IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略
胶质瘤IDH1基因突变检测及其临床应用策略黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【摘要】目的比较免疫组化EnVision法与高分辨率熔解曲线分析(high resolution melting curve analysis,HRM)法在测定异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)基因突变中的优缺点,为临床IDH1基因突变的检测提供策略.方法运用免疫组化EnVision法和HRM法检测279例人胶质瘤及胶质神经元混合性肿瘤中IDH1基因突变.结果免疫组化检测结果:279例中有81例发生IDH1基因突变;HRM检测结果:275例中77例存在IDH1基因突变,4例因为DNA质量不佳导致检测无结果.免疫组化EnVision法和HRM法检测IDH1基因突变具有较好的一致性,差异无显著性(P =0.375).结论 IDH1基因突变主要发生在WHOⅡ～Ⅳ级的星形细胞、少突胶质细胞以及星形-少突胶质细胞瘤中;中国人IDH1基因突变率较国外低,原因有待进一步分析.IDH1-R132H抗体免疫组化检测IDH1基因突变的结果与HRM法检测结果具有高度的一致性,临床IDH1-R132检测首推免疫组化法,IDH1突变分子检测适用于免疫组化检测突变阴性的病例.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)007【总页数】4页(P778-781)【关键词】脑肿瘤;胶质瘤;IDH1;免疫组织化学;高分辨率熔解曲线分析法【作者】黎相照;薛小磊;张中满;张颖芬;丁彦青;韩慧霞【作者单位】南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;广州好芝生物科技有限公司,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515;南方医科大学南方医院病理科,广州510515;南方医科大学基础医学院病理学系,广州510515【正文语种】中文【中图分类】R730.26胶质瘤是脑组织最常发生的恶性肿瘤，占全部颅内肿瘤的40%～50%。
脑胶质瘤的临床研究进展
脑胶质瘤的临床研究进展1. 引言脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，约占所有脑肿瘤的40-50%。
根据世界卫生组织的分级系统，脑胶质瘤分为四个等级，其中一级和二级为低级别胶质瘤，三级和四级为高级别胶质瘤。
脑胶质瘤的治疗和预后取决于肿瘤的级别、位置、患者的年龄和总体健康状况。
近年来，随着分子生物学和影像学技术的发展，对脑胶质瘤的认识不断深入，临床研究也取得了显著进展。
本文将对脑胶质瘤的临床研究进展进行综述。
2. 脑胶质瘤的诊断脑胶质瘤的诊断主要依赖于临床症状、影像学检查和组织病理学检查。
影像学检查包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）和功能性影像学检查如正电子发射断层扫描（PET）。
组织病理学检查是诊断的金标准，通常需要进行手术切除肿瘤后进行。
近年来，分子生物学技术的发展为脑胶质瘤的诊断提供了新的方法。
例如，通过基因测序可以确定肿瘤的分子亚型，有助于预测患者的预后和选择治疗方案。
3. 脑胶质瘤的治疗脑胶质瘤的治疗主要包括手术、放疗、化疗和靶向治疗。
手术是治疗脑胶质瘤的首选方法，目的是尽可能切除肿瘤并保存患者的神经功能。
放疗通常用于辅助治疗，以减少肿瘤复发的风险。
化疗和靶向治疗主要用于高级别胶质瘤，以提高患者的生存率。
近年来，靶向治疗成为脑胶质瘤治疗的研究热点。
靶向治疗药物针对肿瘤特定的分子靶点，如表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等，可以提高患者的治疗效果。
4. 脑胶质瘤的预后脑胶质瘤的预后因肿瘤的级别、位置、患者的年龄和总体健康状况而异。
一级和二级胶质瘤的预后相对较好，患者的生存率较高。
三级和四级胶质瘤的预后较差，患者的生存率较低。
近年来，通过分子生物学技术对脑胶质瘤的预后进行了更深入的研究。
研究发现，某些分子标志物如IDH1和IDH2突变、1p19q缺失和TERT启动子突变等与患者的预后密切相关。
这些分子标志物的检测有助于预测患者的预后并选择合适的治疗方案。
5. 结论脑胶质瘤是一种复杂的脑肿瘤，其诊断和治疗具有较大挑战性。
α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤
Science：α-酮戊二酸(α-KG)可抑制异柠檬酸脱氢酶-1基因(IDH1基因)突变型致命脑瘤在特定的脑肿瘤中，存在着编码IDH1的杂合性突变，但是这种突变在肿瘤发展中的机制尚不得而知。
我们发现，来源于肿瘤中IDH1的突变损害了此酶对它的底物的亲和力，并通过催化无活性的异二聚体形成，明显的抑制了野生型IDH1的活动。
培养细胞中突变的IDH1的强制表达减少了酶产物α酮戊二酸（alpha-KG）的形成，并增加了缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）的水平。
缺氧诱导因子亚单位α（HIF-1α）是一种转录蛋白，能在低氧环境中促使肿瘤生长，它的稳定性能被α酮戊二酸调节。
在含有IDH1突变的人类胶质瘤细胞中，HIF-1α的水平要明显高于那些不含IDH1突变的肿瘤细胞。
因而IDH1似乎是作为一种肿瘤抑制因子而存在，一旦通过突变使之灭活，则可能会部分的通过HIF-1α途径参与肿瘤的发生。
人类基因组有5种基因可以编码3种不同的IDH。
其中IDH2和IDH3存在于线粒体中，参与三羧酸循环，只有IDH1存在于细胞质和过氧化物酶体中。
有研究发现IDH1的突变是在R132位置存在一个单核苷酸取代了原来的精氨酸。
为了证明R132突变与肿瘤产生的关系，作者根据文献建立了IDH1的化学结构模型，发现R132的侧链和底物的α螺旋和β折叠之间形成3个氢键，而未变异的只形成2个氢键，这说明了R132的变异从空间的电子水平影响了酶与底物的结合。
比较在293T细胞中表达的三种R132上的变异，R132H;R132C;R132S。
得出与野生型相比，他们的催化活性降低了大约80%。
(方法：将在HEK393T 细胞中FLAG标记的野生型和突变型IDH1用免疫沉淀反应纯化，用FLAG肽洗脱；右图：HIS标记的野生型和突变型IDH1用镍树脂纯化)从大肠杆菌的纯化的重组R132同样显示出这种结果。
这三种突变使IDH1与异柠檬酸盐的Km 值与野生型相比有很大的下降，但与NADP的Km值下降不明显，最大反应速率下降也不明显。
探讨脑胶质瘤中IDH与MGMT基因分布的相关性及其意义
探讨脑胶质瘤中IDH与MGMT基因分布的相关性及其意义探讨脑胶质瘤中IDH与MGMT基因分布的相关性及其意义脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤之一，脑膜下脑胶质瘤、星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤是其中常见的亚型。
脑胶质瘤的发病机制复杂，涉及多个基因的突变和异常表达。
在近年来的研究中，IDH和MGMT基因被发现与脑胶质瘤的发生和发展密切相关。
本文将探讨脑胶质瘤中IDH与MGMT基因分布的相关性，并讨论其对脑胶质瘤治疗的意义。
首先，我们来介绍一下IDH基因。
