CYP450氧化还原酶基因多态性的临床研究进展_张晶晶
CYP450酶的
【细胞色素P450酶系与药物的代谢，李国昌，陈卫军，浦宇红】【细胞色素P450的催化作用，张莉，李卫华】【细胞色素P450 CYP2E1酶构型特征及其表达调控机制的研究进展，刘晨晖，乐江】【中药对细胞色素P450调控作用的研究进展，钟育敏，吴文康】【CYP450酶特性及其应用研究进展，《中国临床药理学与治疗学》2008年第8期 | 李晓宇刘皋林上海交通大学附属第一人民医院临床药学室上海200080】【细胞色素P450与药物代谢的研究现状，朱立勤；娄建石】【细胞色素P450酶系在药物代谢中的作用，朱大岭；韩维娜；张荣】【细胞色素P450酶系对药物生物转化的作用，刘萍；边强】【苯巴比妥对鸡肝微粒体CYP450活性的影响，杨海峰；江善祥】【恩诺沙星对小鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响，卢丽红】【苯巴比妥和地塞米松对鸡细胞色素P450的诱导作用，杨海峰；张玲玲；覃少华；江善祥】【细胞色素P450表达的诱导机制及其筛选方法的研究进展，王青秀】【细胞色素P450酶与合理用药，吴伯镛】【药物代谢中的肝细胞色素P450，骆文香；张银娣】【细胞色素P450酶系与药物代谢的相互作用，徐月萍】【细胞色素P450的结构与催化机理，王斌；李德远】CYP450酶的分类、作用、药物活性影响【一、P450酶的概述】【P450酶发现与命名】它于1958年被发现以来,就引起了人们的广泛重视.近年来每年发表的有关CYP450的研究论文已超过2000篇[1].细胞色素P450(cytochrome,CYP450)是一类以还原态与CO结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质。
当将CO气泡通过由联二硫酸钠所还原的鼠肝微粒体悬浮液时，在该悬浮液的差视光谱中可出现一个峰值在450nm的强吸收峰，该吸收峰与其它血红蛋白/一氧化碳结合物的吸收峰位置不同（后者峰位在420nm左右）。
这种色素由Omura 和Sato表征为细胞色素，并命名为P450，意即一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素，P是Pigment的缩写。
P450酶的研究进展
西延铁路无线弱场解决方案的设计原则是：在 铁路沿线既有干线光缆接头附近，约每 3 公里的间 隔，设置光直放远端站和天馈系统，先解决周边无 线弱场的覆盖，再根据无线列调信号覆盖情况和无 线场强指标，在适当的地点设置无线直放站和天馈 系统，以解决剩余地点的无线列调弱场覆盖问题。 光纤直放近端站至远端站连接光纤均利用既有干 线光缆中的 2 芯空余光纤，采用总线方式连接。光 纤直放近端站采用通信机械室-48V 直流电源供 电；区间直放站设备供电采用车站通信机械室高压 400V 直流电源集中远供，远供电源至区间直放站 设备供电电缆利用既有干线电缆中的低频线对，采 用总线方式连接。方案示意图如下：
1 CYP450 的命名 迄今为止，已测序和命名的 CYP450 基因已超 过 3000 个。当各种 CYP450 刚刚被分离时，人们根 据其对某种特定底物的催化活性来命名，以至于同 一种酶往往有几种不同的名称，从而引起了混乱。 1993 年 Nelson 等提出了以氨基酸序列来命名 CYP450 同工酶的方法，经修正后被广泛采用。根 据 这 种 命 名 方 法 ， 凡 CYP450 基 因 表 达 的 CYP450 酶系的氨基酸同源性大于 40%的视为同 一家族(family)，以 CYP 后标一阿拉伯数字表示，如 CYP3，氨基酸同源性大于 55%为同一亚族(subfam－ ily)，在家族的表达后面加一大写字母，如 CYP3A， 每一亚族中的单个 P450 酶(in-dividual)则是在表 达式后再加上一阿拉伯数字，如 CYP3A4。人类已 确定拥有 357 个 CYP450 基因和 33 个假基因，分 属 18 个家族，42 个亚家族，各基因尚存在着大量 等位基因，大量等位基因的存在是引起 CYP450 药 物氧化代谢个体差异和种族差异的生化基础。 2 CYP450S 及与药物代谢相关的 CYP450 酶 目前已知 CYP450S 的主要成分包括两种细胞 色素（细胞色素 P450 和细胞色素 b5）、两种黄素蛋 白（NADP-细胞色素 P450 还原酶和 NADP-细胞色 素 b5 还原酶）以及磷脂等，其中以细胞色素 P450 和 NADP - 细 胞 色 素 P450 还 原 酶 最 为 重 要 。 CYP450S 参与大部分药物和外源物的生物氧化 （烷基的羟基化、烷基的环氧化、羟基的氧化、氨部 位上的羟基化和氧化等）；它使进入机体的外源物 经代谢后向两个方向发展：代谢解毒和代谢活化，
