抗菌药物分类及作用机制

ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)
• ESBLs的代表菌株 • 大肠埃希菌(主要) • 克雷伯肺炎杆菌(主要) • 黏质沙雷菌 • 弗劳地枸橼酸菌 • 阴沟肠杆菌 • 铜绿假单胞菌等
ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)
• ESBLs的靶抗菌素 • 头孢泊肟 • 头孢他定 • 头孢曲松 • 头孢噻肟 • 氨曲南
细菌的致病性
• 扩散：某些细菌能产生可溶性物质，分解
结缔组织基质中的透明质酸，造成皮下扩 散,如化脓性链球菌。另外有些细菌如布氏 杆菌、鼠疫杆菌，在淋巴结内不被清除， 反而能生长繁殖，通过淋巴液扩散至体内 其他部位。在机体抵抗力差时，局部感染 的细菌可侵入血循环造成菌血症。
细菌的致病性
对寄主防御机能的抵抗：如链球菌的溶血素、 肺炎球菌的荚膜、金黄色葡萄球菌的凝固 酶、结核杆菌的抑制和抵抗溶菌酶的作用， 有些致病菌还能产生某些物质杀伤吞噬细 胞等，这些均能使细菌在机体内存活而致 病。
•
细菌的致病性
• 侵入机体：分三种不同现象： • 1．细菌在表面生长繁殖，释放毒素，毒素进入人 • •
体，如破伤风、白喉等。 2．有些细菌在吸附后，细胞膜上形成裂隙，细菌 进入细胞内繁殖产生毒素，使细胞死亡，如痢疾 杆菌和沙门氏杆菌。 3．另有些细菌，通过粘膜上皮细胞进入皮下组织， 并进一步扩散如链球菌所致丹毒及蜂窝组织炎等。
• 此类药共同特点为： • 1.作用机制相同，均为抑制细菌蛋白质合成，起 • • •
快速抑菌作用，有些在高浓度下也有杀菌作用。 2.抗菌谱窄，主要用于大多数需氧革兰阳性菌和 阴性球菌、厌氧菌等感染。对衣原体、支原体、 军团菌等非典型病原体也具有良好作用。 3.目前除阿奇霉素外均在肝代谢。 4.毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，静 注易引起血栓性静脉炎。偶见皮疹，瘙痒。
ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)
• 怀疑ESBLs存在的临床证据 • 1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药
(若确认ESBL存在,即使三代头孢敏感也应 报告耐药) • 2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效果 不好 • 3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效 果不好
ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)
• 产ESBLs细菌感染的治疗可以选择 • 亚胺培南、 • 阿米卡星、 • 酶复合制剂、如舒普深 • 头孢西丁、 • 喹洛酮类治疗 • 目前似以亚胺配能效果较佳
休克。第一、二、三代有不同程度的肾毒 性，第四代没见肾损害报道。
• 第一代：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、
头孢拉啶、头孢丙烯。口服主要治疗革兰阳 性菌， • 第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。 可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对革 兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。
• 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、
•
合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。 共同特点：1.作用机制均为抑制细菌蛋白质的合成，抗菌 谱广。2.水溶性好，化学性质稳定。3.口服难吸收，口服 用于胃肠道感染及消毒。4.易产生耐药性。5.不良反应： 损害第八对脑神经（临床反应可分为两类：一为前庭功能 损害，口有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍等。 另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退，甚至耳聋。）； 肾毒性；神经肌肉阻断作用；过敏反应。
头孢地尼。口服主要用于革兰阴性菌所致 各系统的中度感染。 • 第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。 用于其他抗生素治疗无效的严重感染或对 其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重 感染
• 其他β-内酰胺类：β-内酰胺类抑制药（例
如克拉维酸，其与β-内酰胺类抗生素合用， 可明显增强抗菌作用）；
二、大环内酯类
抗菌药物主要作用机制
主要作用机制
阻碍细菌细胞壁的合成 阻碍细菌蛋白质的合成 抑制细菌DNA的合成
代表类抗生素
青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽 氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类 喹诺酮类
影响细菌RNA的合成
影响细胞膜的通透性
利福平
多粘霉素B及E、两性霉素B、制霉菌素、新生霉素
影响细菌酸的合成
七、氯霉素类
• 氯霉素是治疗眼部感染的首选药。 • 不良反应： • 1.抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞减
少和不可逆的再生障碍性贫血。） • 2.灰婴综合征
人工合成抗菌素
• 喹诺酮类 • 磺胺类 • 其他合成抗菌药： • 1.甲氧苄啶（TMP），又名磺胺增效剂。 • 2.硝基呋喃类 如：呋喃妥因、呋喃唑酮。
细菌的致病性
• 在体内繁殖：细菌在体内繁殖，要求适合
它生长的营养条件和抵抗寄主的能力，如 变形杆菌，由于具有尿素酶，能利用尿素 生长，并产生氨损伤组织，所以比其他细 菌引起更为严重的肾盂肾炎。又如布氏杆 菌能在胎型绒毛膜和羊水中大量生长，造 成流产，因为胚胎组织中有丰富的赤癣醇 是布氏杆菌生长的刺激素。
抗生素之间的相互作用
第1类 繁殖期杀菌药（速效杀 菌剂） 静止期杀菌药（缓效杀 菌剂） 速效抑菌剂 如：青霉素类、头孢菌 素类、万古霉素。 如：氨基苷类、多粘菌 素类、喹诺酮类、利福 霉素类。 如：四环素类、氯霉素 类、林可霉素、大环内 酯类。
