肝功能不全与合理用药
肝功能不全者用药建议
肝功能不全者用药建议肝脏疾病对药物作用的影响当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，患者低蛋白血症导致其与药物结合减少，药物生物转化也会减慢，血浆游离药物增多而其作用增强。
因此必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重，应制定个体化给药方案。
一、肝功能不全时的药动学特点1、吸收：肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。
内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，而药物的不良反应发生率也可能升高。
例如，肝脏疾病或晚期肝硬化时，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚增加50%。
首过消除明显的药物有阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。
2、分布：在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。
这些药物包括维拉帕米、呋塞米、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英钠和红霉素等。
3、代谢：在肝脏疾病时，肝细胞的数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内的多数药物酶，特别是细胞色素P450酶系的活性和数量均可有不同程度的减少，使主要通过肝脏代谢清除的药物的代谢速度和程度降低，清除半衰期延长，血药浓度增高，长期用药还可引起蓄积性中毒。
二、肝功能不全时的药效学特点慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。
例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。
2009肝功能障碍患者合理用药
泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和 氢化可的松才能起效
环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺 氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用
依那普利活性低→肝内水解成二羧酸依那普利拉， 作用是依那普利的10倍以上
肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系
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肝功能障碍与肝清除率
1 肝清除率CLH
CLH =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint)
Q：肝血流量 ER：肝抽提率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)
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二、肝功能障碍对药代动力学的影响
病理生理改变
药动学变化
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍 胆汁排泄障碍
吸收 分布 代谢 排泄
肝功能不全患者
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—— 吸收
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药物→胃肠道→血液
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肝硬化时
“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
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三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响
严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在： 1. 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 2. 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 3. 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起
肝脏－肾脏与药物体内处置
2
肝功能不全（hepatic insufficiency）
肝功能不全患者合理用药方案
肝功能不全患者合理用药方案作者：赵栋来源：《中国社区医师》2008年第04期肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。
在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。
如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。
长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。
当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。
因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。
肝功能不全时的药动学一般来说，不同程度的肝功能损害时，药动学均有不同程度的改变。
主要的改变是药物的吸收、体内分布及代谢清除。
对药物吸收的影响肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。
内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，影响高摄取药即流速限定药物的摄取比率，药物不能有效地经过肝脏的首关作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，同时，药物的不良反应发生率也可能升高。
对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。
药物的血浆蛋白结合率主要与血浆蛋白浓度减少程度密切相关，血浆中与药物结合的蛋白质主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α－糖蛋白。
酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。
在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。
XXXX肝功能障碍患者合理用药
XXXX肝功能障碍患者合理用药肝功能障碍是指肝脏的功能受到不同程度影响，包括肝内合成代谢功能、解毒功能、排泄功能和免疫功能等方面。
肝功能障碍患者需要注意避免使用对肝脏有损害的药物，并在合理的范围内使用药物，以减轻对肝脏的进一步损害。
一、避免使用对肝脏有损害的药物1.乙醇类药物：乙醇是肝脏的主要代谢产物之一，长期大量饮酒容易导致脂肪肝、肝炎和肝硬化等疾病。
肝功能障碍患者应避免饮酒，尤其是重度饮酒。
2.阿司匹林和非甾体抗炎药：长期大量使用这类药物容易引起消化道溃疡和出血，并对肝脏造成一定损害。
肝功能障碍患者应慎重使用这类药物，最好在医生的指导下使用。
3.抗生素：一些抗生素如氨基糖苷类、大环内酯类和头孢菌素类等可能对肝脏产生损害，肝功能障碍患者应避免滥用这类药物。
4.对肝脏有毒性的药物：一些药物如对乙酰氨基酚、四环素、异烟肼等对肝脏有明显毒性，肝功能障碍患者应避免使用这类药物。
二、合理用药原则1.根据肝功能情况选择药物：肝功能障碍程度不同，药物代谢和排泄能力也不同，应根据患者的肝功能情况选择合适的药物，避免对肝脏产生进一步损害。
2.严格控制用药剂量：肝功能障碍患者应遵医嘱控制药物用量，特别是容易对肝脏造成损害的药物，如解热镇痛药和抗生素等。
3.避免多药合用：肝功能障碍患者应尽量避免多药合用，以免药物之间产生相互作用，导致不良反应。
