隐球菌脑膜炎的诊疗进展
1、隐球菌病的诊治进展_李平
$综述$隐球菌病的诊治进展李平温海(第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海!""""$)%摘要&隐球菌通常感染免疫功能低下的患者，荚膜多糖是其主要的致病因子，隐球菌主要通过肺进入机体从而引起肺隐球菌病，但因其嗜神经的特性，中枢神经系统也是隐球菌的主要靶器官’隐球菌感染的主要危险因素包括YDV感染和器官移植’由于感染部位的不同和患者的免疫功能的差异，其临床症状也多种多样，轻者无症状，重者危及生命’治疗方案主要由患者的免疫状态和病情的严重程度决定，主要包括多烯类和咪唑类抗真菌药物的治疗’即使经过抗真菌治疗，YDV患者隐球菌病的病死率仍较高，而 I7(隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎)患者的临床治疗失败率之高让人难以接受’现介绍近年来隐球菌病在诊断和治疗方面的进展，并对未来治疗的发展趋势作简要的评价’%关键词&隐球菌病;诊断;治疗%中图分类号&,$6*45%文献标识码&K%文章编号&%#6$)$&!6(!"%%)"$)"%&#)"/.前言隐球菌系环境腐生菌，常引起免疫功能低下人群的感染，同时格特隐球菌还可以引起较少数的免疫功能正常的人群的暴发感染’中枢神经系统感染(脑脊膜炎{脑膜脑炎)是隐球菌病的最主要的临床表现，肺部(皮肤(眼部以及泌尿生殖系感染的发病率也愈来愈高’隐球菌性脑膜炎+脑膜脑炎( NC2RA@A@@9;8MQ:Q<:R:S+8MQ:Q<AMQ@M219;:R:S， I7)是其高病死率的最主要的原因’隐球菌病主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病，在免疫功能正常人群中常表现为无症状携带者，显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是[细胞功能缺陷患者’很多疾病与隐球菌病有关，主要包括艾滋病(组织器官移植(血液肿瘤(肉瘤样病(特发性 F/i[淋巴细胞减少症以及高D<I综合征等［%］’虽然抗真菌药物的研究取得了很大的进展，隐球菌病尤其是 I7以及播散性隐球菌病的病死率仍然很高，在非洲尤为明显’目前虽然有高效抗反转录病毒治疗(YGG,[)的出现，但艾滋病患者隐球菌病的急性期病死率并未下降，器官移植患者隐球菌病的病死率在%5d e!"d之间，而一旦发生 I7，其病死率高达/"d［!］，应引起临床医生的足够重视’作者简介:李平，男(汉族)，博士研究生在读，主治医师47)89:;: ;C82:Q?RA84@A8通讯作者:温海，7)89:;:BMQ19:*&?SA1L4@A8,辅助检查隐球菌病的辅助检查主要包括影像学检查和实验室检查，后者是确诊隐球菌病的主要依据’!4%影像学检查影像学检查主要用于诊断肺隐球菌病和中枢神经系统隐球菌病，肺隐球菌病的影像学表现多样，与患者免疫状态有关，免疫功能正常患者以肺部结节多见，易误诊为肺癌［$］，亦可表现为斑片状影，而免疫功能缺陷患者多表现为渗出影’中枢神经系统隐球菌病头部影像学检查多无明显改变，少数情况下可以发现隐球菌肉芽肿及软化病灶’对于影像学检查高度怀疑隐球菌感染时，应及时行相关特异性检查如血清学检测，以防漏诊误诊’!4!真菌直接镜检脑脊液墨汁涂片是目前最常用的检查，该方法可以快速(早期诊断隐球菌病’对脑脊液样本进行离心可以增加镜检的灵敏度，但是淋巴细胞溶解所产生的伪粒子可以造成结果的假阳性［/］，髓小球(脂肪小滴(组织细胞同样可以造成假阳性结果，且涂片结果并不能反映临床疗效，因此具有一定的局限性’!4$组织病理学肺(皮肤(骨髓(脑以及其他部位组织的病理学染色检查可以检测到带荚膜的隐球菌，且离心的脑脊液样本的病理学检查比墨汁涂片具有更高的灵敏度［5］’其他体液以及针穿样本如从淋巴结(肾上腺等同样可以做细胞学检查’实时超声引导下的经皮胸腔穿刺肺部结节(肿物(浸润性损害部位可以安全(正确地诊断肺隐球菌病’常见非特异的染色方法包括吉姆萨和吖啶橙染色等’特异性染色包括几丁质的卡尔科弗卢尔荧光染色剂( 9;@AZ;L) AN)染色，细胞壁的JIE染色等等’吖啶橙染色以及随后的荧光显微镜检查其敏感度与印度墨汁染色检查(乳胶凝集反应类似’作为隐球菌细胞壁的独特成分，多糖荚膜可以通过特异的染色方法观察，包括粘蛋白卡红(阿申蓝染色等等［/］’!4/血清学检测检测血清或体液中的荚膜多糖抗原是目前最常用的血清学方法，目前市售乳胶凝集反应试剂盒可以检测出%"Q<+8H的荚膜多糖抗原，该类试剂盒的敏感性和特异性因标本的种类不同而稍有差异’类风湿因子是造成假阳性最主要的原因，而前带效应被认为是脑脊液胶乳凝集反应假阴性的最主要原因［/］’目前也有检测多糖抗原J^I的酶联免疫试剂盒［#］，其结果不受类风湿因子的影响，敏感性和特异性与乳胶凝集试剂盒相当’!45真菌培养和鉴定真菌培养和鉴定是诊断隐球菌病的金标准，通常，通过/&e6!1的培养，阳性标本即可见菌落形成，但系统性抗真菌治疗的患者需要更长时间才可见菌落形成’真菌培养往往会因为菌量过低或活力不佳而容易出现假阴性结果，对标本进行离心后培养可以提高阳性率’另外，支气管分泌物(尿液标本等通常存在其他微生物的污染，杂菌的快速生长会抑制隐球菌的生长而干扰结果的判断［/］’!4#分子生物学方法分子生物学方法并不是隐球菌病的常规诊断方法，但因其具有高灵敏的和高度特异性，可以克服传统诊断的各种缺陷，因此在菌种鉴定(分型(分子流行病学方面应用广泛’这些方法包括基因测序(a ,以及其他基于a ,的方法，如巢式a ,技术(多重a ,技术，在非传统隐球菌所致隐球菌病的诊断中具有非常重要的应用价值’此外，a ,指纹图(a ,),UHa(GUHa以及多位点序列分析(IHE[)在隐球菌病的致病菌基础研究和流行病学研究中应用广泛［6］’O药物治疗氟胞嘧啶(5)U )是第一个发现具有抗隐球菌活性的药物，但隐球菌易对其产生耐药性’多烯类抗真菌药物两性霉素K(G8K)对大多数真菌有效，且较少出现耐药，但具有严重的不良反应，主要是急性肾功能衰竭’G8K脂质体制剂的肾毒性作用明显减轻’另一个不良反应就是低钾血症和低镁血症’三唑类抗真菌药同样具有明显的抗隐球菌活性，最常用为氟康唑，亦可以选用伊曲康唑治疗，新的药物如伏立康唑和泊沙康唑在体外也具有明显的抗隐球菌活性，在某些临床研究中将其作为补救治疗可取得明显疗效［&，*］’$4%中枢神经系统隐球菌病中枢神经系统隐球菌病最常见为脑膜炎{脑膜脑炎( I7)!与疾病严重程度有关的因素包括:脑脊液印度墨汁涂片阳性(脑脊液白细胞计数g !"+)H(脑脊液或血清隐球菌抗原滴度m%k%"!/(出现神经外感染或高脑脊液压(异常脑部成像以及精神状态的改变等等［%］’目前推荐分阶段治疗 I7，首先使用G8K i5)U 诱导治疗，随后使用氟康唑巩固治疗和维持治疗［%"］’美国感染病学会(DFEG)!"""年推荐治疗隐球菌脑膜炎的方案为G8K("46e%8<$c<)%$T)%)i5)U (%""8<$ c<)%$T)%)，通常诱导!周，但应个体化’如有下列情形，诱导期应延长:临床症状无改善者(!周后脑脊液培养仍阳性者(脑脊液持续高抗原滴度者(不能给予5)U 的患者［%］’对于肾功能损害的患者，可以使用G8K的脂质体制剂(脂质体两性霉素$ e#8<$c<)%$T)%或两性霉素脂质体复合物58< $c<)%$T)%)!诱导治疗成功后，采用氟康唑(/"" 8<+T)巩固治疗至少%"周，氟康唑可根据病情持续#e%!个月的治疗’对于YDV患者，%"周治疗后可将氟康唑减量至!""8<+T，终身维持治疗’但近年来研究显示，通过YGG,[患者免疫功能恢复后，可根据患者具体情况停止氟康唑维持治疗［%%］’不能耐受氟康唑的患者可使用伊曲康唑(/""8<+T)代替［%"］’!"%"年DFEG推荐的新标准稍有变化，对于YDV阴性患者诱导治疗时间改为/周，氟康唑巩固治疗改为至少&周，且根据病情变化可适当调整’对于YDV患者，巩固治疗改为至少&周［%!］’国内专家推荐的治疗方案为两性霉素K("45e%8<$c<)%$T)%)联合氟胞嘧啶(%""8< $c<)%$T)%)诱导治疗，至少&周，而后采用氟康唑(!""e/""8<+T)巩固治疗至少%!周［%%］’研究表明，氟康唑作为初始治疗药物治疗时其疗效逊于G8K，在小规模YDV的 I7患者中，与G8K i5)U 相比，单独使用氟康唑治疗具有更高的治疗失败率，其脑脊液培养转阴的时间更长［%$］’氟康唑单独治疗的低效可能与真菌的耐药有关，且氟康唑治疗的合适剂量还有待临床研究确定，有文献报道氟康唑剂量的增加并不能增加其疗效，但是也有报道称高剂量的氟康唑(%!""8<+T)治疗可以降低 I7患者的病死率［%/］，矛盾的结论仍需进一步研究证实’I7患者常有中枢神经系统颅内压(D a)的增高，其机制不甚清楚，可能与脑脊液的吸收障碍有关，对于怀疑 I7的所有患者均应检测颅内压，目前降低颅内压的办法有反复腰穿引流或腰椎置管引流或脑脊液脑室腹腔分流术，而乙酰唑胺治疗高颅内压的疗效欠佳［%5］’$4!肺隐球菌病隐球菌主要经肺进入机体而发病，免疫功能低下的宿主具有发生肺隐球菌病的高危因素，但肺隐球菌病同样可以发生于免疫功能正常宿主’局限性肺疾病的患者血清中通常难以检测到隐球菌抗原［%#］，如果血清中抗原滴度上升则提示该患者有肺外播散的可能’对于肺隐球菌病的治疗目前尚缺乏前瞻性的研究，治疗方案来源于无对照的病例报告以及小样本患者的研究’只有轻至中度肺部症状的无肺外播散的免疫功能正常患者通常给予氟康唑(/""8<+T)治疗，疗程#e%!个月，如果患者不能耐受氟康唑，可选用伊曲康唑(!""e/"" 8<+T)治疗，疗程#e%!