第2类
第3类
第4类
慢效抑菌剂
如：磺胺类。
• 第1类 + 第2类：协同 • 第1类 + 第3类：拮抗 • 第3类 + 第4类：相加 • 第2类 + 第3类：相加 • 第1类 + 第4类：无关或相加 • 氨基苷类抗生素彼此间不宜合用，与多粘
内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革 兰阴性菌产生的β-内酰胺酶远较革兰阳性 菌多而广泛。
β-内酰胺酶的分类1980(Ambler RP)
• Class • Class • Class • • Class
A (活性丝氨酸残基(P) B (金属酶) (主要C) C (丝氨酸残基在活性部位带aa 序列/染色体介导)(C) D (苯唑西林酶) (P)
细菌耐药机制
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青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加 金葡菌引起的医院感染增加 消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效 1960年，甲氧西林问世 MRSA的出现 VISA的出现
细菌耐药机制
• 一、产生抗菌药物灭活酶 • 二、抗菌药物作用靶位改变 • 三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不
ESBLs(超广谱β-内酰胺酶)
• 主要由克雷伯肺炎杆菌和大肠埃希菌等肠
杆菌产生的,由TEM-1、2及SHV-1点突变引 起的,能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢 曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素 的,由质粒介导且对酶抑制剂敏感的β-内 酰胺酶,为丝氨酸蛋白酶,水解内酰胺环,目 前已有多种,与细菌多重耐药有关。
3.硝基咪唑类 如：甲硝唑、替硝唑。
八、喹诺酮类
• 作用机制：通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍DNA
合成而导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗菌力强， 组织浓度高，与其他常用抗菌药无交叉耐药性， 不良反应相对较少等特点。 不良反应： 1.可引起骨关节软组织的损伤，故不宜用于妊娠 期妇女和骨骼系统未发育完全小儿。 2.可引起中枢神经系统不良反应，故不能用于有 癫痫病史的患者。
霉素也不宜联用，主要原因是对肾脏的毒 性。
抗菌药物与细菌耐药性
• 细菌耐药性从医院内向医院外扩散 • 不仅引起医院内感染，而且引起社区
• 原因？？？
感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等
细菌耐药机制
• 细菌耐药性的客观存在 • MRS MRSA MRSE • VRE • VRS VRSA VRSE • MDR-TB • 耐氨苄西林流感嗜血杆菌
一、β-内酰胺类
• 青霉素类：天然青霉素 • 作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。 • 自1959年以来，先后合成了具有耐酸、耐
酶、广谱等特点的半合成青霉素。(如广谱 的阿莫西林、氨苄西林等，它们对革兰阳 性或阴性菌均有作用。耐酸，可口服，但 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。)
• 头孢菌素类： • 作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。 • 第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏性
• • •
• 第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。抗菌谱
窄，仅用于泌尿道和肠道感染。 • 第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟 沙星等。达到第一、二代头孢的疗效。 • 第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、格 帕沙星等。综合临床疗效达到第三代头孢 • 第四代，如：克林沙星、加替沙星等。在 第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。
抗生素定义
• 抗生素：是指微生物（包括细菌、真菌、
放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭其 他微生物作用的代谢产物。 • 天然抗生素：是指由微生物培养液中提取 获得。 • 半合成抗生素：是指通过对天然抗生素化 学结构进行改造得到的产品。
常用抗生素的分类
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ß-内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类 氨基糖甙类 多粘菌素类 四环素类 氯霉素类 糖肽类喹 喹诺酮类 碳青霉烯类
五、多粘菌素类
• 多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均
有效。细菌对其不易产生耐药性。但毒性 较大，主要表现在肾脏及神经系统两方面， 偶见白细胞减少和肝脏毒性。
六、四环素类
• 抗菌谱极广，包括需氧和厌氧的革兰阳性
和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、 和螺旋体，还有间接抑制阿米巴原虫的作 用。 • 可分为天然品与半合成品两类。天然品有 金霉素、土霉素、四环素等；半合成品有 多西环素和米诺环素。
易进入 • 四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外 • 五、其他机制
一、产生抗菌药物灭活酶
• 1、 β -内酰胺酶 • 2、氨基糖苷钝化酶 • 3、氯霉素乙酰转移酶 • 4、红霉素酯化酶
β-内酰胺酶
• 革兰阳性菌中葡萄球菌是产β-内酰胺酶的
主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，可 诱导，肠球菌少产酶。
• 革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的β-