IDH（Isocitrate Dehydrogenase）基因是编码异柠檬酸脱氢酶的基因，该酶参与细胞的糖酵解过程。
IDH基因突变在脑胶质瘤中非常常见，特别是低度恶性胶质瘤中。
研究表明，IDH基因突变可导致代谢途径紊乱，进而促进胶质瘤细胞的增殖和浸润。
此外，IDH突变还与临床病程的预后有关，IDH突变的脑胶质瘤患者通常有较好的预后。
与IDH基因不同，MGMT（O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase）基因是重要的DNA修复基因，它参与DNA甲基化修复过程。
MGMT基因的甲基化状态与脑胶质瘤的治疗耐药性密切相关。
研究表明，MGMT基因的甲基化状态是临床上预测脑胶质瘤对碱化疗药物如氮芥等的敏感性的重要指标。
MGMT基因的甲基化状态高的患者通常对碱化疗具有较好的反应，而甲基化状态低的患者则对碱化疗较为耐药。
针对前述背景，我们研究了IDH和MGMT基因在脑胶质瘤中的分布情况。
我们收集了一批脑胶质瘤患者的病理标本，并对其中的基因组DNA进行了IDH和MGMT基因的突变和甲基化状态的检测。
结果显示，大约70%的脑胶质瘤患者具有IDH基因的突变，这与之前的研究结果相一致。
此外，我们还发现，有62%的脑胶质瘤患者MGMT基因呈非甲基化状态，这意味着这些瘤体对碱化疗可能表现出耐药性。
对于脑胶质瘤患者来说，IDH和MGMT基因的突变和甲基化状态可为临床治疗提供重要的参考依据。
脑胶质瘤的分子分型与基因检测
IDH常见变异类型
低等级胶质瘤中，R132变异在IDH中出现的频率
基因
IDH1 IDH2
核苷酸变化
c.395G>A c.394C>T c.394C>A c.395G>T c.394C>G c.515G>A c.515G>T c.514A>T c.514A>G
氨基酸变化
R132H R132C R132S R132L R132G R172K R172M R172K R172G
脑胶质瘤的分子标记
IDH1/2突变
1p/19q联合缺失
MGMT启动子甲基化
生物学结 增加与脑胶质瘤CPG岛甲基化 不清楚，候选基因CIC与FUBP1在研究 减少DNA修复，在IDH1/2突变肿瘤中
果
亚型相关的2羧基戊二酸二乙酯 中
与脑胶质瘤CPG岛甲基化亚型相关
的浓度
检测方式 免疫组化（R123H）、ddPCR、 FISH、LOH微卫星分析
• MGMT可以使烷化剂作用下形成的O6位甲基化鸟嘌呤去甲基化，有效修复DNA损 伤，同时自身不可逆失活为烷基化MGMT，所以该反应又称为自杀反应。
• 细胞的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率，而MGMT甲基化可以导 致基因沉默和抑制蛋白合成，阻碍DNA的修复。
MGMT甲基化与临床特征
• IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮 戊二酸（α-KG）。
• IDH1、IDH2基因分别位于染色体1q33.3和15q26.1。 • IDH1、IDH2存在于细胞质、过氧化物酶体和线粒体中，分别催化细胞质和线粒体
中NADP+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）和异柠檬酸生成α-KG和NADPH（还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸）。
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用
探讨免疫组化检测脑胶质瘤IDH1及应用王玉环【摘要】目的胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶1(Isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)不同检测方法的比较,并探讨IDH1突变对胶质瘤临床诊断的意义.方法搜集胶质瘤患者手术切除送检标本,采用ventana Bench Mark ULTRA全自动免疫组化染色法和手工免疫组化SP染色法检测胶质瘤IDH1的表达.结果全自动免疫组化染色法染色强度强、着色均匀、阳性定位准确、背景清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例;手工免疫组化SP染色染色强度较弱、着色欠均匀、阳性定位不准确、背景不清晰,IDH1表达阴性6例,阳性7例.手工染色与全自动免疫组化染色结果一致.结论在IDH1免疫组化检测中,全自动免疫组化仪染色结果较手工免疫组化染色阳性表达定位准确、着色均匀、背景清晰、无非特异染色,操作简单、运行时间短,并且准确率高.此外IDH1突变阳性的肿瘤细胞并没有随着肿瘤级别的进展而增加,不呈正相关的关系.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2018(009)015【总页数】3页(P125-127)【关键词】脑胶质瘤;IDH1;突变;免疫组化;WHO分级;临床意义【作者】王玉环【作者单位】厦门大学附属第一医院病理科,福建厦门 361001【正文语种】中文【中图分类】R365源自神经上皮的肿瘤统称为脑胶质瘤，占颅脑肿瘤的40%～50%[1]，是最常见的颅内恶性肿瘤，年发病率为3～8人/10万人口[2]。
脑胶质瘤在临床上具有发病率高、复发率高、死亡率高、治愈率低的特点[3]。
目前，脑胶质瘤的治疗手段以手术切除为主，术后辅助以放疗、化疗等手段，预后不佳[4]。
IDH1是三羧酸循环中重要的关键限速酶[5]，催化异柠檬酸氧化脱羧生成二氧化碳及α-酮戊二酸（α-KG），可为细胞新陈代谢提供能量和生物合成前体物质[6]。
近年来，Parsons等[7]学者研究发现IDH1的异常表达与胶质瘤的发生密切相关，并且在胶质瘤的诊断、治疗、预后有重要意义。
IDH突变和1p19q联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展
作者单位:６１００４１㊀成都,电子科技大学(胥豪);６１００４１㊀成都,电子科技大学医学院附属肿瘤医院 四川省肿瘤医院放射科(胥豪,任静)作者简介:胥豪(１９９２－),男,四川成都人,硕士研究生,住院医师,主要从事头颈部肿瘤工作.通讯作者:任静,EＧm a i l:r e n j e n n y c d＠１６３．c o m 综述I D H突变和１p/１９q联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展胥豪,任静ʌ摘要ɔ㊀异柠檬酸脱氢酶(I D H)突变和染色体１p/１９q联合缺失是脑胶质瘤的重要分子生物学标志物,与脑胶质瘤的诊断㊁治疗及预后密切相关.目前,多模态MR I㊁P E T/C T等影像学检查能获取反映脑胶质瘤结构㊁功能㊁代谢及分子水平改变的重要信息,影像组学也可通过提取图像特征来反映肿瘤表型,极大地改变了对胶质瘤诊断㊁预后和治疗计划的认识.本文就I D H突变和１p/１９q联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展予以综述.ʌ关键词ɔ㊀脑胶质瘤;I D H突变;１p/１９q联合缺失;磁共振成像;正电子发射计算机断层显像;影像组学ʌ中图分类号ɔR７３９．４１;R４４５．２㊀ʌ文献标识码ɔA㊀ʌ文章编号ɔ１０００Ｇ０３１３(２０２０)０９Ｇ１１９９Ｇ０４D O I:１０．１３６０９/j．c n k i．１０００Ｇ０３１３．２０２０．０９．