个月’新的药物如泊沙康唑与伏立康唑也可应用，但尚需临床研究进一步证实其疗效’另一方案为G8K("45e%8<$c<)%$ T)%)治疗，总量为%"""e!"""8<［%"］，对于严重肺疾病的患者可采用与中枢神经系统同样的治疗方案加以治疗’对于免疫功能低下的肺隐球菌病患者，通常会发生肺外播散，因此在该类患者中均推荐做腰椎穿刺检查以及血清抗原监测，如果患者已确诊 I7(肺外播散或患有严重肺隐球菌病，其治疗方案同免疫抑制的中枢神经系统隐球菌病患者’在免疫抑制患者中，维持治疗是必须的［%"］’在艾滋病患者中，如果患者已接受YGG,[或其免疫功能改善( F/m %""+)H)可以中断维持治疗，如果患者不能耐受氟康唑，可以选用伊曲康唑(!""e/""8<+T)终身治疗’对于表现为孤立的肺结节患者可考虑外科手术治疗，也可达到治愈的目的［%6］’因剖腹探查或误诊为肿瘤或其他疾病而行手术切除者，术后应常规应用抗真菌药治疗，疗程至少!个月［%%］’$4$非中枢神经系统(肺隐球菌病除中枢神经系统与呼吸道外，隐球菌病可以发生于机体的任何器官’其中以皮肤感染最为常见’对于多数患者而言，皮肤隐球菌病继发于血源播散，但也有少数报道为原发性隐球菌感染’隐球菌还可以感染前列腺，但是该类患者抗真菌治疗效果不佳’该类患者临床报道不多，多为病例报告，通常为播散性感染，可参照中枢神经系统隐球菌病方案进行治疗’原发性皮肤隐球菌感染的治疗可以采用氟康唑，!""e/""8<+T，治疗%e$个月，亦可采用外科手术治疗［%&］’R展望隐球菌病具有较高的发病率和病死率，已经引起了国内外学者的高度关注，其发病机制和治疗策略是研究的重点’通过佐剂免疫治疗，提高机体的细胞与体液抗真菌免疫反应从而改善机体对抗真菌治疗的反应，是目前研究的热点’使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展，隐球菌荚膜多糖抗体可以增强巨噬细胞(中性粒细胞(嗜酸性粒细胞和小胶质细胞对新生隐球菌的吞噬和杀伤作用［%*］，鼠来源的荚膜特异性单克隆抗体治疗!"例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成［!"］，高剂量的单克隆抗体可以暂时降低血清中多糖抗原的水平，但肌痛(背痛以及短暂的荨麻疹反应是主要的副作用，其临床疗效仍需进一步研究’[1%型细胞因子DU()+也被用于 I7的治疗，DU()+可与G8K协同作用抑制细胞内新生隐球菌的生长， I7幸存者脑脊液中的DH)#( DU()+([(U)*和DH)&要明显高于死亡者［!%］’DU() +还可以降低脑脊液中的隐球菌负荷，目前仍需通过大规模临床实验验证其疗效’鉴于免疫治疗目前尚处在萌芽阶段，开发新的高效杀真菌活性药物及低毒性药物仍是我们急需解决的问题’参考文献［%］,:RRMN I，JA;T89Q FH4a19N89@AR1MN92C AZ@NC2RA@A@@AS:S［P］47>2MNR_2:Q a19N89@AR1MN，!""*，%"(%5):!/$$)!//$4［!］HANR1A;9NC_，aA:09R J，]M;;MN 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《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》(2018)要点汇总
120.《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》（2018）要点我国2010年由《中国真菌学杂志》编辑委员会发布的“隐球菌感染专家共识”，并无专门针对隐球菌性脑膜炎诊治的共识或指南供临床医生参考，另外国内隐球菌性脑膜炎的诊治也存在一些不规范之处。
为此中华医学会感染病学分会组织全国有关专家一起制订了本“隐球菌性脑膜炎诊治专家共识”。
隐球菌性脑膜炎既可发生于艾滋病（AIDS）和其他免疫功能低下人群，也可发生在免疫功能正常者，它是AIDS患者主要机会性感染和常见死亡原因之一，随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，隐球菌病发病呈显著增加趋势，据报道约6%～10%的AIDS患者会合并隐球菌感染，在美国AIDS高发城市旧金山、亚特兰大等地，隐球菌病的发病率约为5/100000，其中1/5出现中枢神经系统（CNS）受累。
近年随着高效抗逆转录病毒治疗的应用，AIDS相关隐球菌性脑膜炎的发病率已显著下降；但值得关注的是，欧美、澳洲、南亚等地的流行病学数据显示，在非AIDS相关隐球菌性脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低下基础疾病，仅7%～32%患者免疫功能正常；而我国内地、香港、台湾地区，以及新加坡华裔患者的数据显示，高达50%～77%隐球菌性脑膜炎患者为免疫功能正常者。
新近研究结果显示，所谓“免疫功能正常”患者可能存在潜在的免疫遗传功能缺陷，由此可见，我国隐球菌性脑膜炎患者有其一定特殊性。
第一部分病原学以及实验室检查隐球菌性脑膜炎的病原菌为隐球菌，隐球菌属至少有30多个种，其中具有致病性的绝大多数为新型隐球菌和格特隐球菌（过去分别称之为新型隐球菌新生变种和新型隐球菌格特变种），其他种类隐球菌如罗伦隐球菌、浅白隐球菌等偶可引起人类感染。
