出现，而单核苷酸多态性是指在同一个序列位点可以出现多种基因序列类型。
单核苷酸多态性的发现，是由于多核苷酸的突变。
在基因组的多核苷酸中，突变的发生十分频繁，因此，同一个序列位点中可能出现多种基因序列类型。
此外，在不同的基因序列变异中，有可能出现多种单核苷酸类型。
举一个实例来说明，在某个植物体细胞中，一个序列位点中有三种基因序列类型（A、T、C），则该位点即为单核苷酸多态性。
研究表明，单核苷酸多态性可以影响基因组的表达，从而对生物功能产生影响。
二、单倍型单倍型是指在一个特定的位点上，一个特定的基因序列（如A、T、C）只出现一次，而另一个基因序列（如A、T、C）并不存在。
在基因组中，单倍型类型是非常普遍的，特别是在低等生物中，如细菌和植物体。
单倍型的作用，主要是在保护基因组的稳定性，保持基因的父代性，并且有助于基因的修复。
在某些特殊的情况下，如当有多个基因突变的发生时，单倍型可以避免突变的严重性。
单倍型也有助于细胞的正常功能，保持基因的进化性。
三、连锁不平衡连锁不平衡是指在父亲染色体和母亲染色体中，有一个染色体比另一个染色体多出一些基因序列，而一些基因序列可能不存在，这样会造成染色体的不平衡状态。
连锁不平衡的发生，主要是由于基因突变和特殊的多倍体细胞状态等原因，如非整倍体多倍体，双胞多倍体等，这些都可能会造成连锁不平衡的产生。
连锁不平衡对生物功能的影响很大，可能会造成生理因素的改变，如某些遗传性疾病的发生率增加，有些基因表达水平的改变，以及免疫系统的改变等等。
连锁不平衡和关联研究默认分类 2
由于同一染色体上位点间紧密连锁或其他原因，在同一配子中某些等位基因的组合可能增加，这种遗传现象称为等位基因的连锁不平衡，也叫关联(association)。这种非随机分布可通过比较患者与正常人群中有关遗传标记的等位基因频率测出，以此找到连锁不平衡位点中的相关基因标记。造成连锁不平衡的原因有多种，如随机遗传漂移、始祖效应(foundereffect)、重组、突变、选择和种群的混合等。与连锁分析一样，连锁不平衡同样是以物理距离与重组频率为依据，因此连锁不平衡也能用于定位易感基因，而且尚可用于研究基因变换(conversion)、人类的进化以及推断交换(crossing—over)的分布等。由于任何连锁不平衡状态是历经整个群体历史中重组事件的“磨损”而保存下来的，因此连锁不平衡信号相比于利用连锁分析得出的区域要小得多，连锁不平衡基因定位(1inkage disequilibriumzygositymapping)相似，连锁不平衡方法亦是基于血缘同一性。事实上，若某一突变是来自一个祖先，经携带者传递，则可形成一个巨大的拥有很多代数的家系。当然家系创始初期的几代人肯定不复存在，在世的多数是最晚的1～2代人，这使得大量的减数分裂无法直接观察到(传统连锁分析方法高度依赖于分析群体所能提供的关于遗传标记与定位目标基因座间的有效减数分裂的数量)。但随着一系列重组事情的发生，突变携带者共有的染色体片段不断缩短，以致含致病位点的染色体区域亦得以大为缩小，因此通过关联研究所定位的区域往往较小，甚至只含一个基因或基因的片段。如Laitinen等人定位的哮喘相关区域只有133kb，为哮喘相关基因GPRA第2内含子与第5内含子之间的片段。关联研究已被成功地应用于含较多新近的祖先突变的隔离群体以及更多古老突变的致病相关基因的研究中。
GWAS专题之连锁不平衡
GWAS专题之连锁不平衡连锁不平衡这个概念在GWAS中非常重要，决定了关联分析的精度和所选用标记的数量、密度以及试验方案。
利用连锁不平衡原理进行GWAS分析的好处就在于:没有严格要求我们必须得到每一个SNP 位点的分型结果，只要保证每个单体型模块中都有SNP的分型信息，就会得到比较全面的GWAS的结果。
首先，什么是连锁不平衡？自然群体的基因组中存在数目庞大的多态性，由于连锁的存在及群体形成过程中突变、重组和选择等因素的影响，多态位点的等位基因间存在广泛的非随机关联，即连锁不平衡（Linkage Disequilibrium），由于多个基因座的等位基因间的LD形成了一系列的单倍型（haplotype），因此，单倍型的大小取决于LD的衰减水平，衰减越高，形成的单倍型越小。