０２５㊀㊀㊀㊀开放科学(资源服务)标识码(O S I D):㊀㊀胶质瘤约占中枢神经系统肿瘤的３０％,占颅内恶性脑肿瘤的８０％,预后差,严重影响患者的生活质量[１].最新版«WHO中枢神经系统肿瘤分类»首次将基因型纳入胶质瘤的诊断中,其中将异柠檬酸脱氢酶基因(i s o c i t r a t ed e h y d r o g e n a s e,I D H)和染色体１p/１９q作为胶质瘤分子分型的核心依据,根据I D H突变状态将组织学上相似的弥漫性胶质瘤分为不同的亚型,同时１p/１９q联合缺失在I D H突变型少突胶质细胞瘤中的意义也逐渐获得认可,这种新分型方法可以更好地判断预后,精准地指导治疗[２].与组织学分类对比,基因可能是与治疗和预后相关的一些分子标志物改变的更为关键的预测因子,其中分子遗传学标志物I D H突变㊁１p/１９q联合缺失在肿瘤发生过程中起着重要作用.以多模态M R I为主的影像学检查,不仅提供了非侵袭性的诊断和评估肿瘤的方法,并且能更全面地评估肿瘤内部及瘤周区域特征,从而为临床提供更具价值的肿瘤信息.本文就I D H突变和１p/１９q 联合缺失型脑胶质瘤的影像学研究进展予以综述.I D H突变和１p/１９q检测的临床价值I D H突变主要包括胞浆内的I D H１及线粒体内更小的I D H２,I D H１/２基因突变均为单个氨基酸错义突变,但两者很少同时发生突变.I D H l是最常见的一种突变形式,突变可能是星形细胞瘤和少突胶质瘤早期发生的分子改变,I D H突变在胶质瘤发生机制中的真正作用尚未完全明确,但有充足的证据表明,I D H 突变通过产生２Ｇ羟戊二酸(２Ｇh y d r o x y g l u t a r i ca c i d,２H G)引起表观遗传改变(胶质瘤ＧC p G岛甲基化表型,即GＧC I M P),从而抑制了参与组蛋白和D N A去甲基化的酶类功能[３].１号染色体短臂(１p)和１９号染色体长臂(１９q)联合杂交性缺失,即１p/１９q联合缺失,最早于１９９４年由R e i f e n b e r g e r等[４]在少突胶质细胞瘤(少突胶质细胞瘤和少突胶质星形细胞瘤)中发现,后来经大量研究证实,１p/１９q联合缺失是少突胶质细胞瘤典型的遗传学特征,而在星形细胞瘤中少见.１p/１９q联合缺失的患者对放化疗更敏感,放疗联合P C V 方案(甲基苄肼＋洛莫司汀＋长春新碱)化疗是一线治疗方案,大大提高了患者的生存率[５,６].另外,I D H基因突变常伴l p/l９q染色体缺失,而因为染色体臂１p 和１９q上D N A修复基因表达减少[７],故反之I D H突变１p/１９q联合缺失的胶质瘤患者生存率较好[８]. T o m等[９]研究表明I D H突变和１p/１９q联合缺失低级别胶质瘤(L o wＧg r a d e g l i o m a,L G G)患者的中位无进展生存期明显长于I D H突变１p１９q未缺失的L G G 患者,分别为１１３个月㊁５６个月.同样在一项２９３例成人L G G全基因组测序研究中,结果显示含有I D H 突变和１p/１９q联合缺失的L G G患者预后最佳[１０].多模态M R I１ 磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像常规M R I显示I D H突变１p/１９q联合缺失型胶质瘤的好发部位为额叶[１１,１２].此外,肿瘤出血㊁增强扫描边缘不清㊁与室管膜下区密切接触的肿瘤(肿瘤边缘与侧脑室之间的最短距离ɤ０mm)与I D H突变１p/１９q联合缺失显著相关[１３].表皮生长因子受体(e p iＧd e r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r,E G F R)过度表达与１p/１９q联合缺失相关,E G F R过度表达导致血管内皮９９１１放射学实践２０２０年９月第３５卷第９期㊀R a d i o l P r a c t i c e,S e p２０２０,V o l３５,N o．９生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)上调,而胶质瘤中V E G F高表达状态已得到证实[１４], V E G F水平的增加与微血管密度(m i c r o v e s s e l d e n s iＧt y,MV D)增加和预后恶化有关.多变量线性回归分析结果表明E G F R㊁V E G F具有协同作用,影响肿瘤血容量(r e l a t i v et u m o rb l o o dv o l u m e,r T B V)并与１p/１９q联合缺失显著相关[１５].磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像(d y n a m i cs u s c e p t i b i l i t y c o n t r a s t e nＧh a n c e d p e r f u s i o nＧw e i g h t e di m a g i n g,D S CＧP W I)可以无创测定局部脑血容量(r C B V)和局部脑血流量(r C B F),从而间接反映肿瘤MV D和代谢程度,有助于预测胶质瘤分级和基因分型[１６].少突星形细胞瘤是由少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种成分组成,且分子表型不明确的一类肿瘤[１７].根据I D H突变和１p/１９q联合缺失状态,大多数少突星形细胞瘤可以归入星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的范畴,D S CＧP W I为进一步区分少突胶质瘤(I D H突变１p/１９q联合缺失)和星形细胞瘤(I D H突变１p/１９q未缺失)提供了帮助.相关研究表明,少突胶质瘤具有较高的血管容量,与星形细胞瘤相比,D S CＧP W I表现为较高的r C B V,此外r C B V和表观扩散系数(a p p a r e n td i f f u s i o nc o e fＧf i c i e n t,A D C)的联合使用能提高少突胶质瘤与星形细胞瘤的辨别能力[１８],但Y o o n等[１９]发现I D H突变１p/１９q联合缺失少突胶质瘤与WHOⅡ/Ⅲ级星形细胞瘤的r C B V值无统计学差异.亦有研究发现WHOⅢ级I D H突变和１p/１９q联合缺失少突胶质瘤的r C B V 和r C B F值均显著高于WHOⅡ级,同时R O C曲线确定的r C B V最佳临界值为２．９,诊断灵敏度㊁特异度分别为９２．３１％和８０．００％[２０].２．磁共振波谱分析大多数胶质瘤影像学特征只是间接地显示肿瘤的分子状态,磁共振波谱(m a g n e t i c r e s o n a n c e s p e c t r o sＧc o p y,MR S)则直接显示肿瘤的代谢状态.在所有的成像方式中,波谱学与基因表达调控最为密切相关[２１].脑肿瘤的M R S成像可以测量各种代表不同生物学功能的代谢产物,主要包括RＧ２Ｇ羟基戊二酸(RＧ２Ｇh y d r o x y g l u t a r a t e,RＧ２H G)㊁NＧ乙酰天门冬氨酸(NＧa c e t y l a s p a r t i c a c i d,N A A),肌酸(C r e a t i n e,C r)㊁胆碱(C h o l i n e,C h o)㊁谷氨酸盐(G l u t a m a t e/G l u t a m i n e, G l u,G l x)㊁肌醇(M y o i n o s i t a l,M I)等.B r a n z o l i等[２２]利用M E G A(M e s c h e rＧG a r w o o d)谱编辑技术与P R E S S(点分辨波谱成像)序列相结合的M E G AＧP R E S S(M e s c h e rＧG a r w o o dP o i n tR e s o l v e dS p e c t r o sＧc o p y)波谱序列可以去除在４．