降尿酸药物研究进展

降尿酸药物研究进展摘要作为常见炎症性关节炎类型之一，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。

所以，痛风管理的主要目标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度以下痛风患者高尿酸血症管理长期来几乎完全依赖别嘌呤醇。

随着非布司他和培格洛替酶相继获准上市，不能耐受或不适别嘌呤醇治疗以及别嘌呤醇治疗无效的高尿酸血症患者有了替代和后续治疗选择，标志着降尿酸药物研究与开发已获得一次重大进步。

本文概要介绍非布司他和培格洛替酶的临床研究数据，并就这两降尿酸新药在痛风患者高尿酸血症管理领域中的作用和地位作一分析。

关键词高尿酸血症降尿酸药物非布司他培格洛替酶痛风是成人常见的炎症性关节炎类型之一，由血清尿酸浓度超过溶解度、致使尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其它组织中所引起，通常分为无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇性（intercritical）痛风和慢性进行性痛风4 个发展阶段。

换言之，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。

所以，痛风管理的主要目标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度（约6.8 mg/dl）以下，从而诱导尿酸盐结晶溶解甚至最终消退，由此控制疾病的发作及进展。

欧美循证医学指南[1] 均推荐，慢性痛风治疗应将血清尿酸浓度减少且维持在6 mg/dl 以下。

40 多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗几乎完全依赖别嘌（allopurinol）这一个药物。

别嘌呤醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。

不过，有相当比例的高尿酸血症患者接受别嘌呤醇治疗不能达到血清尿酸浓度推荐控制目标。

此外，尽管别嘌呤醇的安全性较好，但其在肾功能受损患者中的副反应发生率及严重程度均有提高，故须依肌酐廓清率下调用药剂量（当然，降尿酸作用也下降）。

因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全且适用性更广的降尿酸药物。

非布司他（febuxostat/Adenuric，Uloric）和培格洛替酶（pegloticase/Krystexxa）正是在此背景下开发上市的两个降尿酸新药，它们可为虽经别嘌呤醇治疗、但未达到血清尿酸浓度推荐控制目标或不能耐受别嘌呤醇治疗的高尿酸血症患者提供进一步的有效的后续治疗选择。

1 非布司他非布司他由日本帝人制药公司发现，在欧美的开发和商业权益分别许可给了Ispen 制药公司和武田药品工业公司。

非布司他于2008 年5 月在欧盟首次获得批准，用于治疗已发生过尿酸盐沉积、包括存在或既往有痛风石和（或）痛风性关节炎病史患者的慢性高尿酸血症[2] ；2009 年2 月又获得美国FDA 批准，用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症[3]。

与别嘌呤醇的作用机制相似，非布司他也属黄嘌呤氧化酶抑制剂。

但和别嘌呤醇（实际经由其氧化代谢物氧嘌呤醇）仅结合还原型酶且被抑制的酶可相对较快地复能不同，非布司他因能同时抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶，加之形成的药物- 酶复合物极其稳定，所以降尿酸作用较别嘌呤醇更强[4]。

非布司他为片剂，在欧盟的推荐剂量方案是一日1 次口服80 mg ；若2 ～ 4 周后患者的血清尿酸浓度仍＞ 6 mg/dl，则可考虑提高剂量至一日1 次120 mg。

非布司他在美国的获准适应证较在欧盟的更为宽泛一些，故推荐初始治疗剂量为一日1 次40 mg。

非布司他主要经肝代谢或轭合化，用于轻至中度肝、肾功能受损患者时都不需调整剂量。

1.1 研究数据非布司他是主要依据两项代号分别为APEX 研究[2，5]和FACT 研究[2，6] 的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、对照临床试验数据获得欧美批准的。

这两项研究共包括1 832 例高尿酸血症（血清尿酸浓度≥ 8.0 mg/dl）和痛风患者，主要疗效终点均是研究期最后3 个月检测的血清尿酸浓度都＜ 6 mg/dl 的患者比例。