一、隐球菌的微生物学鉴定1.脑脊液墨汁染色涂片：2.脑脊液的隐球菌培养：3.新型隐球菌的菌落形态：4.隐球菌的生理生化实验：二、隐球菌病的免疫学诊断（血清学试验）1.乳胶凝集试验(LA)：2.侧流免疫层析法(LFA)：三、隐球菌的药敏试验四、隐球菌病的组织病理学第二部分隐球菌性脑膜炎的临床表现非HIV感染患者隐球菌性脑膜脑炎的临床表现多种多样。
隐球菌性脑膜脑炎的治疗（综述）
隐球菌性脑膜脑炎的治疗（综述）隐球菌感染是人类最常见的侵入性真菌性疾病之一，在沙哈拉以南的非洲地区，每年约有 100 万患者，并约有 65000 人因此而死亡。
在超过 30 余种的隐球菌菌种中，新型隐球菌和隐球菌是唯一两种常见的致病菌，因为它们能在 37 度时存活，并有其他的毒力因子，比如产生黑色素和保护性荚膜。
既往已有文献对新型隐球菌感染的流行病学和临床特征进行了描述，该病在全球范围内发生，主要影响HIV/AIDS 患者或其他免疫缺陷性疾病患者，尽管其他类型感染也主要累及免疫功能不全的患者。
而由隐球菌所致感染的流行病学和临床特征相对研究较少。
隐球菌是一种喜欢生长在周围有不同树木的泥土环境中的菌种。
与新型隐球菌类似，其也可导致人类肺部和中枢神经系统疾病。
首次发现隐球菌作为一种病原体是在1896 年，在一位病理学家报道的腰部肿瘤患者中发现。
回顾历史，大部分隐球菌感染的患者是在热带和亚热带地区，但目前认为它是一种全球性的真菌性致病原。
文献报道，隐球菌性脑膜炎主要发生在其他方面正常，但免疫功能不全的患者中。
然而，近期来自美国的研究报道显示有些患者与免疫抑制剂的使用相关。
隐球菌感染可导致严重的中枢神经系统（CNS）表现，包括脑膜炎、脑炎以及更常见的脑膜脑炎。
这些表现可能导致过多的神经系统合并症，并且导致与之相关的颅内压升高。
既往认为隐球菌是新型隐球菌的一个亚型（B 和C 亚型），但目前认为它是一个独立的菌种。
该菌种分为4 种独特的分子型（VGI-IV）。
在澳大利亚主要以 I 和 II 型为主，在南美以 II 和 III 型为主。
在美国，以加利福尼亚南部和夏威夷病例居多。
从这些地区的人和动物体内分离的菌种分析显示与其他亚热带地区类似，主要以 I 型和 III 型为主。
2004 年，北美太平洋西北地区出现了一次感染爆发，以VGII 型为主，包括加拿大地区出现 VGIIa 和 VGIIb 型，美国出现 VGIIc 型，这些首次在温哥华岛分离出的菌种已经蔓延至加拿大以及美国西北州。
新生隐球菌性脑膜炎25例临床分析
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隐球菌脑膜炎小鼠脑组织CD44表达,
隐球菌脑膜炎小鼠脑组织CD44表达,背景：新生隐球菌是一种严重危害人类健康的医学真菌,隐球菌病发病率逐年增加,其中90%侵犯中枢神经系统,引起致命性的脑膜脑炎。
新生隐球菌侵犯中枢神经系统的机制和治疗的研究受到高度重视。
隐球菌感染中枢神经系统的前提是必须通过血脑屏障。
目前,国内外学者围绕隐球菌与脑血管内皮细胞相互作用方面做了大量的研究,发现了隐球菌通过胞吞胞吐等方式穿越脑血管内皮细胞。
最新的研究显示,在隐球菌感染脑血管内皮细胞过程中,菌体荚膜透明质酸HA与宿主CD44相互作用,促进隐球菌侵袭宿主细胞和细胞骨架重组。
易于菌体穿越脑血管内皮细胞。
CD44在隐球菌感染宿主过程中发挥重要作用。
研究发现,CD44是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白,属于未分类的粘附分子。
CD44作为细胞表面的黏着性受体,与许多疾病的进展和转归都有密切的关系,甚至能成为多种疾病治疗的靶点。
目前,国内外学者研究隐球菌穿越血脑屏障感染中枢神经系统的机制主要集中在细胞水平上,在动物模型上的研究报道较少。
本研究组已经成功建立隐球菌脑膜炎小鼠模型。
在此基础上,已经开展了多项关于隐球菌脑膜炎的发病机制的课题研究,分析了新生隐球菌中枢神经系统感染动物模型脑组织含水量的变化规律。
发现AQP4蛋白在调节隐球菌脑膜炎脑内水液平衡中发挥重要作用。
为进一步研究探索隐球菌脑膜炎的发病机制打下良好的基础。
我们拟在动物模型上研究隐球菌与小鼠作用前后CD44的表达变化,阐明CD44是隐球菌脑膜炎发生的重要分子。
利用现代分子生物学技术在分子水平上研究隐球菌与宿主的相互作用已经非常成熟。
我们应用RT-PCR技术、Western-blotting技术和免疫组化技术检测隐球菌脑膜炎小鼠脑组织CD44表达,阐明小鼠脑组织CD44表达与隐球菌脑膜炎发病的相互联系,说明CD44在隐球菌脑膜炎的发病中发挥重要作用。
探索和阐明隐球菌脑膜炎的可能的发病机制,为本病的预防和治疗指明新的方向。
新型隐球菌性脑膜炎的治疗进展
新型隐球菌性脑膜炎的治疗进展
梁欣;罗光汉
【期刊名称】《国际流行病学传染病学杂志》
【年(卷),期】2005(032)004
【摘要】新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis,CNM)的治疗一直是临床诊疗中的难点.近年来已有一些新的抗真菌药进入临床,新的治疗方案也在探索之中并取得了一定的进展,同时出现的耐药问题也值得重视.