０２p p m以下与２H G重叠的其他代谢物的信号,从而可以更加直观地对２H G 进行定量分析,结果显示I D H突变型胶质瘤患者较I D H野生型具有较高浓度的２H G,同时I D H２突变型胶质瘤患者的２H G浓度高于I D H１突变型,但从正常受试者组织中获得的波谱中没有发现２H G峰;另有学者研究得出I D H突变型胶质瘤体积越大,２H GＧM R S检测出２H G的灵敏度越高[２３],因此可以通过检测肿瘤代谢物２H G来确定脑胶质瘤患者的I D H状态.D i a m a n d i s等[２４]认为区分I D H突变的肿瘤与I D H突变１p/１９q联合缺失的是肿瘤强化区(c o n t r a s tＧe n h a n c i n g t u m o r,C E T)中的M I,单纯I D H突变肿瘤较I D H突变１p/１９q联合缺失肿瘤的M I高,C E T中C h o较对侧正常脑组织高,但在分子亚型中没有表现出不同;D i a m a n d i s等[２４]利用机器学习建立的胶质瘤分子亚型预测模型也显示出很好的准确率,达９４．２％.由此可见,M R S是预测胶质瘤分子亚型的有力工具,可为胶质瘤患者术前诊断提供重要信息.３ 扩散加权成像扩散加权成像(DW I)是一种利用水分子扩散在组织间形成对比的生理成像方式,常用的测量参数为A D C.A D C值可反映组织内水分子扩散程度的差异性,在胶质瘤中A D C值与肿瘤细胞数呈明显负相关[２５,２６].L e u等[２７]发现I D H突变１p/１９q未缺失胶质瘤的A D C值显著高于I D H野生型肿瘤,而在I D H 突变１p/１９q联合缺失的肿瘤中,不同等级肿瘤间的A D C值无明显差异.T h u s t等[２８]研究发现WHO Ⅱ~Ⅲ级非强化胶质瘤在体积测量和二维测量上, I D H突变１p/１９q未缺失组A D C r a t i o(A D C r a t i o＝感兴趣区肿瘤A D C m e a n/对侧正常半卵圆中心A D CＧm e a n)均高于I D H突变１p/１９q联合缺失组,并在R O C曲线分析中A D C m e a n和A D C r a t i o均表现出较高的诊断效能,灵敏度分别为８３％㊁８０％,特异度分别为８６％㊁９２％.正电子发射型断层显像脑肿瘤术前诊断主要采用M R I检查,然而在疾病进展的早期阶段,L G G通常没有强化,这可能导致低估肿瘤分级.正电子发射型断层显像(p o s i t r o ne m i sＧs i o n t o m o g r a p h y c o m p u t e d t o m o g r a p h y,P E T/C T)放射性标记氨基酸,如碳Ｇ１１Ｇ蛋氨酸([１１CＧm e t h y l]Ｇm eＧt h i o n i n e,１１CＧM E T)已被证实是一种在体内鉴定脑肿瘤有价值的显像剂[２９,３０].R i v a等[３１]对９６例术前接受１１CＧM E TP E T/C T检查的L G G患者进行研究,发现肿瘤/正常大脑标准摄取值比率(S U V r a t i o)与１p/１９q联合缺失相关,１p/１９q联合缺失的肿瘤S U V r a t i o 更低;亦有研究显示１p/１９q未缺失的少突胶质瘤S UＧV r a t i o更高[３２],但P E T/C T半定量指标与I D H突变１p/１９q联合缺失㊁I D H突变１p/１９q未缺失之间虽然００２１放射学实践２０２０年９月第３５卷第９期㊀R a d i o l P r a c t i c e,S e p２０２０,V o l３５,N o．９有明显的正相关趋势,但差异不具有统计学意义. (OＧ[２Ｇ１８F]Ｇ氟乙基)ＧLＧ酪氨酸Ｇ正电子发射断层扫描[(OＧ[２Ｇ１８F]Ｇf l u o r o e t h y l)ＧLＧt y r o s i n eＧp o s i t r o ne m i sＧs i o n t o m o g r a p h y,１８FＧF E TＧP E T]也是一种有可能区分L G G分级的方法.B e t t e等[３３]认为１p/１９q联合缺失的L G G最大１８FＧF E T摄取量(m a x i m u m１８FＧF E T u p t a k e,T B R m a x)阴性预测值很高,T B R m a x＜２．０可以诊断１p/１９q联合缺失.此外,动态１８FＧF E TＧP E T 可以定义L G G的组织病理亚群[３４],约９０％的I D H突变脑胶质瘤显示出均匀增加的时间Ｇ活度曲线(t i m eＧa c t i v i t y c u r v e s,T A C),５６％的１p/１９q联合缺失胶质瘤T A C局灶性降低,表明动态１８FＧF E TＧP E T是检测I D H突变胶质瘤的一个有前途的工具.另一种F１８ＧF E TＧP E T示踪剂氨基左旋磺酸(５ＧA L A)荧光虽与I D H突变㊁１p/１９q联合缺失之间没有关系[３５],但可以在荧光指导下对肿瘤区域进行活检.以上研究均提示P E T成像对预测脑胶质瘤I D H突变１p/１９q联合缺失具有重要临床价值.影像组学影像组学最早在２０１２年由荷兰研究者L a m b i n 等[３６]提出,将 组学 概念应用于影像方面,是指从C T㊁M R I㊁P E T/C T等影像中挖掘定量的特征数据,通过对大量数据的分析,筛选最有价值的数据特征,用于疾病定性㊁预测病变情况及肿瘤行为等[３７].有学者通过对常规M R I图像的纹理分析等方法来预测I D H突变１p/１９q状态.Z h o u等[３８]研究发现,基于影像组学I D H突变１p/１９q联合缺失的模型预测总的准确率为７８．２％,其中年龄比形态学特征具有更高的预测价值.该作者在另一项研究中发现由T１W I㊁T２W I㊁T２F L A I R及T１W I增强序列所获得的M R I纹理特征对L G GI D H突变预测的灵敏度㊁特异度分别为７５％和７８％,１p/１９q联合缺失则分别为９０％和８９％[３９]. L e w i s等[４０]在基于过滤直方图的M R I纹理分析中发现对于I D H突变中１p/１９q联合缺失的检测,A D C值是最有价值的指标,其中未过滤的纹理特征可以很好地预测WHOⅡ~Ⅲ级１p/１９q基因型(敏感度为８０．６％,特异度为８９．３％,A U C值为０．８１１),而T２W I 序列在WHO I IＧI I I级胶质瘤的１p/１９q分型诊断中的价值有限,并以中等过滤偏度参数为最佳预测因素(敏感度为７５．７％,特异度为６２．５％,A U C值为０．７２８). R u i等[４１]发现I D H突变１p/１９q联合缺失的少突胶质瘤较I D H突变１p/１９q未缺失胶质瘤的能量值㊁负平均偏差值更低,但熵值更高.展望随着诊断成像技术的进步,影像学数据分析在脑胶质瘤诊疗过程中的作用逐渐加强,多模态M R I㊁P E T及影像组学的发展,可为术前预测I D H突变１p/１９q联合缺失提供无创㊁快捷㊁准确的技术手段,极大地改变了对胶质瘤诊断㊁预后和治疗计划的认识.此外,一些新的成像技术为进一步明确胶质瘤的基因分型提供了帮助,如磁共振化学交换饱和转移(C h e m i c a l e x c h a n g e s a t u r a t i o n t r a n s f e r,C E S T)可对酰胺质子转移进行定量分析;扩散张量成像与张量分解技术可区分肿瘤核心㊁肿瘤浸润和水肿,并预测胶质瘤的特定基因型;体素血管尺寸成像技术可测量与肿瘤分级相关的血管生成因子等[４２].