APEX 研究是一项为期28 周的临床试验，患者分别接受非布司他一日1 次80 或120 mg、或别嘌呤醇一日1次300 mg（基线血清肌酐水平≤ 1.5 mg/dl 患者；对基线血清肌酐水平＞ 1.5 mg/dl 且≤ 2.0 mg/dl 患者，减量至一日1 次100 mg）、或安慰剂治疗。

研究结果显示，非布司他80 和120 mg 两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为48% 和65%，而别嘌呤醇和安慰剂两组的相应指标值仅分别是22% 和0。

对轻至中度肾功能受损患者的亚组分析还显示，接受非布司他80 和120 mg 治疗达到主要疗效终点的患者比例分别为44% 和45%，而接受别嘌呤醇100 mg 治疗者却无1 人达到该主要疗效终点。

FACT 研究为一项52 周的临床试验，患者分别接受非布司他一日1 次80 或120 mg、或别嘌呤醇一日1 次300 mg 治疗。

结果显示，非布司他80 和120 mg 两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为53% 和62%，而别嘌呤醇组的相应指标值仅是21%。

APEX 和FACT 两研究都还观察到，接受非布司他治疗的许多患者的血清尿酸浓度在2 周后即降至＜ 6 mg/dl 且能在整个治疗期内得以维持。

两研究中共有约40%患者的基线血清尿酸浓度≥ 10 mg/dl。

对这些患者，非布司他80 和120 mg 治疗分别使得41% 和48% 的患者达到了主要疗效终点，而使用别嘌呤醇（300 或100 mg）和安慰剂治疗达到主要疗效终点的患者比例仅分别是9%和0。

非布司他也已经一项为期28 周的Ⅲ期、多中心、随机、双盲临床试验[3，7] 证实，其一日1 次40 mg 治疗的降尿酸作用与别嘌呤醇一日1 次300 mg 相当，而一日1次80 mg 的疗效则显著优于别嘌呤醇一日1 次300 mg。

该试验中亦包含慢性肾病患者（肌酐廓清率≥ 30 ml/min）。

对这些患者，非布司他一日1 次40 或80 mg 治疗的降尿酸作用均显著优于别嘌呤醇一日1 次300 或200mg。

非布司他在临床研究中的最常见副反应是肝酶水平升高、皮疹、腹泻和头痛，副反应谱与别嘌呤醇相似。

1.2 临床地位作为一个新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他已在关键性的随机、对照临床试验中被证实，其不仅具有强力、迅速的血清尿酸浓度降低作用，且降尿酸疗效显著优于现行标准用药别嘌呤醇。

不过，必须指出的是，上述临床试验中别嘌呤醇的用药剂量是常规剂量（即一日1 次300 mg）。

由于临床实践允许高尿酸血症患者在无肾功能受损前提下将别嘌呤醇的日剂量最大增加至600 ～800 mg（以进一步提高降尿酸疗效），而非布司他迄今还未与这种超常规剂量的别嘌呤醇进行过临床对照研究，故现尚难判断此两药在全剂量范围内的降尿酸疗效到底孰优孰劣。

非布司他的副反应亦与常规剂量的别嘌呤醇相似（心血管事件发生率更高，但无统计学显著意义[3]）。

即：对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布司他目前还没有显现较之别嘌呤醇的显著优点或益处。

就现有临床数据分析，非布司他最理想的目标患者人群应是那些真正经别嘌呤醇治疗无效的及肾功能受损的高尿酸血症患者。

初步研究提示，非布司他用于治疗轻至中度肾功能受损的高尿酸血症患者是适宜的，且用于有严重的肝病（Child-Pugh 分级C 级）和严重肾病（肌酐廓清率＜ 30 ml/min）患者也安全[3]，尽管临床实践中应谨慎。