【总页数】3页(P249-251)
【作者】梁欣;罗光汉
【作者单位】530021,南宁,广西医科大学一附院传染科;530021,南宁,广西医科大学一附院传染科
【正文语种】中文
【中图分类】R5
【相关文献】
1.不同剂量两性霉素B鞘内注射联合脑脊液持续引流置换治疗新型隐球菌性脑膜炎的对比 [J], 何花;黄瑛;张燕玲;徐俊;李文明;罗云
2.获得性免疫缺陷综合征合并新型隐球菌性脑膜炎患者视乳头水肿急性期的频域光学相干断层扫描特征 [J], 鲁丹;毛菲菲;李丹;王胜男;刘夕瑶;孙挥宇
3.肾移植术后新型隐球菌性脑膜炎的临床诊治分析 [J], 朱茜;张岩;倪晓洁;杨娇弟
4.肾移植术后新型隐球菌性脑膜炎的临床诊治分析 [J], 朱茜;张岩;倪晓洁;杨娇弟
5.新型隐球菌性脑膜炎的脑脊液标本检验方法分析 [J], 何俊鹏
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隐球菌性脑膜炎的诊断进展
㊃综述㊃隐球菌性脑膜炎的诊断进展邢小微1张家堂2(1.解放军总医院海南医院神经内科,三亚572013;2.解放军总医院第一医学中心神经内科,北京100853)ʌ关键词ɔ脑膜炎;隐球菌;诊断;综述ʌ中图分类号ɔ R519.4ʌ文献标识码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2020)15-0378-03隐球菌性脑膜炎(c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s, C M)是由隐球菌感染脑膜或脑实质引起的中枢神经系统感染性疾病,是中枢神经系统最常见的机会性真菌感染,好发于免疫抑制者,如人类免疫缺陷病毒(H I V)感染者㊂文献报道[1],全球隐球菌性脑膜炎年发病人数估计为223100例,其中73%发生于撒哈拉以南非洲地区,19%发生于亚洲和太平洋地区,2014年隐球菌性脑膜炎导致了181100例患者死亡㊂与非洲地区有所区别的是,我国的隐球菌性脑膜炎患者H I V阴性者达91.5%[2],且免疫功能正常者高达50%~70%[3]㊂近年来,由于广谱抗菌药物㊁糖皮质激素㊁化疗药物㊁免疫抑制药物的广泛应用及免疫缺陷性疾病和器官移植的增加,隐球菌性脑膜炎增长率大幅上升,显著高于病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎[4]㊂1隐球菌分类隐球菌是担子菌酵母类真菌,广泛存在于自然界中,也可存在于人体皮肤㊁口腔及肠道中㊂根据2015年修订的分类方法,隐球菌属包括10个种[5,6]㊂其中,新生隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s s p e c i e s c o m p l e x)和格特隐球菌复合群(C r y p t o c o c c u s g a t t i i s p e c i e s c o m p l e x)为主要致病菌种,包括7个种(C.n e o f o r m a n s s e n s u s t r i c t o, C.d e n e o f o r m a n s,C.g a t t i i s e n s u s t r i c t o,C.b ac i l l i s p o r u s,C.de u t e r o g a t t i i,C.t e t r a g a t t i i 和C.d e c a g a t t i i),可引发90%以上的隐球菌病[7]㊂基金项目:全军医学科技青年培育项目(17Q N P060)作者简介:邢小微,男(汉族),博士,主治医师.E-m a i l:x i n g x w2000 @126.c o m通信作者:张家堂,E-m a i l:z j t1128@a l i y u n.c o m 此外,既往文献报道的涵盖近80%的非新生㊁非格特隐球菌致病的罗伦特隐球菌(C.l a u r e n t i i)和浅白隐球菌(C.a l b i d u s)[8]已重新分类,更名为P a p i l i o t r e m a l a u r e n t i i和N a g a n i s h i a a l b i d a[5]㊂新生隐球菌/格特隐球菌复合群分为四个血清型(S e r o t y p e A㊁B㊁C㊁D),血清型A及D为新生隐球菌复合群,血清型B及C称为格特隐球菌复合群[6]㊂根据2015年修订的分类方法[6],新生隐球菌复合群包括C.n e o f o r m a n s s.s.