参考文献:[１]㊀G o o d e n b e r g e rM L,J e n k i n sR B．G e n e t i c s o f a d u l t g l i o m a[J]．C a n c e rG e n e t i c s,２０１２,２０５(１２):６１３Ｇ６２１．[２]㊀国家卫生健康委员会医政医管局．脑胶质瘤诊疗规范(２０１８年版) [J]．中华神经外科杂志,２０１９,３５(３):２１７Ｇ２３９．[３]㊀F l a v a h a n WA,D r i e rY,L i a uB B,e ta l．I n s u l a t o rd y s f u n c t i o na n d o n c o g e n e a c t i v a t i o n i n I D H m u t a n t g l i o m a s[J]．N a t u r e,２０１６,５２９(７５８４):１１０Ｇ１１４．[４]㊀R e i f e n b e r g e r J,R e i f e n b e r g e rG,L i uL,e t a l．M o l e c u l a r g e n e t i caＧn a l y s i s o fo l i g o d e n d r o g i a l t u m o r ss h o w s 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s I n t,２０１８,２３(８):５３８７０４１．[１５]㊀K a p o o rG S,G o c k eT A,C h a w l aS,e t a l．M a g n e t i c r e s o n a n c e p e rＧf u s i o nＧw e igh t e di m a g i n g d e f i n e s a n g i o g e n i c s u b t y p e s o f o l i g o d e nＧd r o g l i o m a a c c o r d i n g t o１p１９q a n dE G F Rs t a t u s[J]．JNe u r o o nＧc o l,２００９,９２(３):３７３Ｇ３８６．[１６]㊀B o x e r m a nJ L,S c h m a i n d aKM,W e i s s k o f fRM．R e l a t i v ec e r e b r a lb l o o dv o l u m e m a p sc o r r e c t e df o rc o n t r a s ta g e n te x t r a v a s a t i o ns i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t ew i t h g l i o m at u m o r g r a d e,w h e r e a su n c o rＧr e c t e dm a p sd on o t[J]．A J N R A mJN e u r o r a d i o l,２００６,２７(４):８５９Ｇ８６７．[１７]㊀D i a m a n d i sP,A l d a p eK．W o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o n２０１６c l a s s i f iＧc a t i o no f c e n t r a l n e r v o u s s y s t e mt u m o r s[J]．N e u r o l C l i n,２０１８,３６(３):４３９Ｇ４４７．[１８]㊀L a t y s h e v aA,E m b l e m K E,B r a n d a l P,e t a l．D y n a m i c s u s c e p t i b i l iＧt y c o n t r a s t a n dd i f f u s i o n M R i m a g i n g i d e n t i f y o l i g o d e n d r o g l i o m aa s d e f i n e db y t h e２０１６WHOc l a s s i f i c a t i o n f o r b r a i n t u m o r s:h i sＧt o g r a ma n a l y s i sa p p r o a c h[J]．N e u r o r a d i o l o g y,２０１９,６１(５):５４５Ｇ５５５．[１９]㊀Y o o nH J,A h nK J,L e eS,e t a l．D i f f e r e n t i a l d i a g n o s i s o f o l i g o d e nＧd r o g l i a l a n da s t r o c y t i c t u m o r su s i n g i m a g i n g re s u l t s:t h ea d d e dv a l u e o f p e r f u s i o n M Ri m a g i n g[J]．N e u r o r a d i o l o g y,２０１７,５９(７):６６５Ｇ６７５．[２０]㊀L i nY,X i n g Z,S h eD,e ta l．I D H m u t a n t a n d１p/１９q c oＧd e l e t e d o l i g o d e n d r o g l i o m a s:t u m o r g r a d es t r a t i f i c a t i o nu s i n g d i f f u s i o nＧ, s u s c e p t i b i l i t yＧ,a n d p e r f u s i o nＧw e i g h t e d M R I[J]．N e u r o r a d i o l o g y,２０１７,５９(６):５５５Ｇ５６２．[２１]㊀H e i l a n d D H,G e r r i t H a a k e rJ,D e l e v D,e ta l．T h ei n t e g r a t i v e m e t a b o l o m i cＧt r a n s c r i p t o m i cl a n d s c a p e o f g l i o b l a s t o m e m u l t iＧf o r m e[J]．O n c o t a rg e t,２０１７,８(３０):４９１７８Ｇ４９１９０．[２２]㊀B r a n z o l i F,D i S t e f a n oA L,C a p e l l eL,e t a l．H i g h l y s p e c i f i c d e t e rＧm i n a t i o no f I D Hs t a t u su s i n g e d i t e d i nv i v o m a g n e t i c r e s o n a n c e s p e c t r o s c o p y[J]．N e u r oO n c o l,２０１８,２０(７):９０７Ｇ９１６．[２３]㊀d el a F u e n t e M I,Y o u n g R J,R u b e lJ,e ta l．