CYP450酶与药物相互作用
02
某些药物如酮康唑、伊曲康唑 等，可抑制多种CYP450酶的 活性，导致药物在体内积累， 增加不良反应的风险。
03
抑制作用可能导致药物疗效增 强或毒性增加，需要调整药物 剂量或选择其他药物。
双向调节作用
1
药物在不同剂量或不同时间下，可能对同一 CYP450酶产生相反的调节作用。
2
低剂量时可能表现为诱导作用，高剂量时则可能 表现为抑制作用。
02
CYP450酶具有多种亚型，不同亚型在药物代谢中发挥着不同的
作用。
CYP450酶的活性受到多种因素的影响，如基因多态性、环境因
03
素和药物相互作用等。
药物相互作用重要性
01
药物相互作用可能导致药物治疗效果的改变，甚至 引发严重的不良反应。
02
了解药物相互作用机制，有助于指导临床合理用药 ，减少不良反应的发生。
03
药物相互作用研究对于新药研发和药物评价具有重 要意义。
研究目的和意义
探究CYP450酶与药物相互作用的机制和影响因素，为临床合理用药提供 理论依据。
分析不同药物对CYP450酶活性的影响，为药物相互作用预测和防范提供 指导。
通过研究药物相互作用，为新药研发和药物评价提供重要参考。同时，也 有助于推动个性化医疗和精准用药的发展。
3
双向调节作用使得药物与CYP450酶的相互作用 更加复杂，需要综合考虑药物的剂量、给药时间 等因素。
04
CYP450酶对药物代谢的 影响
药物代谢途径及产物
药物代谢主要途径
包括氧化、还原、水解和结合反应等 。
代谢产物
药物经过代谢后，可能生成活性代谢 产物、无活性代谢产物或有毒代谢产 物。
CYP450酶在药物代谢中的作用
谷胱甘肽S转移酶的研究进展及其与肿瘤的相关性
谷胱甘肽S转移酶的研究进展及其与肿瘤的相关性常彬霞;貌盼勇【摘要】Drug metabolism is one of the most important components in cell detoxification, and two enzymes, i.e. phase I drug metabolism enzyme and phase Ⅱ drug metabolism enzyme, are involved in the process- Glutathione-S-transferase (GST) is an important phase Ⅱ drug metabolic enzyme, which, together with phase I drug metabolic enzyme, may catalyze drugs to form high water-soluble products. Therefore, GST may counteract the lesions caused by endogenous and exogenous electrophilic substances, and play an important role in antitumorigenisis. The genes coding proteins that have GST activity constitute a super family, and distribute in at least 7 chromosomes. GST possesses many functions, and it is traditionally held that GST may counteract the lesions caused by endogenous and exogenous toxic compounds. Moreover, the over-expression of GST in tumor cells may mediate glutathione to bind on the substrates of anticancer drugs, accordingly leads to drug resistance of tumor.