(旧称为新型隐球菌格鲁比变种)和C.d e n e o f o r m a n s(旧称为新型隐球菌新生变种)㊂绝大多数H I V相关的隐球菌感染是由新生隐球菌格鲁比变种感染引起的㊂格特隐球菌性脑膜炎的流行病学㊁临床表现㊁治疗目标㊁致死率和神经后遗症均不同于新生隐球菌复合群[9]㊂相较于新生隐球菌复合群,格特隐球菌复合群感染的特点为具有更严重的神经系统炎性改变㊁较高的颅内压㊁严重并发症㊁隐球菌瘤㊁预后不佳[10]㊂格特隐球菌复合群比新生隐球菌复合群更容易导致隐球菌瘤合并/或脑积水㊂格特隐球菌复合群对多种抗真菌药物敏感性较新生隐球菌复合群低[11]可能源于颅内隐球菌瘤㊂因此较新生隐球菌复合群需要更长的抗真菌治疗周期(诱导期平均需6周)[12],甚至需要手术清除病灶㊂2实验室诊断由于隐球菌性脑膜炎临床表现及影像学检查多无特异性,其诊断主要依赖于实验室检查㊂常用的实验室诊断方法包括直接镜检㊁真菌培养㊁荚膜抗原检测及分子生物学检测[13]㊂2.1直接镜检脑脊液印度墨汁染色简单易行,可用于快速诊㊃873㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6断,但首次阳性率仅42%~86%[14,15],多次涂片可提高阳性率㊂脑脊液迈-格-姬(MG G)染色的隐球菌在光镜下呈团簇状分布,呈紫红色,无胞核,荚膜不着色㊂阿利新蓝染色可使隐球菌荚膜中的酸性粘多糖呈深蓝色㊁菌体呈淡蓝色㊁周围炎性细胞不着色[4]㊂王云灿等[4]报道应用脑脊液MG G染色诊断隐球菌阳性率达84%~100%,阿利新蓝染色检测新型隐球菌阳性率可达90.48%㊂直接镜检法敏感性及特异性高度可变,依赖于操作者经验及技术水平,且无法区分菌种㊂2.2脑脊液真菌培养将脑脊液标本接种于沙堡弱琼脂培养基,在需氧且适宜温度情况下,培养48~72h可形成不透明的白色至奶油菌落㊂脑脊液真菌培养被认为是隐球菌性脑膜炎诊断的金标准,其阳性率为35.3%~89%[16,17]㊂鸟籽琼脂培养基培养可将格特隐球菌㊁新生隐球菌与其他隐球菌区分,二者可形成棕色菌落[18]㊂在刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基上培养可区分格特隐球菌(菌落周围培养基变蓝)和新生隐球菌(颜色不变)[19]㊂培养法耗时较长,易受污染㊂2.3免疫学检查荚膜抗原检测是隐球菌病诊断最可靠的方法[20]㊂免疫学检测主要检测脑脊液中的隐球菌荚膜多糖抗原,其方法主要有乳胶凝集试验(l a t e x a g g l u t i n a t i o n t e s t,L A T)㊁酶联免疫分析法(e n-z y m e i mm u n o a s s a y s,E I A)及侧流免疫层析法(l a t-e r a l f l o w i mm u n o a s s a y,L F A)㊂L A T是以吸附于人工合成的乳胶颗粒上的高效价抗隐球菌抗体与血液或脑脊液样本中的隐球菌荚膜多糖抗原发生免疫反应形成肉眼可见的白色沉淀㊂脑脊液进行L A T检测敏感性为93%~ 100%,特异性为93%~98%[20]㊂类风湿因子阳性者㊁H I V感染者㊁结核性脑膜炎和系统性红斑狼疮患者可能出现假阳性[3]㊂E I A是将已知特异性抗体与待测样本中的隐球菌抗原相结合,再加入酶标特异性抗体结合,最后加入适当的基质使酶分解,根据酶分解后出现的颜色计算检测样本中的抗原含量[21]㊂脑脊液进行E I A检测的敏感性和特异性分别为100%和98%[22]㊂L F A即胶体金免疫层析法,其利用免疫层析技术,以胶体金标记的抗隐球菌单克隆抗体与隐球菌荚膜多糖抗原相结合,在检测试纸上沉淀为红色条带,可检测新生隐球菌的全部4种(A-D)血清型[23,24]㊂非洲的一项针对666名疑诊隐球菌性脑膜炎患者的多中心研究结果显示L F A诊断隐球菌性脑膜炎的敏感性和特异性均达99%以上[15]㊂免疫学检查是目前隐球菌诊断敏感性及特异性最高的方法,但其在鉴定隐球菌菌种方面存在不足[8]㊂荚膜抗原结构的差异㊁非新生隐球菌感染的真菌负荷较低或检测方法的局限性可能是造成这一问题的原因之一[25,26]㊂免疫学检测多采用兔抗新生隐球菌血清抗体,对非新生隐球菌菌种可能存在亲和力低,而出现假阴性结果[27,28]㊂此外,尚有一些荚膜缺陷菌株致慢性脑膜炎的报道[29,30]㊂2.4分子生物学检查分子生物学方法在菌种鉴定㊁分型㊁分子流行病学方面具有较大优势㊂但其对检测设备及技术人员要求较高,目前未常规开展㊂聚合酶链反应(p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n, P C R)在近年来已成为一种较成熟㊁敏感的病原学快速诊断方法㊂以隐球菌全基因组序列选择高度保守序列设计引物,可高度敏感性㊁特异性的检测隐球菌㊂但需要根据不同隐球菌菌种设计引物,操作复杂,同时对P C R反应系统要求十分严格,扩增产物间的错配㊁各种成分比例的偏差都可产生假阳性结果㊂李文华等[31]报道P C R检测脑脊液隐球菌的阳性率和符合率分别是100%和94.23%㊂单一P C R无法区分格特隐球菌复合群与新生隐球菌复合群,利用多重P C R可采用不同的引物组合鉴定到种水平㊂环介导等温扩增技术(l o o p-m e d i a t e d i s o t h e r-m a l a m p l i f i c a t i o n,L AM P)为自2000年来发展起来的一种特殊的快速扩增基因的方法[32],通过两对不同引物及具有链置换特性的D N A聚合酶(B s t酶),在等温下实现对靶基因的扩增,具有高效㊁特异性好的优势,李东冬等[33]报道L AM P诊断新生隐球菌性脑膜炎的特异性可达100%㊂质谱分析法(m a s s s p e c t r o m e t r y,M S)是一种新兴的分子成像技术,原理为通过电场和磁场将带电荷的核酸㊁蛋白质等运动离子按质/荷比分离后进行检测的方法㊂基于其原理发展的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MA