促红细胞生成素对小鼠心肌缺血再灌注损伤后 慢性纤维化的影响
促红细胞生成素与心肌缺血再灌注损伤
径。
关 键 词 ： 血 再 灌 注 损 伤 ； 促 红 细 胞 生 成 素 缺
中 图分 类 号 ：Ｒ ４ ５１ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１ ０—４ ０ （０ ７ ３０ ２ —２ ０ ７５ １ ２ ０ ）０ —２ ７０
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后适应联合促红细胞生成素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用
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促红细胞生成素对心肌细胞缺氧／复氧损伤的保护作用
促红细胞生成素对心肌细胞缺氧／复氧损伤的保护作用目的探讨促红细胞生成素(EPO)对心肌细胞缺氧／复氧(HR)损伤的保护作用及其机制。
方法对乳鼠心肌细胞进行原代分离培养，并缺氧2h，复氧1h，建立HR损伤模型。
心肌细胞随机分为四组：正常细胞培养组(空白组)，HR组，HR+EP010U／ml组(EPO组)，HR+EPO10U／ml+UO12610μmol／L组(uo126组)。
全自动生化分析仪检测各组细胞培养液LDH活性；MTT法检测心肌细胞活性；TuNEL法：流式细胞仪Armexin-v-FITC法检测凋亡心肌细胞；Western-blot法测定各组心肌细胞ERK和磷酸化ERK蛋白含量。
结果EPO显著降低心肌细胞HR损伤后LDH的漏出，增强细胞的活性，减少细胞的凋亡比例，提高ERK蛋白磷酸化水平；而经过126(MAPK的阻滞剂)的处理，心肌细胞LDH外溢量增加，细胞活性显著下降，凋亡细胞的比例明显增加，且ERK蛋白磷酸化水平显著降低。
结论EPO对心肌细胞HR损伤有一定的保护作用，其机制与ERK信号通路的激活及抑制心肌细胞凋亡有关。
标签：促红细胞生成素：缺氧／复氧损伤；凋亡；丝裂原活化蛋白激酶促红细胞生成素(erythrpoletin，EPO)是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素。
临床上，重组人红细胞生成素(rhEPo)已被广泛用于治疗各类贫血。
近来研究发现，EPO还具有抗凋亡，促血管生成，调节炎症反应等作用，对多种器官有保护作用，但对于其在心肌缺血－再灌注损伤(myocardialischemia-reperfusion MIRI)方面的研究于2004年始有报道。
本实验通过建立乳鼠心肌细胞缺氧复氧(hypoxia ／reoxygenation，HR)损伤模型在体外模拟MIRI的过程，研究EPO对MIRI的保护作用，并探讨其可能的作用机制。
1材料与方法1．1材料注射用促红细胞生成素(商品名依倍，成都地奥制药有限公司，批号A20050402)，厌氧培养盒，厌氧产气袋(Blomerleux，法国)，RIPA(能博彩生物，上海)，UO126(康成生物，上海)，p44／42MAPK抗体，磷酸化p44／42 MAPK 抗体(Cellsignaling Technology，美国)，流式细胞仪(B&D公司，美国)，Annexin-V-FITC凋亡检测测试盒(BlOViSion公司，美国)。
心肌缺血／再灌注损伤与心肌细胞凋亡
心肌缺血／再灌注损伤与心肌细胞凋亡【摘要】心肌缺血/再灌注损伤的机制十分复杂。
触发和效应阶段是多种成分参与的综合作用结果,各条信号转导途径并非孤立的,而是交叉联系、立体的、错综复杂的调节网络系统。
多种不同的通路会聚于线粒体信号通路并被其整合。
【关键词】心肌缺血/再灌注损伤；心肌细胞凋亡冠脉供血不能满足心肌对能量的需要时就会发生心肌缺血。
一旦缺血存在，心肌组织不仅缺氧和代谢障碍，同时毒性代谢产物蓄积，引起缺血性损伤，如继续发展，则导致心肌死亡。
长期来人们认为细胞坏死是这种心肌死亡的唯一方式。