那么如何去衡量连锁不平衡的程度呢？假设两个基因座上分别存在两个等位基因（A、a和B、b），其频率分别表示为p(A)、p(a)、p(B)和p(b)，两个基因座的不同等位基因能够组成四种单倍型，分别为AB、Ab、Ba和ab，单倍型基因频率表示为p(AB)、p(Ab)、p(Ba)和p(ab)。
以Hardy-Weiberg假设平衡原理，p(AB)=p(A)(B)为标准。
一般用D值来衡量两位点间是否处在连锁不平衡，D=p(AB)-p(A)p(B)。
当D=0时，表示两位点处于连锁平衡状态；当D>0时，两位点处于连锁不平衡状态；当D=1时，两位点处于完全连锁不平衡状态。
LD衡量的指标很多，其中D’和r2最常用，一般我们会采用D’或r2值大于0.8这个阈值来进行单体型分析。
关联不关联怎么看？我们在进行全基因组关联分析的时候，往往会得到大量显著的SNP标记位点，事实上，控制我们所关注性状的功能基因在其中只占有很小的部分，造成这种结果的原因就是与功能基因连锁的标记也会通过GWAS分析达到统计学上的显著水平。
如果所分析的分子标记恰为引起表型变异的位点，这种关联称之为直接关联；如果通过标记与QTL形成单倍型定位QTL，则称之为间接关联，即我们平时所讲的marker。
全基因组连锁不平衡绘制
全基因组连锁不平衡绘制
全基因组连锁不平衡（whole-genome linkage disequilibrium）绘制是一种用于研究基因组内不同基因之间连接关系的方法。
该方法通过观察不同基因座上的遗传变异，来确定基因间的有序性和相互依赖性。
绘制全基因组连锁不平衡需要进行以下步骤：
1. 收集样本数据：从感兴趣的种群中收集一组样本，通常是人类个体。
收集的样本需要包括足够多的个体数量以及对足够多的位点进行测序分析。
2. 确定基因座和遗传变异：选择一组基因座来分析，在这些基因座上存在的单核苷酸多态性（SNPs）或其他遗传变异将被记录下来。
通常，这些基因座将是基因组中分布较为均匀的位点。
3. 计算连锁不平衡：通过对样本进行测序分析，确定每个样本在每个基因座上特定变异位点的基因型。
然后，计算不同基因座之间的连锁不平衡系数，如D'或r^2。
这些系数能够反映不同基因座之间的关联程度。
4. 绘制连锁不平衡图谱：将计算得到的连锁不平衡系数按照基因座的顺序绘制在一张图上。
通常，图谱中不同基因座之间的连锁不平衡程度以颜色或亮度的方式表示，从而可视化基因座之间的连接关系。
连锁不平衡图谱可以帮助研究者了解基因组内部的连锁关系，发现是否存在某些基因座之间的关联，进而洞察到基因的相对位置、功能以及可能的相互作用。
这对于遗传研究、有效群体管理以及自然选择等多个领域都具有重要意义。
动物进化中的遗传连锁和连锁不平衡
动物进化中的遗传连锁和连锁不平衡遗传连锁是指一个染色体上的基因与其相邻基因之间存在一定的物理上的联系，它们在遗传过程中通常会一同遗传给后代。
连锁不平衡则是指由于基因连锁而导致的两个或多个基因频率与预期频率之间的偏差。
在动物进化中，遗传连锁和连锁不平衡发挥着重要的作用，对物种进化和遗传多样性产生影响。
一、遗传连锁遗传连锁是遗传学中的一个基本概念，它是指两个或多个基因位点在某个染色体上的相对位置是相对固定的，并且它们在遗传上联合传递给后代的现象。
在动物进化中，遗传连锁可以稳定地把一些有益的基因组合传递给后代，起到保护有益突变的作用。
遗传连锁的形成主要是由于交叉互换的不均匀。
染色体在有丝分裂过程中，会经历交叉互换（recombination）的过程。
交叉互换是指染色体上的两条同源染色单体间的交换一部分的遗传信息。
交叉互换发生得越频繁，连锁程度越低，两个基因的连锁不稳定性就越高。
遗传连锁的一大好处是可以帮助维持有益基因组合，对基因多样性的产生起到积极的作用。
然而，遗传连锁也可能导致一些基因的固定，导致有害基因的传递，对种群进化产生负面影响。
二、连锁不平衡连锁不平衡是指由于两个或多个基因在染色体上紧密连锁的情况下，它们的组合频率与预期频率之间存在差异。
