肿瘤科药物基因检测介绍

British Journal of Cancer, 2015, 112, 1709–1716
Subject incidences of grade 3/4 diarrhoea based on UGT1A1 genotype Green, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.
美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康 前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。
UGT1A1*28突变率
UGT1A1*6（G71R，211G>A）是东方人群中特有的突变等位基 因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细 胞减少症的发生率升高3倍。
Med Oncol (2013) 30:604
UGT1A1基因具有多态性，其表达水平高度可变，导致不同患 者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍。UGT1A1基因功能缺陷 可导致SN-38显著增加，从而显著增加腹泻/中性粒细胞减少发生。
UGT1A1基因具有多态性，国外研究发现最常见的是位于其启动 子区TATA盒内的TA重复次数多态性UGT1A1*28。野生型含6次TA重复 （TA6，UGT1A1*1），突变型个体含7次重复（TA7，UGT1A1*28）。
Use label-recommended dosage and administration (Moderate recommendation)
Decreased DPD activity
Start with at least a 50%
Leukocyte DPD activity reduction in starting dose
2. DPWG Guideline for capecitabine and DPYD Summary Select an alternate drug to capecitabine for DPYD poor metabolizer patients, and reduce capecitabine dose (by 50%) or select an alternate drug for DPYD intermediate metabolizers.
reduced to 30%-70% that of followed by titrationation
based on toxicity b or
pharmacokinetic test (if
Increased risk for severe or available)
——临床药学——F9——DNA序列测定—— 打印化验单——注明所检测的药物
2. 收费： 目前为自费项目，每个基因位点500元
3. 报告时间：2-3个工作日
❖ 标本要求：2~3ml静脉血，紫管真空抽血管（EDTA抗凝）， 无需空腹，随时抽取，及时送检
at risk for toxicity with drug
exposure
(~3-5% of patients)
Implications for phenotypic Dosing
measures
recommendations
Normal DPD activity “Normal" risk for 5-FU toxicity
基因检测提示：患者为DPYD*2A突变杂合型，应在初始卡培他滨治疗时给予减量50%。
Cancer Res 2013 Mar;73(6):1958e68.
氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨和替加氟都为嘧啶类似物， 属抗代谢类抗肿瘤药物。卡培他滨为5-FU的前体，替加氟为 5-FU的衍生物，两者在肝脏内可活化代谢为5-FU，发挥抗肿 瘤作用。
Pharmacogenomics. 2016 Jun;17(9):1005-17.
我院开展的基因检测项目
我院开展的基因检测项目
我院开展的基因检测项目
临床诊断
基因检测
基因实验室
临床医生优 化治疗方案
方案建议
➢调整剂量 ➢换药
检测报告单
药物基因检测申请单开立说明： 1. 病房：医生工作站——医嘱——其他科室检验——F9
UGT1A1*6（G71R，211G>A）是东方人群中特有的突变等位基 因，该突变使UGT1A1活性下降70％，伊立替康所致4级中性粒细 胞减少症的发生率升高3倍。
Table 3 Correlation between UGT1A1*6/*28 and severe neutropenia
亚洲人群研究的Meta分析结论如下： 1. UGT1A1*6 突变杂合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加（OR=1.98），突变
肿瘤科药物基因检测 介绍
生物标记 1 TPMT 变异 2 UGT1A1 变异 3 DPYD变异
药物或代表药 巯嘌呤，硫唑嘌呤 伊立替康 卡培他滨 ，氟尿嘧啶，替加氟
今日主题
伊立替康药物基因检测
我院药物基因检测流程
伊立替康为喜树碱类抗肿瘤药物的前药，活性代谢产物SN-38作用靶点为 DNA拓扑异构酶I，抑制DNA的合成。伊立替康广泛应用于结直肠癌等实体瘤治 疗。伊立替康可导致严重的延迟性腹泻和粒细胞缺乏，导致化疗提前终止。
国外报道20%～40%的患者接受本品治疗可出现3～4度腹泻,并致化疗方案 提前中止，而国内相关研究发现汉族人用伊立替康副反应的发生率为5%左右， 明显低于西方报道的腹泻发生率。人群的遗传学背景差异可能是导致腹泻发生 率不同的主要原因。
Limonti A,et al. Cancer Treat Rev,2004,30（6)：555-562
该Meta分析共纳入4855名患者，结果表明卡培他滨毒性（0-2级 vs. 3-5级）与DPYD*2A和2846T>A相关（合并OR为5.51，P=0.0013）
1. CPIC Guideline for capecitabine and DPYD Summary The CPIC Dosing Guidelines for fluoropyrimidines (i.e. 5-fluorouracil, capecitabine or tegafur) recommends an alternative drug for patients who are homozygous for DPYD non-functional variants - *2A (rs3918290), *13 (rs55886062), and rs67376798 A (on the positive chromosomal strand) - as these patients are typically DPD deficient. Consider a 50% reduction in starting dose for heterozygous patients (intermediate activity).
Genetic medicine, 2009,11(1):21-34
在接受伊立替康治疗过程中，野生型UGT1A1（6/6）基因型患 者出现严重毒性作用风险较低，UGT1A1*28杂合子（6/7）和突变 型纯合子（7/7）患者出现毒性作用的机率分别为12.5％和50％。
美国FDA已在伊立替康药品说明书上规定，使用伊立替康 前需检测患者是否携带有UGT1A1*28。
约40％低DPYD酶活性的个体携带DPYD*2A等位基因，其中有60 ％的患者应用5-FU治疗后出现4级严重的粒细胞减少；而在 DPYD酶活性正常患者中，5-FU所致严重毒副反应的发生率仅为 10％。
因此，对DPYD*2A多态性进行检测可预测5-FU治疗导致致命性 毒性反应发生风险。
美国FDA在药品说明书中明确指出：使用5-Fu和卡培他滨时， 建议检测DPYD基因型。
纯合型患者发生严重中性粒细胞减少的风险增加更高（OR=4.44） 2. UGT1A1*6突变纯合型患者发生严重腹泻的风险显著增加（OR=3.51）
Subject incidences of grade 3/4 neutropenia based on UGT1A1 genotype Green, yellow, and pink bars represent the incidences for patients harbouring UGT1A1 wild-type (*1/*1), heterozygous (*1/*6, *1/*28), and homozygous (*6/*6, *6/*28, *28/*28) genotypes, respectively. Abbreviation: RR=relative risk.
Phenotype (genotype)
Wild-type High DPD activity
Diplotypes *1/*1
Heterozygous
*1/*2A; *1/*13;
Intermediate activity
*1/ c.2846A>T)
Have partial DPD deficiency,
exposure
(~0.2% of patients)
Complete DPD deficiency
Select alternate drug
Increased risk for severe or (Strong recommendation) even fatal drug toxicity when treated with 5-FU drugs