中药中试研究的技术指导原则课件

中药、天然药物稳定性研究技术指导原则

中药、天然药物稳定性研究技术指导原则目录一、概述··1二、稳定性研究实验设计··2（一）样品的批次和规模··2（二）包装及放置条件··2（三）考察时间点··2（四）考察项目··3（五）分析方法··3三、稳定性研究实验方法··3（一）影响因素试验··31、高温试验··32、高湿试验··43、光照试验··4（二）加速试验··4（三）长期试验··5（四）药品上市后的稳定性研究··5 四、稳定性研究要求与结果评价··5（一）稳定性研究要求··51、新药··52、已有国家标准药品··63、其他··6（二）稳定性研究结果评价··71、贮存条件的确定··72、包装材料/容器的确定··73、有效期的确定··7五、名词解释··8六、参考文献··8七、著者··8八、附录··8稳定性研究报告的一般内容一、概述中药、天然药物的稳定性是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。

通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。

稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一，在药品的研究、开发和注册管理中占有重要地位。

中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则(试行)

一、概述中药新药研究是一项涉及药学、药理毒理、临床等多学科研究的系统工程。

药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性等研究内容。

中药新药研究应在中医药理论指导下，根据中药特点、新药研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的，开展针对性研究，落实药品全生命周期管理，促进中药传承与创新，保证药品安全、有效、质量可控。

本指导原则主要针对中药新药申请临床试验、Ⅲ期临床试验前、申请上市许可及上市后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出基本要求，为中药新药研究提供参考。

对于具体产品不必拘泥于本指导原则提出的分阶段要求，应根据产品特点，科学合理安排研究内容。

二、一般原则（一）遵循中医药理论指导中药新药药学研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践，鼓励采用现代科学技术进行研究创新。

（二）符合中药特点及研发规律应根据中药的特点及新药研发的一般规律，充分认识中药的复杂性、新药研发的渐进性及不同阶段的主要研究目的，分阶段开展相应的研究工作，体现质量源于设计理念，注重研究的整体性和系统性，提高新药的研发质量和效率，促进中药传承和创新发展。

（三）践行全生命周期管理中药新药药学研究应体现全生命周期管理，加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程的质量控制研究，建立和完善符合中药特点的全过程质量控制体系，并随着对产品认知的提高和科学技术的不断进步，持续改进药品生产工艺、质量控制方法和手段，促进药品质量不断提升。

三、基本内容（一）申请临床试验应完成下列药学研究工作，为临床试验提供质量基本稳定的样品，满足临床试验的需求。

研究内容包括固定处方药味和给药途径；明确药材基原及药用部位、饮片炮制方法、制备工艺；建立质量标准，基本完成安全性相关的质量控制研究，达到质量基本可控；保证临床试验用样品质量稳定。

1. 处方药味及其质量中药新药的处方药味（包括中药饮片、提取物等）应固定。

明确药材的基原、药用部位、质量要求、饮片的炮制方法及质量标准等。

22中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则

指导原则编号：【Z】G P T1-1中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月十八日目录一、概述 (1)二、一般药理学研究的基本原则 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、一般药理学研究的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）试验系统 (2)（三）样本数和对照 (3)（四）给药途径 (3)（五）剂量或浓度 (3)（六）给药次数和测量时间 (4)（七）观察指标 (4)（八）结果及分析 (6)四、不同情况的一般药理学研究的一般要求 (6)五、名词解释 (7)六、参考文献 (7)七、起草说明 (8)八、著者 (10)中药、天然药物一般药理研究技术指导原则一、概述药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。

另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。

一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。

通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。

目前，中药、天然药物新药进行一般药理学研究所参考的是1993年中华人民共和国的《中药新药研究指南》和1999年《中药新药药理毒理研究的技术要求》，它们在一定程度上规范了中药新药研究的方法。

中药、天然药物稳定性研究技术指导原则

• 样品批次与规模
影响因素试验：一批小试规模样品加速及长期试验：三批中试规模样品
• 包装
与拟上市包装一致
• 考察项目
有效成分及其制剂应考察有关物质的变化
有效部位及其制剂应关注其同类成分中各成分的变化
稳定性重点考察项目
• • • 片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度；胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分；软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂性状、含量、融变时限、有关物质；
稳定性研究的内容及试验方法
• 影响因素试验
试验项目高温试验
液体制剂不进行高湿试验
0、5、10天进行检测
试验条件 60℃ 40℃
高湿试验
温度与室温相同
25℃、RH92.5±5%
25℃、RH75±5%
光照试验 4500lx±500lx
稳定性研究的内容及试验方法
• 加速试验
加速试验是在加速条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间
稳定性研究的要求与结果评价
• 申请临床的新药
6个月的加速试验
6个月的长期试验必要时提供影响因素试验
• 申请生产的新药
6个月的加速试验已完成（至少18个月）的长期试验
• 已有国家标准药品
6个月的加速和长期试验
稳定性研究的要求与结果评价
• 补充申请
改变生产工艺
变更药品处方中已有药用要求的辅料
变更药品规格
《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》解读
中药研究院俞洁东 2014.10.9
药品注册管理办法(局令第28号)
• 附件1 中药、天然药物注册分类及申报资料要求