这种不平衡的情况在自然界中很常见，为了更好地理解连锁不平衡，我们可以从一个例子开始。
假设在某个群体中，有两个基因A和B，它们位于同一染色体上，可以有三种不同的组合：AB、Ab和aB。
如果A和B的组合频率与Ab和aB的组合频率之间存在差异，那么就说明存在连锁不平衡。
连锁不平衡的产生主要有两个原因：一是由于遗传漂变（genetic drift）的影响，随机性的基因频率改变导致某些特定组合频率的发生偏差；二是由于自交（inbreeding）的存在，自交会导致同一基因型的个体亲缘关系的增加，从而导致连锁不平衡的产生。
连锁不平衡对于进化和遗传多样性的影响是多方面的。
它可能导致一些基因组合被固定下来，产生一些特定的表型或适应度。
浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡
浅谈单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡是现代遗传学研究中的一个重要的概念。
单核苷酸多态性可以被定义为指同一基因座上有多个可变的单核苷酸序列，其中一种单核苷酸序列可以常见于某一人群中的一部分或者大部分人，而另一种则少见或者稀有。
单倍型又称作基因型形成，是指每个个体拥有一种特定的单核苷酸序列。
连锁不平衡指的是两个单倍体间出现的多态性，也可以被称为“配偶序列不一致”，是由于父母遗传给子代的两个基因型不一致造成的。
第二段：研究发现，单核苷酸多态性可以在细胞和分子水平上影响生物学实验结果，并且可以影响生物学实验之中的生物学过程。
单核苷酸多态性可以影响细胞信号转导，调节蛋白质翻译，以及影响某些基因的表达。
研究发现一些重要疾病可以与单核苷酸多态性有关，即某些单核苷酸的变异可能会导致或促进疾病的发生，例如糖尿病和肿瘤。
第三段：研究表明，单倍型及连锁不平衡是由单核苷酸多态性产生的。
当两个单倍体的单核苷酸序列在某一位点上不一致时，就会导致连锁不平衡。
例如，父母某一基因座上的单核苷酸序列分别为A1和A2，则他们的子代可能会拥有三种不同的基因型，即A1A1，A1A2和A2A2。
而A1A2基因型就是连锁不平衡的表现形式。
第四段：连锁不平衡及其产生的单倍型有着重要的实际意义。
它们可以用来诊断遗传疾病，对相关疾病的发病机理有重要的指导作用。
单核苷酸多态性也被广泛用于基因定位，从而可以帮助科学家研究包括遗传病在内的一些疾病的发病机制。
此外，单核苷酸多态性还可以被用于分析遗传多样性，研究物种演化，以及优化育种。
第五段：综上所述，单核苷酸多态性、单倍型及连锁不平衡是一个重要的概念。
它们可以帮助人们了解遗传多样性，指导基因的定位，诊断遗传性疾病，甚至有助于物种的演化。
在未来，这些概念将能够帮助我们更好地掌握遗传学的基础知识，在相关的研究和应用中发挥重要作用。
关联分析
关联分析的研究策略
全基因组途径
全基因组扫描方法所需标记的数目取决于物种的基 因组大小和LD水平。物种基因组大小相同时, LD衰 减速度慢的物种所需标记少,但由于标记与目标基 因在物理距离较远的情况下亦可出现高的LD,故其 定位精度比衰减速度快的物种低。鉴于物种的基因 组碱基序列通常数以千万计甚至更多,全基因组扫 描所需检测标记数量极为庞大。
GENE
关联分析
关联分析
关联分析是以 连锁不平衡为 基础鉴定某一 群体内性状与 遗传标记或候 选基因间的关 系，它是新近 开始在作物遗 传学研究中应 用的一种分析
方法
PART 01
关联分析的基础
PART 02
关联分析的研究策略
PART 03
关联分析中的假阳性及其消除
关联分析的基础—连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD
GENE
谢谢，敬请 批评指正！
关联分析的研究策略
候选基因途径 如果该物种的全基因组序列已经获得, 则可以首先 通过连锁分析把目标QTL限定在3～5cM以内(可能包 括几十到上百个功能基因), 然后通过生物信息学的 功能预测和相应的生理生化分析可以初步排除掉大 部分与目标QTL无关的基因, 最后对少数几个候选基 因进行关联分析,可以快速找到目标性状的候选基 因。