%药物代谢是细胞解毒机制的重要组成部分之一,其中主要涉及两种酶:Ⅰ和Ⅱ相药物代谢酶.谷胱甘肽S转移酶(GST)是一种重要的Ⅱ相药物代谢酶,可与Ⅰ相药物代谢酶一起催化药物形成高水溶性终产物.所以,GST能够抵御内源性和外源性亲电子物质的损害,并在抗肿瘤过程中发挥重要作用.编码GST的基因至少分布在7条染色体上,构成了一个超基因家族,编码具有GST活性的蛋白.GST有许多功能,传统观点认为,细胞中的GST可发挥防御内、外源性毒性化合物损害的作用.另外,GST在肿瘤细胞中高表达,可介导谷胱甘肽结合至大量抗癌药物底物上,导致肿瘤耐药的发生.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2012(037)008【总页数】5页(P838-842)【关键词】谷胱甘肽转移酶;抗药性,肿瘤【作者】常彬霞;貌盼勇【作者单位】100039 北京解放军302医院非感染肝病诊疗中心;100039 北京解放军302医院试验技术研究保障中心【正文语种】中文【中图分类】R730.1细胞解毒机制可对抗环境中多种有毒物质的侵害，亦能对抗一些内源性物质(如在正常代谢过程中产生的活性氧化产物)的侵害，对维护机体健康至关重要。
药物分析中的药物代谢酶多态性研究
药物分析中的药物代谢酶多态性研究药物代谢酶多态性是指人体内药物代谢酶在基因组水平上存在的多样性。
由于个体之间基因型的差异，药物的代谢速度和代谢产物的生成也会存在差异性。
药物代谢酶多态性的研究对于药物剂量的调整、个体化用药以及预防药物不良反应具有重要意义。
一、药物代谢酶的分类药物代谢酶主要分为两个大类：相位Ⅰ代谢酶和相位Ⅱ代谢酶。
相位Ⅰ代谢酶主要包括细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP450）家族酶，以及某些氧化还原酶和水解酶。
相位Ⅱ代谢酶主要包括尿苷二磷酸葡萄糖转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）、N-乙酰转移酶（N-acetyltransferases，NATs）等。
二、药物代谢酶多态性的原因药物代谢酶多态性主要由基因型和基因组中的突变引起。
基因突变可以影响药物代谢酶的活性，导致个体间药物代谢的差异性。
常见的药物代谢酶的多态性突变包括SNP（单核苷酸多态性）、基因缺失、基因增加以及基因结构改变等。
三、药物代谢酶多态性的影响药物代谢酶多态性的存在对药物治疗和药物安全性产生重要影响。
首先，药物代谢酶多态性会导致药物的代谢速度差异，从而影响药物疗效。
对于患者来说，如果药物代谢酶活性较低，需要减小给药剂量，以避免药物在体内累积过高而引起不良反应。
其次，药物代谢酶多态性还与药物的药动学、药效学以及副作用之间的关系密切相关。
四、药物代谢酶多态性的研究方法为了了解药物代谢酶的多态性，研究者们采用了多种方法进行研究。
其中，重要的方法包括基因检测、药物代谢动力学研究、酶活性测定和基因表达测定等。
通过这些方法，研究人员可以评估个体之间的药物代谢差异，并为个体化用药提供依据。
五、药物代谢酶多态性在个体化用药中的应用药物代谢酶多态性的研究为个体化用药提供了理论基础。
通过了解患者的药物代谢酶多态性，医生可以根据患者的基因型和基因组情况，调整药物的剂量和给药方法，以达到更好的治疗效果和减少不良反应的目的。
细胞色素P_450_酶与药物代谢的研究进展与评价_年华
中国医院用药评价与分析 2010 年第 10 卷第 11 期
Tab1
基因型 CYP2D6* 1 / * 1
表 1 药物代谢酶 CYP2D6 基因多态性对抗高血压药的影响 Effect of gene polymorphism of drugmetabolizing enzyme CYP2D6 on hypotensive drug