《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则(试行)》解读

·标准·规范·指南·ＤＯＩ：１０．１３９３５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｓｊｚｘ．２０１２３９作者单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京１０００２２通信作者：马秀瞡，Ｅｍａｉｌ：ｍａｘｊ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》解读顾杰　宋菊　李培　赵巍　刘乐环　马秀瞡【摘要】　为促进中药创新，提高中药研发质量和效率，药品审评中心于２０２０年１１月４日发布《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》。

该指导原则作为总论性文件，是在新药研发的不同阶段对药材、饮片、生产工艺、质量研究及质量标准等研究需要达到的研究目标提出要求。

由于产品的具体情况不同，可不必拘泥于本指导原则的分阶段要求，结合产品特点和实际情况合理安排研究进度和研究内容。

【关键词】　中药新药；各阶段药学研究；指导原则【中图分类号】Ｒ２８５【文献标识码】ＡＩｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｔＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＭｏｄｅｒｎＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（ＴｒｉａｌＶｅｒｓｉｏｎ）ＧＵＪｉｅ，ＳＯＮＧＪｕ，ＬＩＰｅｉ，ＺＨＡＯＷｅｉ，ＬＩＵＬｅ－ｈｕａｎ，ＭＡＸｉｕ－ｊｉｎｇ（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎ，ＮａｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｓＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２２）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　ＩｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｓｗｅｌｌａｓｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｑｕａｌｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｓｓｕｅｄａｄｏｃｕｍｅｎｔｎａｍｅｄ“ＴｅｃｈｎｉｃａｌＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈａｔＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＮｅｗＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｔｒｉａｌｖｅｒｓｉｏｎ）”ｏｎＮｏｖｅｍｂｅｒ４，２０２０．Ａｓａｇｅｎｅｒａｌｄｏｃｕｍｅｎｔ，ｔｈｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｅｔｆｏｒｔｈｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｇｏａｌｓｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｍｅｄｉｃｉｎａｌｈｅｒｂｓ，ｈｅｒｂａｌｐｉｅｃｅｓ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｑｕａｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｑｕａｌｉｔｙｓｔａｎｄａｒｄｓａｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｔａｇｅｓｏｆｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｂｅｃａｕｓｅｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｓａｒｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔ，ｉｔｉｓｎｏｔｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｓｔｉｃｋｔｏｔｈｅｐｈａｓｅｄｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｔｈｉｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，ａｎｄｒａｔｉｏｎａｌｌｙａｒｒａｎｇｅｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｃｏｎｔｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　ＮｏｄｅｒｎＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ；ＶａｒｉｏｕｓＳｔａｇｅｓｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ；Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ中药新药研究是一项涉及药学、药理、毒理、临床、统计等多学科研究的系统工程，具有周期长、投入大、风险高等特点，有其自身研发规律，是不断探索、逐步深入的研究过程。

中药制剂配制工艺研究技术指导原则

二、中药制剂配制工艺研究技术指导原则根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。

其目的是指导中药制剂的研发，为中药制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求。

配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。

应做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。

（一）剂型选择根据临床需要及用药对象、药味组成、剂量和理化性质，并借鉴临床用药经验，通过文献调研或预试验确定剂型，充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性。

（二）工艺路线设计及预试根据选择的剂型及药味理化性质进行工艺路线设计和试验，以考察所选剂型及初步拟订的工艺路线的可行性。

（三）药材的前处理1.药材的鉴定与检验投料前的药材必须经过鉴定或检验，鉴定和检验的依据为中国药典、部颁中药材标准、地方药材标准、各地中药饮片炮制规范。

2.药材的炮制与加工药材投料前应根据方剂对药性的要求以及药材质地、特性的不同和提取方法的需要，明确药材的净制、切制、炮制、粉碎、破碎等炮制加工方法及达到的要求。

需炮制的药材应按现行版中国药典、各地中药饮片炮制规范的要求进行，未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。

（四）提取与纯化工艺研究应选用浸膏量、单一成分或大类成分等指标对工艺进行评价。

1．提取工艺一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量等进行考察。

2．分离纯化工艺一般采用单因素、多因素等方法考察分离纯化各步骤的合理性及所测成分的保留率，如对醇沉、水沉、滤过、离心等方法的考察。

通过实验确定纯化工艺的具体条件，如醇沉前浸膏的浓缩程度（密度标注温度）、醇沉后的含醇量、醇沉时间等。

3．若采用大孔吸附树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法，还应进行方法的可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。

中药中试研究的技术指导原则共44页PPT资料

在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。
产品的原材料等技术经济指标问题。
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（一）概述－3
本技术指导原则的作用
为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。
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进行中试研究的前提条件
工艺路线已确定。
小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。如：提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。
义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。
5
中试研究中存在的问题
中试工艺研究不够中试工艺参数确定有误差不进行中试或者流于形式有关数据的积累和综合分析不够大生产难以实施
6
中试研究资料中存在的问题
通过对200个品种分析，发现的主要问题：未提供中试数据中试规模小、批次不足成品率低数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。
小试工艺基本可行、稳定。
原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。
——成熟的小试是进行中试的最主要的基础
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பைடு நூலகம்
（二）基本内容
1、中试研究的作用
为保证质量标准的制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。
通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。
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一、指导思想
明确中试研究的意义
强调中试研究的目的指导和规范中试研究体现一般原则和具体问题具体分析顺利实施生产
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二、整体结构
一、概述二、基本内容（一）中试研究的作用（二）中试研究的有关问题