连锁不平衡与关联分析
在自然群体的基因组中存在数目庞大的多态性,由于 连锁的存在及群体形成过程中突变、重组和选择等 因素的影响,多态位点的等位基因间存在广泛的非随 机关联,即连锁不平衡状态。多个基因座的等位基因 间的LD形成了一系列的单倍型。根据单倍型可把群 体内个体区分为不同类型或亚群。由于存在引起表 型变异的等位基因,使得不同的单倍型群体具有表型 上的差异,分析不同单倍型群体与表型变异的协变性 (关联), 就可把引起表型变异的位点定位到相对应的 单倍型上。因此, 分析标记与引起表型变异位点(QTL) 的关联性,根据分子标记的信息即可定位QTL 在染色 体上的位置。
遗传病的遗传不平衡与连锁不平衡效应
遗传病的遗传不平衡与连锁不平衡效应遗传病是由基因突变引起的疾病，在人类进化过程中一直存在。
遗传病的发生涉及到不平衡遗传和连锁不平衡两种遗传机制。
本文将分析遗传病的遗传不平衡和连锁不平衡效应，并探讨它们对人类群体的影响。
一、遗传不平衡遗传不平衡是指基因频率的偏离不符合硬韧平衡（Hardy-Weinberg 平衡）理论的状况。
在理想情况下，如果一个群体中没有发生突变、迁移、选择、基因漂变和非随机交配等因素的干扰，基因频率将保持稳定。
遗传不平衡的产生往往与这些因素的作用有关。
1.突变突变是遗传不平衡的一个主要推动因素。
突变可能引起基因型和基因频率的变化，并增加遗传病的风险。
例如，某种突变导致了遗传病A的发生，在该群体中这一突变的频率会显著偏离平衡状态，从而产生遗传不平衡。
2.选择选择是指由于某种基因具有适应性优势而在群体中被选择的过程。
在存在遗传病的情况下，一些基因型可能增加个体抗病能力，从而在进化中获得优势。
这种选择作用会使得遗传病相关基因的频率偏离平衡状态，形成遗传不平衡。
二、连锁不平衡效应连锁不平衡是指不同基因或位点之间的联系性，即它们的遗传状态与频率之间存在相关性。
连锁不平衡是遗传不平衡的一种特殊形式，在遗传病的发生与传播中起到重要作用。
1.遗传连锁遗传连锁是指位于同一染色体上的基因之间存在不断遗传的关系。
当遗传病基因与其他基因在同一染色体上时，由于它们之间的连锁关系，当该基因的频率变化时，其他与之连锁的基因的频率也会随之改变。
2.连锁不平衡连锁不平衡是指不同染色体上的基因之间存在相关性。
遗传病基因与其他非相关基因之间的连锁不平衡效应，可以使得遗传病的发生与传播受到影响。
连锁不平衡在人类群体中普遍存在，对遗传病的传播具有重要影响。
遗传病的遗传不平衡和连锁不平衡效应是导致遗传病在人类群体中存在和传播的重要原因。
遗传不平衡主要由突变和选择两个因素驱动，而连锁不平衡则是由遗传连锁和连锁不平衡引起的。
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本 研 究 受 国家
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项 目课 题 ( N o
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数 量 遗 传 学和 生 物 信 息 学
候选 基 因标 记 间 的连 锁 不 平衡 模 式 分 析
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李晓存
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李
哈尔 滨
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1500 3 0
东北 农业 大 学动 物科 学 技 术 学 院
关键 词
引言
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第三
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本研 究 还 发 现