抗癫痫药 抗糖尿病药 抗凝药 其他
表 4 主要被 CYP2C19 代谢的药物 Tab 4 Drug metabolized primarily by CYP2C19
药物分类 抗惊厥药 抗溃疡药 抗抑郁药 抗疟疾药 其他 主要被 CYP2C19 代谢的药物（ 底物） 美芬妥英钠、 苯妥英钠、 乙苯妥英、 地西泮、 苯巴比 妥、 海索比妥、 甲苯比妥 奥美拉唑 > 80% 、 兰索拉唑 阿米替林、 氯米帕明、 丙咪嗪、 西酞普兰 氯胍 普萘洛尔、 卡立普多、 硫利哒嗪、 华法林
2
P450 酶与药物代谢的应用评价
2. 1 与药物代谢相关的主要亚型 2. 1. 1 CYP1A2 ：人类 P450 1 家族中目前被发现的有 P450 1A1 、 P450 1A2 和 P450 1B1 。 其中 P450 1A2 与药物代谢关系最为密
· 964 · Evaluation and analysis of druguse in hospitals of China 2010 Vol. 10 No. 11
ABSTRACT OBJECTIVE ： To evaluate the advances in the study of cytochrome P450 reductase in drug metabolism so as to provide references for clinicians in rational drug use. METHODS： Recent pertinent literature both at home and abroad was reviewed and subjected to metaanalysis. RESULTS ＆ CONCLUSION： Cytochrome P450 reductase is a kind of membrane protein which plays an important role in catabolism and metabolism of many endogenous or exogenous substances （ including drugs） in human body. The distribution， structure and bioactive function of Cytochrome P450 will play a much significant role in drug mechanism and clinical diagnosis of diseases. KEY WORDS Cytochrome P450 ； Drug metabolism； Advance
植物CYP450家族研究进展
植物CYP450家族研究进展一、本文概述植物细胞色素P450（CYP450）家族是一类重要的生物催化剂，以其广泛的底物多样性和催化功能在植物代谢中发挥着核心作用。
这些蛋白质通过其独特的血红素结合域，利用单加氧反应催化多种生物合成和生物转化过程，从而参与植物的生长、发育、防御和响应环境胁迫等关键生命活动。
近年来，随着基因组学和蛋白质组学技术的快速发展，植物CYP450家族的研究取得了显著进展，本文旨在概述这一领域的研究现状、重要发现以及未来趋势。
在本文中，我们首先回顾了植物CYP450家族的基本结构和功能特点，包括其命名规则、分类以及典型的催化机制。
接着，我们重点介绍了几个具有代表性的植物CYP450家族成员，它们在植物次生代谢、激素合成、抗药性和胁迫响应等方面的应用。
我们还探讨了植物CYP450家族在农业和植物生物技术中的潜在应用，如提高作物产量和品质、改善植物抗逆性以及开发新型生物农药等。
我们展望了植物CYP450家族未来的研究方向和挑战，包括深入解析其结构和功能关系、发掘新的家族成员和催化机制、探索其在全球气候变化和生态系统中的作用等。
本文旨在为植物学、生物化学、农业科学和药物研发等领域的学者和研究人员提供一个全面而深入的视角，以促进植物CYP450家族研究的进一步发展和应用。