L D I-T O F M S)是目前应用最广泛的质谱技术之一㊂MA L D I-T O F M S根据细菌㊁真菌的特异性保守核糖体蛋白进行鉴定,可在数分钟内完成菌体成分分析㊂2015年H a g e n等[16]利用MA L D I-T O F M S对423株新生/格特隐球菌复合群进行鉴定,可100%鉴定到种㊂但目前其主要应用于临床标本分离培养后单菌落的检测,因分析比对软件的局限,混合菌产生的叠加图谱具有多种特征峰,使分析软件无法匹配[34]㊂宏基因组下一代测序技术(m e t a g e n o m i c㊃973㊃中国真菌学杂志2020年12月第15卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2020,V o l15,N o.6n e x t-g e n e r a t i o n s e q u e n c i n g,m N G S)基本流程为从样本中提取核酸后,进行文库构建㊁测序反应㊁生物信息分析,根据数据库参考病原体序列进而确定感染病原体㊂研究表明[35],m N G S对隐球菌性脑膜炎的诊断阳性率弱于印度墨汁染色㊁真菌培养及荚膜抗原检测,但其在菌种鉴定方面具有优势,有助于不同菌种感染的临床诊治管理㊂3展望隐球菌性脑膜炎是人类中枢神经系统侵袭性真菌感染最常见的疾病,其致死率㊁致残率较高㊂早期㊁精准诊断有助于及早抗真菌治疗,并选择合适的抗真菌疗程㊂随着诊断技术的不断发展,隐球菌性脑膜炎的精准诊治将不再是难题㊂参考文献[1]R a j a s i n g h a m R,S m i t h R M,P a r k B J,e t a l.G l o b a l b u r d e no f d i s e a s e o f H I V-a s s o c i a t e d c r y p t o c o c c a l m e n i n g i t i s:a n u p-d a te d a n a l y s i s[J].L a n c e t I nf e c t D i s,2017,17(8):873-881.[2]C h e n 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新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南
新型隐球菌性脑膜炎诊疗指南【概述】新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌(cryptococcus neofornaans)感染所致，是中枢神经系统最常见的真菌感染。
本病发病率虽很低，但病情重，病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎颇为相似，常易误诊。
隐球菌是条件致病菌，接触鸽子排泄物是发生新型隐球菌病的主要原因，但只有当宿主免疫力低下时才会致病，该病常见于全身性免疫缺陷性疾病、慢性衰竭性疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、结节病、结核病、糖尿病、肾病及红斑狼疮等。
【临床表现】本病通常起病隐袭，多呈亚急性或慢性起病，急性起病仅占10％，进展缓慢。
30～60岁多见，男性较多，鸽子饲养者的患病率较一般人群高数倍，免疫功能低下或缺陷患者多见，5％～10％的AIDS患者可发生隐球菌性脑膜炎。
几乎所有的患者均有肺部感染，但由于症状短暂、轻微，临床易被忽略。
本病典型表现为间歇性头痛、呕吐及不规则低热，常见脑膜刺激征如颈强直及Kernig征，可见意识障碍、痫性发作及精神障碍等。
发热仅见于半数病例，头痛可为持续性或进行性加重，大多数患者可出现颅内压增高、视乳头水肿和小脑受累症状、体征。
由于脑底部蛛网膜下腔渗出明显，蛛网膜粘连常引起多数颅神经受损，如听神经、面神经及动眼神经等，可因脑室系统梗阻出现脑积水。
少数患者以精神症状如烦躁不安、人格改变、记忆减退及意识模糊为主，偶可因大脑、小脑或脑干的较大肉芽肿引起偏瘫、失语和共济失调等局灶性神经体征，少见症状如视力模糊、眼球后疼痛、复视和畏光等。
约15％的患者无脑膜炎症状、体征。
新型隐球菌感染也可引起遍及全脑的隐球菌结节，可大至肉眼见到，小至显微镜下方可查见，炎性反应较轻。
隐球菌结节聚积于视神经可引起视神经萎缩，较大的隐球菌结节可出现颅内占位病变症状，隐球菌结节偶见于脑室内、脊髓、脊髓硬膜外或硬膜下等。
本病通常呈进行性加重，平均病程为6个月，偶见几年内病情反复缓解和加重者。
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（ 中南大学湘雅医 院， 湖南 长沙 ４００ ） １ ０ ８
（ ａ ｇ ａ Ｈ ｏ ｐ ｔ ｌ，Ｃｅ ｔ ａ ｏ ｔ ｉ ｅ ｓｔ ，Ｃｈ ｎ ｓ ａ４１ ０ ８，Ｃｈ ｎ ） Ｘｉｎ ｙ ｓ ｉ ａ ｎ ｒ ｌＳ ｕ ｈ Ｕｎ ｖ ｒ ｉｙ ａ ｇｈ ００ ｉ ａ
血清型 。传统 的分类方法将新生隐球菌分为新生隐 球 菌新 生变 种 （ ｒ ｐｏ ｏｃ ｓ ｅｆ Ｙ１ｎ ａ ．ｎ ｏ Ｃ ｙ ｔｃｃｕ ｏ ｏ Ｄ２ Ｓ ｔ ｅ — ｎ Ａ ｖ