近年来，随着检测方法的改进，凋亡研究不断向心血管领域的拓展，目前累积的资料充分表明，心肌细胞同样存在凋亡，细胞凋亡也是缺血性心肌细胞死亡的重要方式之一[1，2]。
当前，细胞凋亡是缺血性心脏病研究的崭新的课题，具有重要的理论和潜在的临床应用价值。
1 心肌缺血/再灌注损伤与心肌细胞凋亡的发生机制1．1 氧自由基氧自由基(oxygen free radical,OFR )，是氧在还原时接受电子不足所产生的一类具有高度化学反应活性的含氧基团，是机体内氧分子的不完全代谢产物。
心肌缺血/再灌注可产生大量的氧自由基。
在生理状态下，机体需要不断地产生自由基参与正常代谢过程，多余的自由基可及时地被清除，其产生与清除处于动态平衡；活性氧有很强的氧化活性，可破坏机体氧化/还原动态平衡，造成生物大分子(核酸、蛋白质、脂质)的氧化损伤；凋亡是机体氧化损伤的后果之一[3~5]。
1．2 线粒体损伤与能量代谢障碍目前研究表明，细胞凋亡的发生与线粒体有关。
凋亡过程中线粒体的早期改变是膜通透性变化和转膜电位降低。
线粒体是细胞有氧呼吸的基地和供能场所，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗活性氧化，均有赖于线粒体的功能。
细胞发生凋亡时，其线粒体的亚微结构虽基本正常，但其功能已有显著变化，从而造成ATP明显下降。
实验证明ATP明显下降可进一步引起一系列代谢异常和紊乱：①心肌缺血时，随着ATP含量的下降，细胞膜、肌浆网Ca2+-ATP酶活力，以及肌浆网钙摄取能力下降，并且不同阶段心脏依赖能量的Ca2+隔室化机制活性降低使Ca2+内流增加，并激活膜磷酶，使膜磷脂降解为溶血瞵脂，导致缺血性肌挛缩，并在此过程中产生OFR，进一步产生损害作用[6] ；②依赖ATP的细胞膜泵活性降低，膜电位改变，以及心电图ST段改变；③缺血涉及的心肌纤维收缩性降低，部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C亲和力降低的缘故，此外，酸中毒又可直接损害细胞的超微结构；④缺血区同非缺血区形成代谢梯度，成为引发恶性心律失常的主要因素之一。
促红细胞生成素对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌的保护作用
［文章编号］ １６７１－５８７Ⅹ（２０１２）０５－０９１２－０６［收稿日期］ ２０１１－０９－３０［基金项目］ 重庆市自然科学基金资助课题（ＣＳＴＣ，２００７ＢＢ５２９４）［作者简介］ 邱 炯（１９８０－），女，四川省成都市人，医学硕士，主要从事心血管疾病基础与临床研究。
［通信作者］ 李法琦（Ｔｅｌ：０２３－８９０１１６３５，Ｅ－ｍａｉｌ：ｆａｑｉｌｉ＿２００６＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ）促红细胞生成素对心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌的保护作用邱 炯１，赵玉伟１，李法琦１，周 平１，李万玉２（１．重庆医科大学附属第一医院老年病科心血管病组，重庆４０００１６；２．重庆医科大学药学院药剂学教研室，重庆４０００１６）［摘 要］ 目的：探讨促红细胞生成素（ＥＰＯ）对心肌缺血再灌注（Ｉ／Ｒ）大鼠缺血及梗死面积的影响，阐明ＥＰＯ对心肌Ｉ／Ｒ损伤的保护作用的机制。
方法：采用在体大鼠心肌Ｉ／Ｒ模型，将２４只健康雄性ＳＤ大鼠随机分为假手术组（ｎ＝８），以６－０号丝线在冠状动脉左前降支下穿过，不予以结扎；Ｉ／Ｒ组（ｎ＝８），以６－０号丝线在冠状动脉左前降支下穿过，并结扎，在结扎线中埋置松解线，４５ｍｉｎ后，松解结扎线，实现再灌注；ＥＰＯ组（ｎ＝８），手术过程同Ｉ／Ｒ组，在再灌注开始即刻，给大鼠腹腔内注射重组人促红细胞生成素（ｒｈＥＰＯ），５ ０００Ｕ·ｋｇ－１。