I n t e g r a t i o no f２Ｇh y d r o x y g l u t a r a t eＧp r o t o n m a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r o s c o p y i n t oc l i n i c a l p r a c t i c e f o rd i se a s em o n i t o r i n g i n i s o c i t r a t ed e h y d r o g e nＧa s eＧm u t a n t g l i o m a[J]．N e u r oO n c o l,２０１６,１８(２):２８３Ｇ２９０．[２４]㊀D i a m a n d i sE,G ab r i e lC P S,Wür t e m b e r g e rU,e t a l．M RＧs p ec t r oＧs c o p i c i m a g i n g o f g l i a l t u m o r s i n t h e s p o t l i g h t o f t h e２０１６WHOc l a s s i i c a t i o n[J]．J N e u r o o n c o l,２０１８,１３９(２):４３１Ｇ４４０．[２５]㊀S u r o vA,M e y e rH J,W i e n k eA,e t a l．C o r r e l a t i o nb e t w e e na p p a rＧe n t d if f u s i o n c o e f f i c i e n t(A D C)a n d c e l l u l a r i t y i s d i f f e r e n t i n s e vＧe r a l t u m o r s:am e t aＧa n a l y s i s[J]．O n c o t a r g e t,２０１７,８(３５):５９４９２Ｇ５９４９９．[２６]㊀I d e g u c h iM,K a j i w a r aK,G o t oH,e t a l．M R I f i n d i n g s a n d p a t h oＧl o g i c a l f e a t u r e si ne a r l yＧs t a g e g l i o b l a s t o m a[J]．J N e u r o o n c o l,２０１５,１２３(２):２８９Ｇ２９７．[２７]㊀L e uK,O t tG A,L a iA,e t a l．P e r f u s i o na n dd i f f u s i o n M R I s i g n aＧt u r e s i nh i s t o l o g i c a n d g e n e t i c s u b t y p e s o fWH O g r a d e I IＧI I I d i fＧf u s eg l i o m a s[J]．J N e u r o o n c o l,２０１７,１３４(１):１７７Ｇ１８８．[２８]T h u s t S C,H a s s a n e i nS,B i s d a s S,e t a l．A p p a r e n t d i f f u s i o n c o e f f iＧc i e n t f o r m o l e c u l a r s u b t y p i n g o f n o nＧg ad o l i n i u mＧe n h a n c i n gWHO g r a d eⅡ/Ⅲg l i o m a:v o l u m e t r i c s e g m e n t a t i o nv e r s u s t w oＧd i me n s i o n a l r e g i o nof i n t e r e s ta n a l y s i s[J]．E u rR a d i o l,２０１８,２８(９):３７７９Ｇ３７８８．[２９]㊀A l b e r tN L,W e l l e rM,S u c h o r s k aB,e t a l．R e s p o n s e a s s e s s m e n t i n n e u r oＧo n c o l o g y w o r k i n g g r o u p a n dE u r o p e a n a s s o c i a t i o n f o r n e uＧr oＧo n c o l o g y r e c o mm e n d a t i o n s f o r t h e c l i n i c a l u s e o f P E T i m a g i n gi n g l i o m a s[J]．N e u r oO n c o l,２０１６,１８(９):１１９９Ｇ１２０８．[３０]㊀W e l l e rM,v a nd e nB e n tM,T o n nJ C,e t a l．E u r o p e a nA s s o c i a t i o nf o r N e u r oＧO n c o l og y(E A N O)g u i d e l i n eo nth edi a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fa d u l ta s t r o c y t i ca n do l i g o d e n d r o g l i a l g l i o m a s[J]．L a n c e tO n c o l,２０１７,１８(６):e３１５Ｇe３２９．[３１]㊀R i v a lM,L o p c i E,O l i v a r i L,e t a l．L o w e r g r a d e g l i o m a s:r e l a t i o nＧs h i p sb e t w e e nm e t a b o l i c a n d s t r u c t u r a l i m a g i n g w i t h g r a d i n g a n dm o l e c u l a r f a c t o r s[J]．W o r l dN e u r o s u r g,２０１９,１２６(６):２７０Ｇ２８０．[３２]㊀I w a d a t eY,S h i n o z a k iN,M a t s u t a n iT,e t a l．M o l e c u l a r i m a g i n g o f １p/１９q d e l e t i o n i no l i g o d e n d r o g l i a l t u m o u r sw i t h１１CＧm e t h i o n i n ep o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y[J]．JN e u r o lN e u r o s u r g P s y c h i aＧt r y,２０１６,８７(９):１０１６Ｇ１０２１．[３３]㊀B e t t e S,K i r s c h k e J S,D e l b r i d g eC,e t a l．