低氧诱导因子唱1α在银屑病中的研究进展

・综述・低氧诱导因子唱１α在银屑病中的研究进展苏江维　于春水 银屑病（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）是一种慢性复发性炎症性皮肤疾病，也是一种遗传和环境刺激等多种因素作用的多基因遗传病，而免疫介导在其发病机制中起重要作用。

最初的炎症刺激可能是遗传、环境刺激等因素作用的结果。

该疾病皮损中真皮乳头层微血管增生和表皮角质层过度增殖，可能与低氧诱导因子唱１α（ｈｙｐｏｘｉａ唱ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ唱１α，ＨＩＦ唱１α）过度表达有关，ＨＩＦ唱１α通过调控靶基因如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、环氧合酶唱２（ＣＯＸ唱２）、诱导型一氧化氮合成酶（ｉＮＯＳ）、基质金属蛋白酶唱２（ＭＭＰ唱２）、葡萄糖转运蛋白（ＧＬＵＴ唱１）等多个途径引起真皮乳头层微血管增生和表皮角质层过度增殖，致使银屑病发生发展。

本文综述近年来ＨＩＦ唱１α在银屑病中的作用，希望能为银屑病诊疗提供新的思路。

一、银屑病的病理特点及发病机制表皮角质形成细胞过度增殖、异常分化、角化不全；表皮与真皮间显著的炎细胞浸润和真皮乳头层内微血管的迂曲、扩张、增生是银屑病主要病理学特点［１］。

其中微血管变化在银屑病中出现最早、消失最晚，它与银屑病的发生发展、持续存在及复发有着密切联系，它对炎细胞浸润必不可少，因此微血管变化在银屑病发病机制中起重要作用。

然而银屑病皮损中微血管生成的启动因素又被认为是来源于细胞过度增殖与缺氧，皮损中角质形成细胞过度增殖增加了氧的消耗，表皮肥厚又导致了氧供障碍，局部存在缺氧与缺氧适应性改变。

ＨＩＦ唱１是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白，可以使细胞适应缺氧环境，其对氧供与能量稳态起着重要的作用，ＨＩＦ唱１由α亚基和β亚基以异二聚体形式组成，ＨＩＦ唱１α是它的活性形式，据报道ＨＩＦ唱１α在银屑病皮损中的表皮角质形成细胞及真皮浅层乳头层毛细血管内皮细胞有过度表达的迹象［２唱４］。

银屑病中缺氧及缺氧适应性反应，诱导了ＨＩＦ唱１α活化，ＨＩＦ唱１α通过上调靶基因如ＶＥＧＦ、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ唱２、ＭＭＰ唱２、ＧＬＵＴ唱１等促使皮损中真皮乳头层微血管增生和表皮角质层过度增殖，ＨＩＦ唱１α很可能参与了银屑病的发病过程。

二、ＨＩＦ唱１α结构功能特性及其在银屑病中的作用（一）ＨＩＦ唱１α的结构功能特征ＨＩＦ唱１是由Ｓｅｍｅｎｚａ等发现的一种氧依赖转录激活因子，经纯化发现ＨＩＦ唱１是一种异源二聚体（四聚体少见）结构，由一个α亚基和一个β亚基组成，ＨＩＦ唱１β为ＨＩＦ唱１的构建型表达，是几种转录因子的共同亚基，不受氧浓度的调节，其功能与保持ＨＩＦ唱１结构稳定性和活性构象转变有关。

因此，ＨＩＦ唱１的生物活性主要取决于α亚型，目前对ＨＩＦ唱１的研究也就主要集中在ＨＩＦ唱１α上。

ＨＩＦ唱１α常氧条件下极易降解，与其降解有关的结构域称为氧依赖的结构域（ＯＤＤＤ），位于ＨＩＦ唱１α的４０１～６０３位氨基酸。

ＯＤＤＤ区含有两个类ＰＥＳＴ结构域即含有脯氨酸（Ｐ）、谷氨酸（Ｅ）、丝氨酸（Ｓ）和苏氨酸（Ｔ）的一段氨基酸序列，ＯＤＤＤ区与蛋白质在细胞内迅速降解有密切的关系［５］。

人ＨＩＦ唱１α的ｐｒｏ８０３有天冬酰胺存在，在Ｆｅ２＋与Ｏ２的直接作用下，ＨＩＦ唱１抑制因子可将此处的天冬酰胺羟基化，进而阻止ＨＩＦ唱１α与转录辅助激活因子ｐ３００的结合，从而导致ＨＩＦ唱１丧失转录活性［６］。

但在常氧下由于某些因素可使ＨＩＦ唱１α活性增强，也可诱发上述反应产生相应的病理生理改变［７］。

在低氧状态下，脯氨酸羟化酶（ＰＨＤ）活性受到抑制，肿瘤抑制基因（ｐＶＨＬ）与ＨＩＦ唱１α解离，蛋白降解途径中断，ＨＩＦ唱１α在核内聚积，并和β亚基结合，识别和结合目标基因启动子内ＨＩＦ唱１的低氧反应元件（ＨＲＥ），引发下游如ＥＰＯ、ＣＯＸ唱２、ＧＬＵＴ唱１／唱３、糖酵解酶、ｉＮＯＳ、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）唱２和ＶＥＧＦ等靶基因的转录表达［８］。