4.定期监测肝功能：肝功能障碍患者在用药期间应定期监测肝功能指标，及时了解肝功能状况，以便及时调整用药方案。
5.避免自行选用药物：肝功能障碍患者应避免自行选用药物，应根据医生的建议和处方合理用药，避免对肝脏产生不良影响。
三、常用药物及注意事项1.肝保护药物：对于肝功能障碍患者，有些肝保护药物如氨基酸、磷脂酰胆碱和甘草酸等可以帮助恢复肝脏功能，减轻肝脏负担。
但在使用过程中需遵医嘱，不能滥用。
2.调节血脂药物：肝功能障碍患者同时合并高脂血症，需要控制血脂水平。
常用的调节血脂药物包括他汀类药物、贝特类药物和瓜子类药物等。
肝功能障碍患者合理用药
肾功能障碍 药物蓄积
药
肝脏代 谢
肾脏排泄
物
（失活）
（活化）
胆道排泄
经肾及胆汁双通道排泄的 药物，在肾功能障碍时，胆汁 排泄可以代偿性增加
肝脏－肾脏与药物体内处置
1
肝功能不全（hepatic insufficiency）
当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害， 引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形 成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。
的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感 性增加。
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利尿药： 肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意： 1. 髓袢利尿剂反应低，效果差； 2. 宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高
醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响； 3. 不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元
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—— 分布
1. 低蛋白血症：
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药物 甲苯磺丁脲
结合型% ＞70
游离型增加% 115
保泰松
98
400
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显
2. 高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑
胆红素升高，与药物游离药物增加； 对 乙 酰 氨 基 酚 中
竞争结合白蛋白； 药物清除取决于肝脏毒 肝药酶活性基本正常受损的程度与速度 损
致急性严重
患 者 ， t1/2 由
肝 正
肝功能不全患者的用药选择
肝功能不全患者的用药选择肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。
在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。
会导致体内药物浓度过高而中毒。
长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。
当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。
特别是给予肝毒性的药物时更需慎重[1]。
一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度[2]、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。
虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。
（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。
红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉素属此类。
（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用经肾肝两途径排出的青霉素类头孢菌素类均属此种情况。
（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。
特殊人群用药指导：肝肾功能减退时用药指导
从体内清除的速率降低，加重肾脏负担，增加肾脏 毒性
二、肾功能减退时的合理用药 （二）肾功能不全时给药方案的调整
1.根据肾功试验调整 ➢如：根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔。
二、肾功能减退时的合理用药
2.根据血药浓度结果制定个体化给药方案。 ➢对毒性大的药物，调整给药剂量和给药间隔最理想的 方法就是通过血药浓度测定设计个体化的给药方案。 ➢例如：氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉 素等。
肝血流量↓
肝药酶活性和含量↓ 药物蛋白结合率↓ 首过效应↓ 药物的胆汁排泄↓ 肾功能↓
药物毒性变化 某些药物的活性变化
肝脏疾病用药时应注意调整剂量
一、肝功能减退时的合理用药
（五）肝功能不全时的用药原则 1.尽量选择不经肝脏代谢又对肝脏无毒性的药物，避免肝 脏的进一步损害。 ➢例如，抗菌药物：异烟肼、利福霉素、磺胺类、损伤肝 脏，尤其禁用于胆汁淤积患者。 2.精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。 ➢不宜使用疗效不确定的“保肝药”，而加重肝脏消除负 担，应停止用药。
结论
特殊人群在体格和器官功能各方面都有其自身的特点，中枢神经 系统、胃肠功能、肝肾功能和内分泌功能等等在其药动学和药效 学特征与正常成人都存在显著差异。
特殊人群用药时要考虑药物的吸收、代谢、器官发育、心理和生 理特点的特殊性，掌握不同的年龄段、不同体质患者的用药原则、 注意事项、各阶段的用药特点；
物浓度↑
有效肝细胞数量↓;肝血流量↓;门脉 药物的摄取及代谢能力↓；肝首过清除↓；与肝药酶
血液分流;肝药酶CYP450含量↓、活（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟；经胆汁
力↓；胆汁分泌与排泄障碍
排泄的药物消除延迟
排泄 胆汁排泄↓
肝功能情况对药物的影响
尽量减少用药剂量
要点一
避免过度用药
药物在肝脏代谢，肝功能不全时，代谢能力下降，容易 造成药物蓄积，因此应尽量减少用药剂量，避免药物过 量。
要点二
根据肝功能情况调整用药剂量
不同药物在肝脏的代谢途径和代谢产物可能不同，应根 据肝功能情况调整用药剂量，以达到治疗效果的同时避 免药物的不良反应。
03
肝功能与药物代谢
药物代谢与肝功能的关系
肝脏是药物代谢的 主要器官
肝脏功能对药物代 谢速率和效果有重 要影响
药物在肝脏内通过 多种酶催化进行代 谢
肝功能异常对药物代谢的影响
肝功能异常可能导致药物代谢速率减缓或无效 药物在体内停留时间延长，可能导致药物不良反应增加
肝功能异常时，某些药物的代谢可能会受到严重影响
药物对肝脏功能的保护与损伤
有些药物具有保护肝脏的功能，如一些抗炎 药物、抗氧化剂等，可以减轻肝脏的炎症反 应，促进肝细胞的修复和再生。
有些药物则会对肝脏造成损伤，如一些抗生 素、抗肿瘤药物等，可以引起药物性肝炎、 药物性肝损伤等。因此，在使用药物时，需 要严格遵守医嘱，注意药物的剂量和使用时
间。
05
作者：张三、李四、王五
感谢您的观看
THANKS
缺乏长期随访和预后研究
现有研究多关注短期的肝功能变化，而对长期随 访结果和预后影响研究不足，未来可加强这方面 的研究，评估药物对肝功能长期影响的规律和风 险。
加强与临床实践的结合
研究结果应与临床实际密切结合，为临床用药提 供具体的指导和建议，以更好地指导临床合理用 药。
07
参考文献
参考文献
参考文献1 文献名称：肝功能不全患者药物代谢特点及用药方案研究
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药物
结合型% 游离型增加%
甲苯磺丁脲
＞70
115
保泰松
98
400
1.5 代谢
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及
程度不一致 a. 下降慢且程度较小
CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚 有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不 到20%
肝功能不全与合理用药
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用 ④主要经胆汁排泄 ⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能
达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应
肝功能不全与合理用药
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物 • 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药
病例1
肝功能不全与合理用药
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指 出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患 者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌 药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环 内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首 过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血 压及休克的发生率。
肝功能不全与合理用药
Child-Turcotte评分方法
项目
A级
血清胆红素(umol.L-1) <34.2
血浆白蛋白(g.L-1)
>35
腹水
无
脑病
无
营养
好
B级 34.2-51.3 30-35 易控制 轻度 良好
C级 >51.3 <30 难控制 重度 差
肝功能不全与合理用药
此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性 包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、 脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响 较大主观指标；③各项指标独立评价。
肝功能不全与合理用药
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强
活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
肝功能不全与合理用药
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或 胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。
胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
肝功能不全与合理用药
胆汁浓度<血清
心脏
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏 中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终 进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过 效应”（first pass effect)。
引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进 入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
主要内容
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重 要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代 谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药
青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清
氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星
胆汁浓度>血清
头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
肝功能不全与合理用药
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素
①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全与合理用药
与首关代、肼屈嗪、硝酸异
山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛
尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米
呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林
神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明
镇痛药
阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、
喷他佐辛、哌替啶
抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林
细胞毒类
氟尿嘧啶、巯嘌呤
其他
多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡
喹酮
1.4 分布
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明
显
肝功能不全与合理用药
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
肝功能不全与合理用药
1.1 影响肝功能的病因
肝功能不全与合理用药
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
病理生理改变
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
肝功能不全与合理用药
药动学变化
吸收 分布 代谢 排泄
1.3 吸收
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余 年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地 平20mg bid，依那普利10mg qd，血压控制尚可。 近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红 霉素0.5g tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、 黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院， 后用多巴胺静滴维持血压。
物 • 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选
择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变
化
肝功能不全与合理用药
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分 级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体 分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、 营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将 肝硬化患者分为A、B、C级。
肝功能不全与合理用药
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
肝功能不全与合理用药
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
药效增加
药效降低