ｖ ｒ ａｔｉ ， 者 包 括 血清 型 Ａ、 ＡＤ型 ， 者 包 ａ ．ｇ ｔ ） 前 ｉ Ｄ、 后
ｏｍａ ｓ 和 Ｃ ｙ ｔｃｃｕ ｅｆ ｒｚｎ ｌ ＡＩ Ｓ 的流 行 ， 得 隐 脑 的发 病 率 显 著 增 加 ｌ。 在 ｆ ｒ ｎ ） 格 特 变 种 （ ｒ ｐ ｏｏｃ ｓｎ ｏ ｏｒａ ｓ Ｄ ） 使 ＿ １ ］
［ 关
键
词］ 隐球菌 ； 新生 隐球 菌 ； 脑膜炎 ， 隐球菌性 ； 诊断 ； 治疗
［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章编号］ １ ７—６ ８ ２ １ ） ３ １ ５ ７ ６ １ ３ （０ ０ ０ —０ ４ —０ ９
［ 中图分类号］ Ｒ １． ５９４
隐球 菌脑 膜 炎 （ ｒｐｏ ｏ ｃｌ ｎｎ ｉ ｓ 简 称 Ｃ ｙ ｔｃ ｃａ ｍｅ ｉｇｔ ） ｉ
型 与 Ｄ 型基 因 结 构 存 在 较 大 差 异 ， 此 ， 们 将 Ａ 为 他
型单 独 提 出 ， 为 ｇ ｕ ｉ 变 种 （ ｒ ｐ ｏｏｃ ｓｎ ｏ 称 ｒ ｂｉ Ｃ ｙ ｔｃｃｕ ｅ—
内的死亡率仍然 高达 ２ ９左 右［ ４。如何 做到早 （／ ）６ ３］ Ｉ
期、 迅速 、 准确 诊断 及 给 予 有 效 的 治疗 措 施 ， 然 是 仍 临床 工作 者 面临 的重 大 挑 战 。近年 来 ， 由于两 性 霉 素 Ｂ、 氟胞 嘧啶 等抗 真菌药 物 的有 效 、 合理 使 用及 新 的抗 真菌 药物 的不 断 推 出 ， 得 隐 脑 的 治疗 现 状 有 使 所 改善 。现就 隐脑 的诊 断与 治疗 进展作 一 介绍 。
ｆ ｙｚｎ ａ ．ｇ ｕｉ） 目前 ， ｏｌＡｓｖ ｒ ｒｂｉ。 ＇ ｎ 国外较 为流行 的分 类 方法 是将新 生 隐球 菌分 为 ３个 变 种 ：ｒｂｉ 种 （ ｇｕ ｉ变 血
清型 Ａ 型 ） 格特 变 种 （ 清 型 Ｂ、 型 ） 、 血 Ｃ 及新 生 变 种
（ 血清 型 Ｄ型 ） 。
括血 清 型 Ｂ Ｃ型 。但 后来 姚 志荣 ［ 等发 现 ， 清 、 ５ ］ 血 型 ＡＤ型 ２Ｓｒ ＮＡ 基 因型 与 Ｂ、 ８ Ｄ Ｃ型 完 全一 致 ， 并 结合 致 病 特征 及 流 行 病 学 分析 ， 为 ＡＤ型 在遗 传 认 学上更 接 近格 特变 种 ， 得 ＡＤ 型的归 属存 在争 议 。 使
不 同的新 生隐球 菌 变种有 不 同的流行 病学及 致
隐脑 ， 由隐球 菌属 中某 些 种或 变 种 侵 犯 中枢 神 经 是
系统 （ｅ ｔａ ｎ ｒｏ ｓｓ ｓｅ Ｃ ） ｃｎｒｌ ｅｖ ｕ ｙ ｔｍ， ＮＳ 引起 的一 种 深
１ 病原 学及 流行 病 学
部 真菌 病 ， Ｃ 为 ＮＳ最 常见 的真 菌感染 。隐脑 为机 会 性 感 染 ， 人 免 疫 缺 陷 病 毒 （ ｕ ｎｉ 是 ｈ ｍａ ｍｍｕ ｏ ｅｉ ｎ ｄ ｆ —
在 过去 ３ 里 ， 于广 谱 抗 菌 药 物 、 皮 质激 素及 ０年 由 糖 化 学治疗 药 物 的广泛 应 用 ， 别 是 获 得 性 免疫 缺 陷 特
综 合 征 （ ｃ ｕｒｄ ｉ ａｑ ｉ ｍｍｕ ｅ ｄ ｆ ｉｎ ｙ ｓｎ ｒ ｍｅ ｅ ｎ ｅｉ ｅ ｃ ｙ ｄ ｏ ， ｃ 撒 哈拉 以南地 区 ， 由于 Ｈ１ 的严 重 流 行 ， 得 隐 脑 Ｖ 使 已经超越 肺 炎链球 菌 及 脑 膜 炎 球 菌 性脑 膜 炎 ， 为 成
ｃｅ ｃ ｉ ｓ ＨＩ 感 染后 Ｃ ｉ ｙｖｒ ， Ｖ） ｎ ｕ ＮＳ重要 的并 发症 之一 。
目前 已 知 的 隐 球 菌 有 ２ ０多 种 ， 生 隐 球 菌 新 （ ｒ ｐቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｏｃｓ ｅｆ ｒ１１ ） 最 常 见 的 人 体 致 病 Ｃ ｙ ｔｃｃｕ ｏ ｏＤ ＂ 是 ｎ ．ｌ ａｓ 原 。新 生隐 球菌分 类 较 为复 杂 ， 据 隐球 菌 荚膜 多 根 糖凝 集反 应 ， 新 生 隐球菌 分为 Ａ、 、 Ｄ、 种 将 Ｂ Ｃ、 ＡＤ ５
２）０年 ５月第 ９卷第 ３期 （ １
Ｃ ｉ ｎｅｔＣ ｎｒｌ ｌ ｈｎＪＩｆｃ ｏ ｔｏ Ｖｏ ！
ａ ｙ
・１５ ・ ４
．
专 家 论 坛 ．
隐球 菌脑 膜 炎 的诊 疗进 展
Ａｄ ａ ｃ ｓ ｉ ｒ ｐｔ ｃ ｃ ａ ｅ ｉ ｇ ｔｓ ｖ ｎ ｅ ｎ ｃ ｙ ｏ ｏ ｃ ｌｍ ｎ ｎ ｉｉ ：ｄ ａ ｎ ｓ ｓ ａ ｒ ａ ｍ ｅ ｉ ｇ ｏ ｉ ｎｄ ｔ ｅ ｔ ｎｔ
之后 国外 学者 应 用 基 因组 学 研 究 发 现 Ｉ ， 清 型 Ａ ７血 ］
最 主要 的社 区获 得性 脑 膜 炎 。据估 计 ， 世界 每 年 全
约有 １ ０万 ＨＩ ０ Ｖ相 关性 隐脑 患者 Ｅ ， ２ 目前 国 内多 以 ］ 散发 、 ＡＩ Ｓ人 群 为 主 。 隐脑 死 亡 率 及 致 残 率 均 非 Ｄ 高， 在免疫 缺 陷患 者 中表现 更为 突 出 ， 即使 联合 高效 抗 逆 转 录 病 毒 疗 法 （ ｉｈｙａｔ ｅ ａ ｔ ｒｔｏ ｉ ｌ ｈｇ ｌ－ｃｉ ｎ ｉ ｅｒｖｒ ｖ — ａ ｔ ｅａ ｙ ｈ ｒｐ ，ＨＡＡＲ ， Ｖ 相 关 性 隐 脑 患 者 ３个 月 Ｔ） ＨＩ