二、植物CYP450家族的基本特征植物CYP450家族是一类重要的生物催化酶，具有多种催化功能，广泛参与植物生长发育、次生代谢、激素合成和解毒等多种生理过程。
这一家族的基本特征主要体现在其结构、功能多样性和调控机制上。
从结构上看，植物CYP450家族成员通常具有一个高度保守的血红素结合域，这是其催化功能的关键。
不同的CYP450成员还具有不同的N端和C端结构域，这些结构域决定了酶的底物特异性和催化活性。
植物CYP450家族的功能多样性是其另一个显著特征。
根据底物类型和催化反应的不同，植物CYP450可以分为多个亚家族，如P450-P450-P450-90等。
CYP450表氧化酶激活剂高通量筛选模型的建立
色 素蛋 白 ４０ （ ＹＰ ５ ）表氧 化酶 进行 克 隆 、表达 ，从 而解 决 了需 要 外 源加 人 Ｃ Ｒ的 问题 。使 ５ Ｃ ４０ Ｐ 用 异源重 组 的人 Ｃ ４ ０表 氧化 及荧 光 探 针 底 物 进 行 高 通 量 筛 选 。其 底 物 为 甲虫 萤 光 素 的 衍 生 ＹＰ ５ 物 ，为发 光前 体 物质 ，甲虫 萤光 素 是 萤 光 素 酶 的底 物 。未 发 生 反 应 时 ，该 衍 生 物 不 是 萤 光 素酶 的底 物 ，当 Ｃ ４ ０酶将 该物 质 转 换 成 萤 光 素 时 ，即成 为 萤 光 素 酶 的 底 物 ，并 与 萤 光 素 酶作 用 ＹＰ ５
而发 光 ，发光 的强度 与 Ｐ ５ ４ ０酶 的 活 性 直 接呈 正 比 。采用 黑 色 Ｃ ｓａ ８ ｏ ｔｒ３ ４孔 板 ，利 用 Ｈａ ｌ ｎ ｍｉ ｏ ｔ Ｍｉ ｏａ ￣Ｓ ｃ ｌｂ ＴＡＲ全 自动 液体 处理 工作 站对 本 中心 的样 品库 进行 高通 量筛 选 。 ｒ
结论 ：本研究建立的细胞色素蛋白 ４０ （ Ｙ ４０ ５ Ｃ Ｐ ５ ）表 氧化酶激活剂高通量筛选方法操作简
化 酶代 谢 为 ２ 一 ０羟基 二 十碳 四烯 酸 （ ０ＨＥ ） 已证 实 Ｃ ４ ０表 氧 化 酶 广泛 存 在 于 心脏 与 血 ２ 一 ＴＥ 。 ＹＰ ５
管 中 ，但对 其 功能 的研 究 刚 刚 开 始 。Ｃ ２２基 因活 性 降 低 的多 态 性 与 Ｃ ＹＰ Ｊ ＡＤ 危 险 性 增 加 相 关 ， 表 明 Ｃ ２２有心脏 保 护功 能 。具 有稀 有 遗 传 变 异 的 Ｃ ２ ８或 Ｃ Ｐ Ｃ ＹＰ Ｊ ＹＰ Ｃ Ｙ ２ ９会 增 加 心 肌 梗 死 危 险 性 。抽 雪茄 烟 的人群 中 Ｃ １ ＹＰ Ａ１的基 因变 化 也 可 小 幅度 增 加 血 管 疾病 的危 险 性 ，提 示 Ｃ Ｐ Ａ１ Ｙ １
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
子并未参与编码蛋白［3］。编码蛋白基因全 长 为 2 043 bp（ NP-000768） ，含 680 个氨基酸，相对分子质 量约78 000。编码人 POＲ 的基因具有很强的基因 多态性。目前，已有超过 800 个 POＲ SNPs（ NCBI dbSNP database） 以及 48 个 POＲ 等位基因亚型被报 道［4 － 5］。在 NCBI 数据库中已收录的这些 SNP 中， 有 15 个位于外显子区域，其中 8 个为同义突变，7 个为 错 义 突 变； 有 5 个 SNP ［rs10262966 （ G5G） ， rs1135612（ P129P） ，rs2228104（ A485A） ，rs1057868 （ A503V） 和 rs1057870（ S572S） ］最少在一个种族中 基因频率超过 10%［5］。POＲ * 28 （ A503V） 突变是 POＲ 最普遍的 SNP，突变频率在种族之间有一定的 差异。非洲 裔 美 国 人 中 突 变 频 率 为 19． 1% （ 83 / 434） ，高加索人为 26． 4% （ 137 /518） ，中国裔美国人 为 36． 7% （ 130 /354 ） ，墨 西 哥 美 国 人 为 31． 0% （ 113 /364） ［5］。此外，POＲ* 28 基因在中国本土人 群中突变率为29． 6% ～ 43． 2%［6 － 7］。 2 POＲ 基因突变与疾病