再灌注２４ｈ后用多导生理仪记录大鼠血流动力学指标，包括收缩压（ＳＰ）、舒张压（ＤＰ）、左室收缩压（ＬＶＳＰ）、左室舒张压（ＬＶＤＰ）、左室舒张末期压（ＬＶＥＤＰ）、心室收缩期室内压上升最大速率（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）和心室舒张期室内压下降最大速率（ｄｐ／ｄｔｍｉｎ）的变化；用原位缺口末端标记法（ＴＵＮＥＬ）检测心肌细胞凋亡；用Ｅｖａｎ’ｓ ｂｌｕｅ和氯化三苯基四氮唑（ＴＴＣ）进行心肌染色，测量心肌缺血及梗死范围。
结果：４５ｍｉｎ的缺血和２４ｈ的再灌注血流动力学检测显示，３组大鼠ＳＰ、ＤＰ和ＬＶＳＰ无明显差异（均Ｐ＞０．０５）；与假手术组比较，Ｉ／Ｒ组大鼠ＬＶＤＰ和ＬＶＥＤＰ明显升高，但ｄｐ／ｄｔｍａｘ和ｄｐ／ｄｔｍｉｎ明显下降（均Ｐ＜０．０５）；与Ｉ／Ｒ组比较，ＥＰＯ组ＬＶＤＰ、ＬＶＥＤＰ、ｄｐ／ｄｔｍａｘ和ｄｐ／ｄｔｍｉｎ均有明显改善（均Ｐ＜０．０５）。
促红细胞生成素在临床中的应用进展
促红细胞生成素在临床中的应用进展刘容麟张卫婷（通讯作者）华北制药金坦生物技术股份有限公司050035摘要促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）作为一种刺激骨髓生成红细胞的重要激素，不仅在贫血治疗中具有显著效果，也在肾脏，心血管，肿瘤化疗的治疗中具有重要意义，另外对器官和脑神经也具有保护和恢复作用。
其作为一种多用途的细胞因子，对机体器官起到修复和保护的作用，随着该领域研究人员不断深入的研究，使得EPO的临床应用范围变得更加广阔。
关键词促红细胞生成素；临床应用；贫血引言促红细胞生成素是由肾脏合成的一种糖蛋白，该糖蛋白具有生物学活性，EPO作用于骨髓中红系造血祖细胞，具有促进其增殖、分化的作用。
因为EPO的应用范围较广泛正因为其潜在的巨大价值，一直是人们研究和关注的热点。
重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）是利用基因重组技术，将人类EPO的基因转入哺乳动物细胞后，在哺乳动物细胞中进行表达，其具有和人源EPO相同的效果，能够实现促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。
目前EPO不仅应用于肾性贫血的治疗，同时也用于治疗临床疾病。
1 EPO在贫血和预防中的应用rhEPO具有和EPO相同的效果，能够促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。
Hava[2]等做了临床统计，结果显示rhEPO可以有效治疗绝大多数血液透析患者的贫血症状，治疗有效率为100%，完全治愈率达到90%。
李莹莹等[3]通过观察rhEPO防治早产儿的疗效发现早期应用rhEPO能够改善骨髓造血功能，提高极低出生体重儿的网织红细胞数、红细胞压积、血红蛋白，减少输血次数，降低不良反应，从而起到防治早产儿贫血的作用。
2 EPO 在肾脏疾病的临床应用慢性肾衰竭患者都会发生贫血，不仅严重阻碍肾病患者的正常生活，还增加了终末期肾病、突发心血管和死亡风险 [4]。
重组人促红素注射液说明书
依普定®重组人促红素注射液（CHO细胞）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：重组人促红素注射液（CHO细胞）商品名：依普定英文名：Recombinant Human Erythropoietin Injection（CHO Cell）汉语拼音：Chongzu Ren Cuhongsu Zhusheye(CHO Xibao)【成份】重组人红细胞生成素。
由基因重组CHO细胞表达、纯化制得。
辅料为：聚山梨酯80、氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
【性状】本品为无色澄明液体，pH6.9±0.5。
【适应症】1、肾功能不全所致贫血，包括透析及非透析病人。
2、外科围手术期的红细胞动员。
【规格】2000IU/0.5ml/支（预灌封注射器）、4000IU/0.5ml/支（预灌封注射器）、6000IU/0.5ml/支（预灌封注射器）、10000IU/0.5ml/支（预灌封注射器）、3000IU/1ml/支（预灌封注射器）。