P r o g n o s t i c v a l u e o fOＧ(２Ｇ[１８F]ＧF l u o r o e t h y l)ＧLＧt y r o s i n eＧp o s i t r o n e m i s s i o n t o m o g r a p h yi m a g i n g f o rh i s t o p a t h o l o g i cc h a r a c t e r i s t i c sa n d p r o g r e s s i o nＧf r e es u r v i v a l i n p a t i e n t sw i t h l o wＧg r a d e g l i o m a[J]．W o r l dN e u r o s u r g,２０１６,８９(５):２３０Ｇ２３９．[３４]㊀T h o nN,K u n zM,L e m k eL,e t a l．D y n a m i c１８FＧF E TP E T i n s u sＧp e c t e d WH O g r a d eⅡg l i o m a sd e f i n e sd i s t i n c tb i o l o g i c a ls u bＧg r o u p sw i t hd i f f e r e n t c l i n i c a l c o u r s e s[J]．I n t JC a n c e r,２０１５,１３６(９):２１３２Ｇ２１４５．[３５]㊀J a b e rM,Wöl f e r J,E w e l tC,e t a l．T h ev a l u eo f５Ｇa m i n o l e v u l i n i ca c i d i nl o wＧg r a d e g l i o m a sa n dh i g hＧg r a d e g l i o m a s l a c k i n gg l i oＧb l a s t o m a i m a g i n g f e a t u r e s:a na n a l y s i sb a s e do nf l u o r e sc e n c e,m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,１８FＧF l u o r o e t h y l t y r o s i n e p o s i t r o n eＧm i s s i o n t o m o g r a p h y,a n d t u m o rm o l e c u l a r f a c t o r s[J]．N e u r o s u rＧg e r y,２０１６,７８(３):４０１Ｇ４１１．[３６]㊀L a m b i nP,R i o sＧV e l a z q u e zE,L e i j e n a a rR,e ta l．R a d i o m i c s:e xＧt r a c t i n g m o r e i n f o r m a t i o nf r o m m e d i c a l i m a g e su s i n g a d v a n c e df e a t u r e a n a l y s i s[J]．E u r JC a n c e r,２０１２,４８(４):４４１Ｇ４４６．[３７]㊀朱文珍,胡琼洁．人工智能与医学影像融合发展:机遇与挑战[J]．放射学实践,２０１９,３４(９):９３８Ｇ９４１．[３８]㊀Z h o uH,C h a n g K,B a iH X,e t a l．M a c h i n e l e a r n i n g r e v e a l sm u l t iＧm o d a lM R I p a t t e r n s p r e d i c t i v eo f i s o c i t r a t ed e h y d r o g e n a s ea n d１p/１９q s t a t u s i nd i f f u s e l o wＧa n dh i g hＧg r a d e g l i o m a s[J]．JN e uＧr o o n c o l,２０１９,１４２(２):２９９Ｇ３０７．[３９]㊀Z h o uH,V a l l ièr e sM,B a iH X,e t a l．M R I f e a t u r e s p r e d i c t s u r v i v a la n dm o l e c u l a rm a r k e r s i nd i f f u s e l o w e rＧg r a d e g l i o m a s[J]．N e u r oO n c o l,２０１７,１９(６):８６２Ｇ８７０．[４０]㊀L e w i s MA,G a n e s h a n B,B a r n e s A,e ta l．F i l t r a t i o nＧh i s t o g r a mb a s e dm a g n e t ic r e s o n a n c e t e x t u r ea n a l y s i s(M R T A)f o r g l i o m aI D Ha n d１p１９qg e n o t y p i n g[J]．E u r JR a d i o l,２０１９,１１３(４):１１６Ｇ１２３．[４１]㊀R u iW,R e nY,W a n g Y,e t a l．M Rt e x t u r a l a n a l y s i s o nT２F L A I Ri m a g e s f o r t h e p r e d i c t i o no f t r u eo l i g o d e n d r o g l i o m ab y t h e２０１６WH O g e n e t i c c l a s s i f i c a t i o n[J]．J M a g nR e s o nI m a g i n g,２０１８,４８(１):７４Ｇ８３．[４２]㊀S m i t s M,B e n tM J．I m a g i n g c o r r e l a t e so f a d u l t g l i o m a g e n o t y p e s [J]．R a d i o l o g y,２０１７,２８４(２):３１６Ｇ３３１．(收稿日期:２０１９Ｇ０８Ｇ０７㊀修回日期:２０１９Ｇ１０Ｇ０９)２０２１放射学实践２０２０年９月第３５卷第９期㊀R a d i o l P r a c t i c e,S e p２０２０,V o l３５,N o．９。
基于术前MRI图像构建影像组学与深度学习的机器学习模型预测胶质瘤IDH-1基因表达的研究
基于术前MRI图像构建影像组学与深度学习的机器学习模型预测胶质瘤IDH-1基因表达的研究胡哲;王玉红;刘晓龙;于昊;王皆欢;刘德国;王唯伟;陈月芹【期刊名称】《临床神经外科杂志》【年(卷),期】2024(21)2【摘要】目的探讨基于术前核磁共振成像(MRI)T 2抑脂序列预测胶质瘤异柠檬酸脱氢酶(IDH)-1基因表达情况的价值。
方法本研究共纳入2016年1月—2023年2月在济宁医学院附属医院经组织病理学证实的124例胶质瘤患者。
使用ITK-SNAP软件勾画感兴趣区域(ROI),使用Pyradiomics包实现影像组学特征的提取,使用经过预训练的ResNet50深度学习模型提取深度学习特征。
使用Pearson相关系数和最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归模型进行特征筛选。
最后进行10折交叉验证来评估模型效能。
将传统影像组学、深度迁移学习以及融合模型基于支持向量机(SVM)、K近邻(KNN)以及随机森林(RF)三种机器学习模型分别建模。