com【通讯作者】 缪丽燕（ 1966 － ） ，女，教授，博士生导师。研究方向： 临床药代动力学及个体化给药。Tel： 0512-67780040； Email： miaolysuzhou@ 163． com
·64·
中国临床药学杂志 CHINESE JOUＲNAL OF CLINICAL PHAＲMACY 2014 年第 23 卷第 1 期
【文献标志码】A
【文章编号】1007-4406（ 2014） 01-0063-04
药物反应个体差异大是困扰临床用药的关键问 题之一。近年来，随着药物基因组学及遗传药理学 的不断发展，人们已经从遗传学角度来寻找影响药 物反应的因素，同样也发现人体内的代谢酶、转运体 及靶受体基因多态性不同程度地影响着药物效应的 发挥。为了更好地实现临床合理用药，人们开始根 据不同个体的特定基因型来指导药物选择及剂量优 化，即“个体 化 治 疗”。CYP450 氧 化 还 原 酶 （ cytochrome P450 oxidoreductase，POＲ） 是所有肝微粒体 细胞色素 P450 氧化酶 （ cytochrome P450 monooxygenases，CYP450） 的唯一电子供体，POＲ 的基因多态 性可能影响 POＲ 本身活性或者它与 CYP450 之间 的电子 传 递，进 而 对 药 物 的 代 谢 产 生 影 响。 因 此， POＲ 基因多态性对疾病易感性和药物代谢的影响 成为人们研究药物反应个体差异的又一焦点［1 － 2］。 我们将从 POＲ 的单核苷酸基因多态性及它与某些 疾病、药物代谢之间关系的最新研究进展进行综述， 为后期相关研究及临床药物的个体化治疗提供参考。 1 POＲ 的单核苷酸多态性（ SNPs）
POＲ 是细 胞 色 素 P450 系 统 中 的 重 要 组 成 部 分，其结构与功能见图 1［14］。它是 CYP450 的唯一 电子供体，电子传递给 CYP 之后，CYP 才能与底物 发生氧化还原反应，发挥代谢活性。因此 POＲ 与
CYP 的电子传递反应是 CYP 氧化还原反应的限速 步骤，可见 POＲ 在药物的代谢中发挥着重要的作 用［15］。研究表明，POＲ 的基因突变对不同的 CYP 酶活性的影响不同，而且对于同一 CYP 酶，不同底 物测得的酶活性也不尽相同。
POＲ* 28 C ＞ T 是最常见的 POＲ 基因突变，突 变率达 19% ～ 37% 。不同种族之间存在一定的差 异［5］。同样，针 对 不 同 CYP 酶 系、不 同 底 物 POＲ A503V 表 现 出 不 同 的 影 响。 体 外 研 究 表 明，POＲ A503V 不影响类固醇合成酶 CYP21 的活性［24］，但却
POＲ Q153Ｒ 是一种稀有突变，研究表明它能显 著降低 CYP17A1 的活性，导致类固醇类生物合成减
少［20］。POＲ Q153Ｒ 对 CYP3A4 活性影响因底物的 不同而 表 现 出 不 同 活 性 趋 势 （ 为 野 生 型 活 性 的 76% ～ 150% ） ［18］。然而在其他 CYP 酶的研究中显 示，POＲ Q153Ｒ 突变使 CYP2D6、CYP1A2、CYP2C19 及 CYP2C9 活性有不同程度的增加［16 － 。 17，23］
图 1 POＲ 结构与功能［14］
POＲ 的结构包括 N 端膜结合域、黄素单核苷（ FMN） 结合域、中间连 接域、黄素腺嘌呤二核苷（ FAD） 与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NADPH） 结合域及 CYP450（ 底物） 结合域。NADPH 释放 2 个电子，从 FAD 结 合域传递至 FMN 结合域，再转至 CYP 血红素铁，使 CYP 与底物发生 氧化还原反应。图中 EＲ 为内质网； CYTO 为细胞质
27 ～ 31
—
144
128 ～ 198 76 ～ 150
284
135 ～ 215
13 ～ 15，17，20
A503V
40 ～ 44
—
85
53 ～ 85
61 ～ 97
113
140 ～ 170
13，15，17，20，21
wt： POＲ 野生型； A287P、Ｒ457H、Q153Ｒ、A503V： 4 种 POＲ 突变型； —： 尚未报道