据报道许多类型细胞中上述有关基因均可被低氧诱导，而ＨＩＦ唱１在氧感受和低氧信号转导机制起主要作用。

ＨＩＦ唱１的表达和活性受到内环境中组织或细胞氧浓度的调控，它可调控血管生成来调节组织的运输氧能力和调节糖酵解来增强机体耐受低氧的能力。

目前已知受ＨＩＦ唱１α调控的基因中大部分涉及红细胞生成、血管生成、能量代谢、细胞凋亡和增殖等反应，也就是说ＨＩＦ唱１α间接地影响着这些反应。

Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ等［２］发现在银屑病皮损的血管发生中低氧可导致ＨＩＦ唱１α的激活和ＨＩＦ唱１αｍＲＮＡ的增加；Ｔｏｖａｒ唱Ｃａｓｔｉｌｌｏ等［４］用ＲＴ唱ＰＣＲ技术发现在银屑病皮损中有显著的ＨＩＦ唱１α表达；Ｉｏａｎｎｏｕ等［３］对比银屑病样皮炎也发现ＨＩＦ唱１α在银屑病中有显著的过度表达，此外用ＨＩＦ唱１α免疫染色的方法发现皮损中在紧靠真皮乳头层附近的角质形成细胞优先染色；并建议用免疫组化法把ＨＩＦ唱１α作为诊断银屑病和区分银屑病样皮炎的指标。

田菲等［９］发现ＨＩＦ唱１α在银屑病进行期的阳性表达高于静止期，可能是进行期疾病进展加速使组织缺氧更加明显，建议ＨＩＦ唱１α作为判断银屑病活动性的指标，可见ＨＩＦ唱１α在银屑病中的作用不可忽视。

（二）ＨＩＦ唱１α在银屑病微血管增生中的作用１畅ＨＩＦ唱１α对ＶＥＧＦ的调控机制：ＶＥＧＦ广泛存在于血管内皮细胞、肿瘤细胞和平滑肌细胞中，但它的受体只表达于血管ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１１．０３．０８１基金项目：四川省卫生厅科研项目（０８００９５）作者单位：６３７００７　四川南充，川北医学院附属医院皮肤科通讯作者：于春水，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｃｈｓｈ９１＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ内皮细胞中，因此它是一种最直接的血管内皮细胞特异性丝裂原；是目前所发现的生物体内最强最具特异性的促血管生成因子之一，它特异性引起血管内皮细胞分裂增殖、通透性增加，诱导血管生成，也可促进内皮细胞单核细胞迁移、炎细胞浸润。

研究表明，在病理情况下，如皮肤过敏、银屑病和肿瘤中均有ＶＥＧＦｍＲＮＡ高表达。

在银屑病中由角质形成细胞分泌的ＶＥＧＦ对于血管异常起着重要作用，ＶＥＧＦｍＲＮＡ及蛋白表达水平在银屑病患者皮损中显著增高，非皮损处ＶＥＧＦｍＲＮＡ及蛋白水平表达亦增加，且出现在银屑病早期病理改变中；而在正常人皮肤中表达甚微［１０］。

ＶＥＧＦ在银屑病中表皮细胞、真皮浅层血管内皮细胞及其周围部分炎细胞胞浆中的表达，说明ＶＥＧＦ在银屑病血管生成中有重要作用［７］。

而银屑病皮损中ＨＩＦ唱１α的表达与ＶＥＧＦ呈明显正相关，表明ＨＩＦ唱ｌα的过度表达有助于皮损中微血管形成［９］。

ＶＥＧＦ基因作为低氧敏感基因，是ＨＩＦ唱１α重要的靶基因，低氧是调节ＶＥＧＦ表达的重要因素，ＨＩＦ唱１α可通过诱导ＶＥＧＦ基因活化启动ＶＥＧＦ的转录；上调ＶＥＧＦ受体Ｆｌｔ唱１的转录［１１］；增强ＶＥＧＦｍＲＮＡ的稳定性等途径调控ＶＥＧＦ表达，引起血管生成和血管通透性增加，从而引起银屑病真皮乳突层微血管增生的病理特点。