使用受试者工作特征(ROC)曲线评价各模型的预测效能。
结果基于影像组学特征的机器学习模型SVM、KNN以及RF的曲线下面积(AUC)分别为0.699、0.628、0.616。
基于深度迁移学习特征的机器学习模型SVM、KNN以及RF的AUC分别为0.853、0.753、0.807。
基于融合特征的机器学习模型SVM、KNN以及RF的AUC分别为0.868、0.818、0.787。
结论基于常规MRI序列中的T 2WI抑脂序列的SVM融合模型对预测胶质瘤IDH-1基因表达情况具有较高的预测效能。
【总页数】6页(P187-192)【作者】胡哲;王玉红;刘晓龙;于昊;王皆欢;刘德国;王唯伟;陈月芹【作者单位】济宁医学院临床医学院;济宁医学院附属医院医学影像科【正文语种】中文【中图分类】R739.41【相关文献】1.MRI影像组学模型预测脑胶质瘤IDH-1基因突变和Ki-67表达水平的价值2.基于MRI T1增强影像的影像组学模型预测较低级别胶质瘤IDH基因型的价值3.基于直肠癌系膜脂肪MRI影像组学构建的机器学习模型术前鉴别T_(2)、T_(3)期直肠癌4.基于常规MRI图像的不同影像组学模型在脑胶质瘤术前分级中的应用因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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IDH1在脑胶质瘤分子诊断中的研究进展
摘要：脑胶质瘤是常见的中枢系统常见的肿瘤类型之一。
随着临床医疗技术的
进步和医学理论的发展，有研究发现脑胶质瘤患者出现IDH1基因突变现象的频
率较高，两者之间存在较大的相关性，同时而且该基因突变对脑胶质瘤的治疗和
预后都有重要影响。
本文结合国内外资料，对IDH1基因突变和脑胶质瘤分子诊
断的进展进行综述性研究，希望找到脑胶质瘤治疗的新靶点，诣在提高脑胶质瘤
的治疗效果。
关键词：IDH1；脑胶质瘤分子诊断；研究进展；
1脑胶质瘤概述
脑胶质瘤是一种常见的中枢神经系统肿瘤类型，据临床统计，其占到颅内肿
瘤发病率的50%以上，且该病的生存率较低，仅在20%-30%左右，并有上升趋势[1]。
2008年Parsons等医师利用相对先进的高通量测序技术对二十多例脑胶质瘤
患者的肿瘤细胞中的基因变化情况进行了测定[2]，发现约25%的患者发生异柠檬
酸脱氢酶基因点突变，在更庞大的检验中发现约15%的患者发生IDH1基因点突变，这种突变情况仅发生于胶质母细胞瘤中，属于发病早期，预后情况也较好。
2IDH1的生物学特性
IDH1全称异柠檬酸脱氢酶，是一种普遍存在于真核生物和人体的蛋白酶，该
蛋白酶是一种以烟酰胺腺嘌呤而核苷酸磷酸为电子的接受体，其能够将异柠檬酸
氧化为草酰琥珀酸，进而使其脱氧形成酮戊二酸[3]。
在人体中IDH1是IDH基因
编码的一个主要类型，IDH1通常以二聚体的形式存在，其与IDH2有70%以上的
相似度，均能够在烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐的催化下发生反应，该反应具有
可逆性。
通过大鼠研究已经证实IDH1作为IDH系列的蛋白酶在人体细胞代谢过
程中具有重要作用，而且在细胞应对各种应激损伤中也有活跃表现。
3IDH1突变和肿瘤发生
在几年前以Bleeker为首的医师团队对约七百例的肿瘤患者的84中不同类型
的肿瘤细胞进行了IDH1突变检测，发现IDH1突变和肿瘤的发生具有特异性关系，即在脑胶质瘤中必然存在IDH1突变。
在此之前有文献报道IDH1突变也可发生于
前列腺肿瘤、副神经节瘤中。
Bleeker医师还发现IDH1突变中，R132H所占比例
较大，而R132C、R132G、R132L、R132S所占比例较小，此外部分脑胶质瘤患者
可见R172M、R172W变化。
4脑胶质瘤中IDH1突变和分子标记物表达的关系
早些年间，Watanabe医师通过实验证明了约有63%的弥漫型星形细胞瘤
IDH1的突变与TP53突变同时出现，这与lp/19q的联合缺失具有一定的相关关系。
通过深入的实验研究发现了两种突变的关系，通常IDH1突变先于TP53突变发生，这可能意味着IDH1突变是脑胶质瘤发生的一个早期事件，可以作为脑胶质瘤早
期诊断的一个依据使用。
5IDH1突变在脑胶质瘤中发生和发展机制
想要利用IDH1突变来诊断脑胶质瘤首先需要清楚IDH1突变在脑胶质瘤中发
生和发展的机制，但是目前关于IDH1突变在脑胶质瘤中发生和发展的机制的研
究较少，尚未有明确的结论，通常认为IDH1在人体代谢中具有活跃作用，探究
其机制可以从IDH1突变对代谢情况的影响切入。
赵医师曾在2009年发表了一篇
关于IDH1突变和脑胶质瘤发生机制的报道，从他的实验中和结论中我们得知，
IDH1杂合型的突变会使人体内某些酶的亲和力降低，从而使酶与底物的结合能力
降低，或突变后的IDH1与野生型IDH1竞争底物，细胞内ａ-KG水平下降，进而
导致HIF-1ａ积累，进一步则会激活其下游的靶基因，使细胞内VEGF、CLuT1、PGK1整体水平上升，而上述的三种物质在临床中被证明是导致肿瘤发生的最直
接构成物质，因此从某种意义上来说IDH1是抑癌基因的假说是成立的。
2011年徐医师在临床中进一步证明了2-HG具有一定的脑胶质瘤抑制能力，
其通过增加细胞内甲基化的组蛋白量来削减5-羟甲基胞嘧啶水平从而发挥抑制脑
细胞胶质瘤的机制。
但对于这一学术成果尚有争论，美国APc的研究人员则认为IDH1是癌基因，其认为IDH1是脑胶质瘤细胞的分子代谢物。
但无论是上述的哪一种观点，IDH1突变和恶性脑胶质瘤的发生是具有明确相
关性的，因此脑胶质瘤的发生的一个标识即可以认定为IDH1突变，且已在实验
室中已证明IDH1的代谢物2-HG的积累是恶性脑胶质瘤形成和发展的重要因素。
6IDH1突变的临床意义
截止到目前为止，不同的脑胶质瘤中IDH1的突变率和分布是不同的，明确
恶性脑胶质瘤的病理形态学分类仍存在较大难度，但IDH1突变检测可以作为脑
胶质瘤诊断的标准之一，较传统的诊断方式相比，IDH1突变检测能够将脑胶质瘤
与毛细胞星形机细胞瘤或胶质母细胞瘤鉴别。
根据临床调查统计，IDH1突变多见于年轻的患者，这可能与生活习惯或个人
嗜好有关，但无论IDH1突变的类型和级别怎样，其预后情况均较良好。
焦维丽医师在对间变少突胶质瘤的治疗研究中发现，IDH1突变往往有较长的
无进展生存期和总生存期，但这些数据对PCV治疗无指导意义[4]。
到目前为止，能够应用于IDH1突变检测的方法较少，现阶段以德国某生物
公司开发的IDH1 R132H单体克隆抗体作为生物学检验手段，在部分国家的恶性脑胶质瘤临床诊断中已有小规模应用。
7临床意义
Wick等医师研究发现在新的诊断的间变胶质瘤选择放疗还是以PCV方案化疗的问题上，基于IDH1突变优先于1p/19q联合缺失、MGMT起动子甲基化。
在对
低级别脑胶质瘤术后进站时间评估上，术后接受TMZ治疗者与IDH1的状态有关。
8发展展望
综合来说IDH1突变具备成为恶性脑胶质瘤的辅助诊断和判断预后标志物的
潜质，目前临床中最大的难题就是尚未发现灵敏度高、特异性强、操作便捷、成
本较低的生物学检验方法。
而携带IDH1突变的脑胶质瘤细胞无法在脱离生命体
后标准培养环境下进行代谢，因此常规的实验室检验方法无法应用，所以现阶段
为了推进IDH1突变在脑胶质瘤诊断中的应用可能有两种途径，一种是开发出高效、便捷、廉价的检验测定技术，另一种是确立其IDH1突变的脑胶质瘤细胞系，这两个障碍中突破任何一个都将为脑胶质瘤诊断和治疗提供新的靶点。
参考文献
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