的代谢能力降低 99% ，血清胆固醇降低 65% ，血清 三酰甘油降低 50%［8］。POＲ 的基因突变还可导致 一种人类染色体隐形遗传疾病，其临床表现为生殖 器畸形、先天性肾上腺功能低下、Antley-Bixler 综合 征（ ABS） 、多囊综合征等症状。其原因可能是 POＲ 的基因突变影响了负责类固醇代谢 CYP17（ 类固醇 17α-羟化酶） 及 CYP21（ 类固醇 21-羟化酶） 的功能， 进而导致这些临床症状的发生； 而 CYP17 和 CYP21 本身发生基 因 突 变 并 不 能 解 释 上 述 现 象［2，9］，人 们 称之为 POＲ 缺陷综合征。研究表明有很多 POＲ 的 基因 突 变 可 能 导 致 POＲ 缺 陷 综 合 征，如 A287Ｒ、 Ｒ457H、V492E、C569Y、V608F、Y181D 等［10］。Fukami 等［11］发现 Ｒ457H 突变在激素紊乱病史家族的 8 位日本患者中发生率高达 62． 5% ，而在其他人群中 分布频率较低。而 Flock 等［12］发现 A289P 突变只 在高加索人群中存在，并且发生率高达 50% 。此 外，Haiman 等［13］还发现 POＲ 外显子 1 上的一个同 义突变 G5G 会 增 加 非 洲 裔 美 国 人 的 乳 腺 癌 发 生 率。 3 POＲ 基因突变对 CYP 介导的药物代谢的影响
中国临床药学杂志 CHINESE JOUＲNAL OF CLINICAL PHAＲMACY 2014 年第 23 卷第 1 期
·65·
使 CYP17 的 17α-羟化活性降低 40% ，17，20-水解活 性降 低 44% ； ［20］ 对 不 同 的 特 异 性 CYP3A4 底 物， A503V 基 因 突 变 表 现 出 不 同 的 催 化 能 力，它 使 CYP3A4 催化咪达唑仑及睾酮的能力降低为野生型 的 61% ～ 77% ，但却不影响奎尼丁以及红霉素的代 谢［18］。同样，POＲ A503V 能够使 CYP2C9 的活性增 加 40% ～ 70% ，但却不影响 CYP1A2 及 CYP2C19 的 酶活性［16，23］。 3． 2 POＲ 基因多态性对 CYP 介导的药物代谢的体 内研究进展 因 POＲ A289P、Ｒ547H、Q153Ｒ 的突变 频率很低，国内外针对 POＲ 基因突变的体内试验主 要集中在具有高突变率的 POＲ* 28 这个 SNP 上。 Oneda 等［25］首次报道了 POＲ * 28 TT 型患者体内 CYP3A 活性是 POＲ* 28C 携带者的 1． 6 倍，随后相 继有 2 篇分别针对华法林及他克莫司的临床维持剂 量的选择与 POＲ 基因多态性的研究。Zhang 等［26］ 研究 表 明 除 了 VKOＲC1-1639A ＞ G，CYP2C9 * 2， CYP2C9* 3 的基因突变外，POＲ SNPs （ － 173C ＞ A， － 208C ＞ T and rs2868177） 同样影响华法林的维 持剂量选择。De Jonge 等［27］研究发现携带 CYP3A5 * 1 的肾移植患者，若其为 POＲ 为* 28T 型，服用他 克莫司初始标准剂量（ 0． 2 mg·kg － 1 ） 后，第 1 天 ρ0 会显著低于* 28CC 型，而且调整剂量后要想达到有 效 ρ0 则需要更长的时间。之后，Yang 等［28］以咪达 唑仑为探针底物，考察了 POＲ * 28 基因多态性对 CYP3A 体内活性的影响，提示 POＲ* 28 突变能够 增加肝脏 3A 活性，但不影响胃肠道 CYP3A 活性。 Elens 等［29］在同样以咪达唑仑为底物的代谢研究中 得到了与 Yang 相反的结论，认为 POＲ* 28 降低了 咪达唑仑的代谢，但他们在 CYP3A4 特异性底物红 霉素 呼 气 试 验 中 证 实 了 POＲ * 28 基 因 突 变 对 CYP3A4 酶 活 性 无 影 响。 Zhang 等［7］ 发 现 携 带 CYP3A5* 1-POＲ* 28T 基因的中国健康受试者其口 服他 克 莫 司 体 内 暴 露 量 （ AUC，ρmax ） 显 著 低 于 CYP3A5* 1-POＲ* 28CC 者，这与 De Jonge 的发现 相似。