【用法用量】1、肾性贫血本品应在医生指导下使用，皮下注射,每周分2~3次给药。
给药剂量需依据病人的贫血程度、年龄及其它相关因素调整。
治疗期：开始推荐剂量：血液透析患者每周100~150IU/kg，非透析病人每周75~100IU/kg。
若红细胞压积每周增加少于0.5vol%，可于4周后按15~30IU/kg增加剂量，但最高增加剂量不可超过30IU/kg/周。
红细胞压积应增加到30~33vol%，但不宜超过36vol% 。
维持期：如果红细胞压积达到30~33vol%或/和血红蛋白达到100~110 克/升，则进入维持治疗阶段。
推荐将剂量调整至治疗剂量的2/3，然后每2~4周检查红细胞压积以调整剂量，避免红细胞生成过速，维持红细胞压积和血红蛋白在适当水平。
2、外科围手术期的红细胞动员适用于术前血红蛋白值在100~130克/升的择期外科手术病人（心脏血管手术除外），使用剂量为150IU/kg公斤体重，每周3次，皮下注射，于术前10天至术后4天应用，可减轻术中及术后贫血，减少对异体输血的需求，加快术后贫血倾向的恢复。
缺血后适应对再灌注小鼠心肌梗死面积、心肌酶以及血流动力学的影响
缺血后适应对再灌注小鼠心肌梗死面积、心肌酶以及血流动力学的影响张健发;马依彤;杨毅宁;高晓明;刘芬;向阳【摘要】目的:探讨缺血后适应对小鼠心肌缺血再灌注(I/R)损伤的影响,为临床急性心肌缺血事件发生后的心肌保护措施提供可靠的实验依据.方法:成年60只雄性KM小鼠随机分为缺血后适应、I/R、假手术3组,每组20只.后适应组采用开胸手术结扎左冠状动脉缺血45 min,建立急性心肌梗死模型,在完全再灌注早期给予反复短暂再通/闭塞的后适应;I/R组为同期开胸完成I/R,在结扎冠状动脉前后不做任何特殊处理;假手术组开胸不结扎冠状动脉.采用伊文思蓝(Evans blue)和三苯基氯化四氮唑(TTC)染色的方法确定缺血心肌范围[缺血心肌重量(AI)/左室重量(LV)]以及梗死心肌范围[梗死心肌重量(AN)/AI],并测定血清磷酸肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、天冬氨酸转氨酶(AST) 水平以及血流动力学指标主动脉平均动脉压(MAP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)及左心室压力变化最大、最小速率(dp/dtmax、dp/dtmin).结果:缺血后适应组与I/R组小鼠AI/LV、AN/AI均大于假手术组(P＜0.05),缺血后适应组AN/AI明显小于I/ R 组(P＜0.05);缺血后适应组血清CK、LDH、AST水平均明显低于I/R组(P＜0.05);与I/R组比较,缺血后适应组MAP、LVSP、dp/dtmax、dp/dtmin明显升高而LVEDP明显降低(P＜0.05).结论:在恢复冠脉血流的早期施行缺血后适应可以有效地减少小鼠再灌注心肌梗死面积,降低血清心肌酶的水平,并改善心功能的恶化.【期刊名称】《新疆医科大学学报》【年(卷),期】2007(030)002【总页数】4页(P108-111)【关键词】心肌再灌注损伤;缺血后适应;小鼠【作者】张健发;马依彤;杨毅宁;高晓明;刘芬;向阳【作者单位】新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054;新疆医科大学第一附属医院心脏中心,新疆,乌鲁木齐,830054【正文语种】中文【中图分类】R-332;R540.47尽管目前急性心肌梗死的预后有了很大的改善，但其仍然是导致人类死亡和心力衰竭的主要疾病之一[1]。
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。
既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。