当然，非布司他对不能耐受别嘌呤醇治疗的患者最为有用。

2 培格洛替酶培格洛替酶由Savient 制药公司开发，2010 年9 月在美国首次获得批准，用于治疗虽经传统降尿酸药物（尤其是最大剂量的黄嘌呤氧化酶抑制剂）治疗、但仍未达到血清尿酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者。

培格洛替酶是一种由大肠杆菌生产的重组修饰性哺乳动物尿酸氧化酶（即尿酸酶）和单甲氧基聚乙二醇经共价结合后形成的生物制剂。

由于尿酸氧化酶能将尿酸转化成尿囊素，而尿囊素的溶解度较尿酸大得多且易被排泄，加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延长，故培格洛替酶可有效降低血清尿酸浓度[8]。

培格洛替酶为静脉内输注用药，推荐剂量方案是每2 周1 次至少用时2 h经静脉输注8 mg。

培格洛替酶也已在欧盟提出了新生物制剂销售许可申请。

2.1研究数据培格洛替酶是主要依据两项为期6 个月的Ⅲ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验数据[9] 获得美国FDA 批准的。

这两项研究共包括212 例虽经传统降尿酸药物治疗、但仍未达到血清尿酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者，他们均符合如下入选标准：基线血清尿酸浓度≥ 8.0 mg/dl ；在过去18 个月中至少发生过3次有症状的痛风发作或至少有1 处痛风石、或已罹患痛风性关节炎；自我报告对别嘌呤醇治疗有医学禁忌证或有在以最大医学适宜剂量的别嘌呤醇治疗≥ 3 个月后血清尿酸浓度不能正常化（＜ 6 mg/dl）史。

两研究还以是否存在痛风石对患者进行分层：71% 的患者在基线时存在痛风石。

患者在研究中分别接受培格洛替酶每2 周静脉内输注8 mg 或安慰剂治疗。

所有患者都还接受口服抗组胺药物、静脉内输注皮质激素和对乙酰（acetaminophen）以预防培格洛替酶相关输注反应以及在开始接受培格洛替酶治疗之前至少1 周即使用1 种非甾体抗炎药物或秋水仙碱（colchicine）、或同时使用这两种药物预防痛风发作，除非有医学禁忌症或不能耐受。

两研究的主要疗效终点均为在3 和6 个月至少80%时间内血清尿酸浓度＜ 6 mg/dl 的患者比例；次要疗效终点是在6 个月后以标准化数字照片评价的培格洛替酶治疗对痛风石的作用，并定义完全应答为至少1 处痛风石100% 消退且无新的痛风石形成和任一痛风石都没有进一步增大。

研究证实，接受培格洛替酶治疗达到血清尿酸浓度＜ 6 mg/dl 的患者比例显著高于安慰剂组：在两项试验中，培格洛替酶组在6 个月时达到这一主要疗效终点的患者比例分别为47% 和38%，而安慰剂组的相应指标值都是0。

次要疗效终点，对两试验数据的合并分析结果显示，培格洛替酶和安慰剂两组在6 个月后的完全应答率分别为45% 和8%。

培格洛替酶治疗的常见副反应包括输注反应（发生率26%）以及恶心、挫伤/ 瘀斑、鼻咽炎、便秘和呕吐。

2.2 临床地位培格洛替酶是美国FDA 迄今批准用于对传统降尿酸药物治疗无效或有医学禁忌证（主要是共患疾病）的有症状痛风患者的第一个治疗药物。

关键性临床试验（患者中有71% 在基线时存在痛风石）证实，培格洛替酶有非常强力的血清尿酸浓度降低作用，且其治疗有效患者的血清尿酸浓度能被持久维持在＜ 6 mg/dl 直至53 周，从而使高达81% 的这些患者的痛风石发生完全或部分消退。

培格洛替酶治疗3 和6 个月80% 时间内血清尿酸浓度＜ 6 mg/dl 患者的触痛和肿胀关节计数以及综合评价评分也获得了临床显著的改善。