在银屑病中缺氧还可以降低ＨＩＦ唱１α的负调控因子（ｖｏｎｈｉｐｐｅｌｌｉｎｄａｕ，ＶＨＬ）的活性，从而更有利于皮肤血管增生［４］。

Ｋｗｏｎ等在人永生化角质形成细胞（ＨａＣａＴ）中发现ＩＧＦ唱２通过上调ＨＩＦ唱１α诱导ＶＥＧＦ表达，首次发现ＨａＣａＴ在相对低氧环境中存在ＨＩＦ唱１α的表达；Ｓｉｍｏｎｅｔｔｉ等［１２］用免疫组化法检测到ＨＩＦ唱１α在银屑病中表达于正常皮肤，并且发现ＶＥＧＦ分别与ＨＩＦ唱１α和ＭＭＰ唱２呈正相关，表明ＨＩＦ唱１α与ＶＥＧＦ、ＭＭＰ唱２共同参与了银屑病的血管生成，并且推测ＨＩＦ唱１α可能与皮肤炎症有关，而ＶＥＧＦ就是联系炎症与血管生成的关键因子；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｒ等［２］发现ＨＩＦ唱１α在银屑病中的表达明显高于正常皮肤，通过ＨＩＦ唱１α的调控使组织有了对低氧的适应性，ＶＥＧＦ及其受体Ｆｌｔ唱１是ＨＩＦ唱１α的靶基因，生长因子和炎细胞因子激活了磷酸肌醇唱３激酶途径，并通过激活蛋白激酶Ｂ（ＡＫＴ）增加了ＨＩＦ唱１α的活性。

组织缺氧激活了ＨＩＦ唱１α，ＨＩＦ唱１α上调ＶＥＧＦ，ＶＥＧＦ接着激活ＡＫＴ，而ＡＫＴ反过来增加ＨＩＦ唱１α的反应性，形成正反馈循环效应，这种循环的发生可能促进了银屑病的发生进展。

２畅ＨＩＦ唱１α对ＣＯＸ唱２的调控机制：ＣＯＸ唱２是合成前列腺素的限速酶，也是ＨＩＦ唱１α的靶基因。

大量研究认为ＣＯＸ唱２有显著促血管生成作用，并与ＶＥＧＦ存在正相关［１３］；ＣＯＸ唱２能上调ＶＥＧＦ表达，促进血管生成，抑制ＣＯＸ唱２可减少ＶＥＧＦ的表达［１４］。

陈伟华等［１５］发现ＣＯＸ唱２在银屑病皮损中高表达，且与血管增生存在显著相关；ＶＥＧＦ与ＣＯＸ唱２表达也存在显著正相关。

同样黄艳丽等［１６］发现寻常型银屑病炎性皮损中存在ＣＯＸ唱２高表达，ＣＯＸ唱２可能通过上调ＶＥＧＦ的表达促进银屑病皮损处血管生成，在寻常型银屑病进展期起重要作用。

而赵丽等［１７］用免疫组化法在皮肤癌中发现ＨＩＦ唱１α和ＣＯＸ唱２蛋白阳性表达率及ＣＤ３４唱ＭＶＤ（微血管密度）均高于正常皮肤组织，ＣＯＸ唱２和ＨＩＦ唱１α的表达相关。

可见ＣＯＸ唱２与ＶＥＧＦ均是ＨＩＦ唱１α的靶基因，ＨＩＦ唱１α能上调ＶＥＧＦ和ＣＯＸ唱２，ＣＯＸ唱２又能上调ＶＥＧＦ，形成正反馈，说明ＣＯＸ唱２与ＨＩＦ唱１α可能在银屑病中存在关联性，并协同促进血管增生，参与银屑病的发生发展［１５］。

３畅ＨＩＦ唱１α对ｉＮＯＳ的调控机制：一氧化氮合酶（ＮＯＳ）是体内催化Ｌ唱精氨酸生成一氧化氮（ＮＯ）的限速酶。

ＮＯ是生物体内重要的介质、信使和细胞功能调节因子，参与激活癌基因／抑制抑癌基因、抗凋亡／促增殖、促肿瘤血管生成等过程。

ｉＮＯＳ是ＮＯＳ的一个亚型，也是ＨＩＦ唱１α的靶基因，ＨＩＦ唱１α是缺氧条件下诱导ｉＮＯＳ表达增加的主要转录调控因子，正常情况下组织中的ｉＮＯＳ表达量很少，而当细胞受到某些免疫或炎症因子如ＨＩＦ唱１α、干扰素（ＩＦＮ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ），白细胞介素（ＩＬ）和脂多糖等作用时ｉＮＯＳ表达会明显增多；有大量研究显示ＮＯ在银屑病的发生发展以及血管生成中起重要作用。

Ｏｒｍｅｒｏｄ等发现银屑病皮损中角质形成细胞和内皮细胞有ｉＮＯＳ表达，皮损斑块表面产生的ＮＯ量比正常人显著增加。

Ｍｅｔｚｅｎ等报道在常氧条件下ＮＯ可使ＨＩＦ唱１α增多，原因是ＮＯ抑制了ＰＨＤ的活性。

另一方面ＨＩＦ唱１α对ｉＮＯＳ也有调节作用，ｉＮＯＳ编码基因就是ＨＩＦ唱１α的靶基因之一，ｉＮＯＳ基因５′侧翼区域有ＨＩＦ唱１α结合的共有序列５′唱ＴＡＣＧＴＧＣＴ唱３′，在缺氧条件下ＨＩＦ唱１α可诱导ｉＮＯＳ合成，产生ＮＯ，从而舒张血管，增加血流量，增加组织供氧；参与血管生成，细胞增殖等免疫病理过程。