因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。
80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。
而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。
因而提出了缺血后处理的概念。
这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。
1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。
这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。
其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。
1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。
肾功能不全小鼠心肌缺血再灌注损伤加重及机制：心肌脂联素信号通路受损
肾功能不全小鼠心肌缺血/再灌注损伤加重及机制：心肌脂联素信号通路受损研究背景慢性肾脏疾病是世界性的大众健康问题，其与心血管疾病的发病率和死亡率升高密切相关。
慢性肾脏疾病并发心血管疾病的危害日趋严重。
慢性肾脏病患者心肌梗死的发生率是正常人的2倍。
所以，防治慢性肾脏疾病对心血管系统的损伤是必须解决的首要课题。
脂联素是一种脂肪来源的30kDa细胞因子，具有降低炎症反应、促进能量代谢、以及保护心血管的作用。
脂联素在血液中主要存在形式有：脂联素三聚体、全长脂联素、高分子量脂联素。
在常见疾病如：高血压、冠心病等中，血清脂联素水平较低。
以往研究证实：MI/R后脂联素水平下降，且脂联素通过减轻氧化/硝化应激保护I/R心肌。
然而，慢性肾功能不全患者血浆脂联素水平升高，肾功能不全伴发的心血管并发症的发病率和死亡率也明显升高。
到目前为止，脂联素对慢性肾脏疾病并发心血管疾病的作用及机制没有阐明。
研究目的⒈观察肾功能不全小鼠动物模型血、尿脂联素的动态变化及I/R对肾功能不全小鼠心肌的作用。
⒉阐明脂联素对肾功能不全小鼠I/R心肌的作用及机制。
研究方法⒈肾功能不全模型的建立：动物麻醉后，切除左侧2/3肾脏。
完整保留肾上腺，将剩余的肾脏组织送回腹腔。
动物恢复2周后再次麻醉，完整切除右侧肾脏。
⒉小鼠心肌缺血再灌注模型的建立：小鼠经2%异氟烷麻醉后，用活结丝线结扎小鼠冠状动脉的前降支血管。
30分钟后解开活结，心肌再灌注3小时(心肌凋亡检测)或24小时（心功能检测）。
小鼠心肌缺血再灌注后，用预先置入的丝线再次结扎前降支，然后将2%伊文氏蓝注入小鼠左心室。
⒊外源性补充脂联素方法：野生型小鼠和脂联素敲除鼠部分肾切除术后立即给予随机腹腔注射PBS或gAd(globular adiponectin,gAd)2μg/g,1次/天，连续7天。
⒋生化检验：ELISA法检测肾功能不全小鼠的血、尿脂联素。
第四军医大学西京医院检验科检验部分肾切除术后的血肌酐、尿肌酐、尿素氮、胱抑素、肌酐清除率和尿蛋白。
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万方数据
促红细胞生成素对小鼠心肌缺血再灌注损伤后慢性纤维化的影响
作者：薛武超， 刘达兴， 梁贵友， 余江， 陈海， 杨旸， 容松
作者单位：薛武超,刘达兴,梁贵友(遵义医学院附属医院胸外科,贵州,563003)， 余江,容松(遵义医学院附属医院器官移植实验室,贵州,563003)， 陈海,杨旸(遵义医学院附属医院内科,贵州,563003)
刊名：
中华实验外科杂志
英文刊名：Chinese Journal of Experimental Surgery
年，卷(期)：2015,32(1)
引用本文格式：薛武超.刘达兴.梁贵友.余江.陈海.杨旸.容松促红细胞生成素对小鼠心肌缺血再灌注损伤后慢性纤维化的影响[期刊论文]-中华实验外科杂志 2015(1)。