一氧化氮疗法
一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的护理
一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的护理目的探讨吸入一氧化氮治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的疗效和护理。
方法10例PPHN患儿在机械通气下将NO气源加入呼吸机环路中，NO浓度为（15～20）×10﹣6，疗程为24h～7d.。
治疗前后动态观察患儿心率血压，动态血气，氧合指数变化，重点加强一氧化氮使用过程中的观察及气道护理，密切观察不良反应。
结果通过有效的护理措施，降低患儿并发症的发生，提高一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效。
结论机械通气配合一氧化氮治疗持续肺动脉高压有显著疗效。
标签：一氧化氮；持续肺动脉高压；机械通气；新生儿新生儿持续肺动脉高压（PPHN）可由胎粪吸入综合征，肺透明膜病，肺炎和先天性心脏病等多种疾病所致[1]，病死率高达40%，特点是持续肺高压和右向左分流。
近来吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide INO）治疗各种原因引起的新生儿持续肺动脉高压获得良好效果，使病死率大为下降。
现对我科NICU 2012年1月～2013年9月起10例由各种原因引起的PPHN应用机械通气配合使用一氧化氮吸入治疗新生儿的临床资料报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料本组患儿10例（男7例，女3例），胎龄33～40w，出生体重2200～3700g，均为生后1d入院。
原发病分别为新生儿胎粪吸入综合症5例，肺炎合并动脉导管未闭3例，新生儿肺透明膜病2例，所有患儿均有不同程度的呼吸困难和青紫，与低氧血症的程度不相平行。
入院后经常规治疗，病情无好转或进行性恶化，经心脏超声检查确诊有肺动脉高压，存在动脉导管或卵园孔水平的右向左分流。
1.2方法确诊病例采用机械通气配合NO吸入通气方式为SIMV或HFO模式，PaCO2目标值为30～35cmH2O（IcmH2O=0.098KPa）。
NO气源由上海诺芬生物技术有限公司（10PMa）提供。
通气质量流量控制仪调节流量，加入呼吸机输出环节路内（湿化器前）并使用NO×BO×PLUS型NO和NO2监测仪（英国）监测NO和NO2浓度患儿呼出的气体经特制管道排出室外。
“一氧化氮养生法”让你远离心脑血管病
粥样硬 化和形成 。 而尽可 能多地产生一氧 化氮是 目前看来 维持动脉清洁和弹性的最好办法。
乃 至 全 身 。 一 氧 化 氮 在 的诸 多 作 用 中，以血 管
、／ ● 匕 孛孛＿ ◆｜ｃ Ｅ出牡 葛
舒张作 用最为 重要 。 一 氧化 氮可舒 张和扩张血管 以确 保心脏 的足够 血供 。 一氧化 氮的另一个重要作用就是减慢动脉粥样硬 化斑块在血管壁 的沉积。 的研 究强烈提 示利用一 氧化氮可 以拮抗 动脉 粥 我 样硬 化斑块 的形成 。
精 氨酸是氨基酸 ， 因此 它可 以为机体 生成 更多的一氧化氮
提供原料 。 瘦 肉、鸡 肉、 肉等富含 蛋 白质 的食物是 Ｌ 精氨酸 鱼 一 和Ｌ 瓜氨 酸 的最佳 来源 ， 一 但这 些食物也含 有较 多的饱和
脂 肪， 因此 增 加 这 些 氨 基 酸 摄 取 的 安 全 方 法 是使 用保 健 品 。 不过值得注意的是： 无论 是 从 日常 饮 食 还 是 保 健 品摄 入 的 Ｌ
Ｌ 精氨酸保健品补充剂量 ＿
方法一： 日一次 ． 每 睡前服用 ４ ６ ／ （ － 片， ０ ０ ／ －ｇｄ ４６ １ ０ ｍｇ
片）
自由基 的形成 及其对血管 内皮的损伤， 而保护血 管内皮 从
细 胞 中 一 氧化 氮 的 生成 。
方法二： 日两次， 每 早晨 和睡前 服用 ２ ３ ／ （ － －ｇ 晨 ２３片， １ ０ ｍｇ 片 ） －（ 睡前 （ － ００ ／ ； ３／ ２ ３ ２３片，１ ０ ｍｇ 片 ） ００ ／ ； Ｌ 一瓜氨酸保健 品补 充剂量
一
保 护血 管平滑肌 组织 ， 而有效 防止有害 的血管收 缩， 从 避
免血 压过 高 。
精氨 酸都 只有部分可 被生物 利用 。 不足５ ％ 的Ｌ ０ 一精氨
一氧化氮治疗肺动脉高压原理
一氧化氮治疗肺动脉高压原理肺动脉高压是一种罕见但严重的疾病，常常导致患者丧失生活质量甚至危及生命。
传统治疗方法包括药物治疗、手术及肺移植等，然而这些治疗方式并不能完全治愈病情，而且存在一定的风险和限制。
近年来，一氧化氮作为一种新型的治疗手段备受关注。
一氧化氮（NO）是一种重要的生物信号分子，在血管扩张、血小板聚集和炎症反应等生理过程中发挥着重要作用。
在肺动脉高压的治疗中，一氧化氮可以通过以下几种途径发挥作用。
一氧化氮可以通过扩张肺动脉血管，降低肺动脉血管的阻力，改善血流动力学，减轻心脏负担。
肺动脉高压患者的肺动脉血管常常收缩狭窄，增加了心脏对抗血管阻力的负荷，使心脏不断受到挤压和负荷。
通过一氧化氮的作用，可以放松肺动脉血管平滑肌，扩张血管，减少阻力，改善心脏的功能。
一氧化氮还可以抑制血小板聚集和凝血，在肺动脉高压患者中，血小板易于聚集和凝血，导致血栓形成，进一步加重病情。
一氧化氮可以通过抑制血小板的活化和凝血的过程，减少血栓的形成，降低肺动脉血栓栓塞的风险。
一氧化氮还可以通过调节炎症反应，减轻肺动脉高压患者的炎症反应。
炎症反应在肺动脉高压的发病机制中起着重要作用，一氧化氮可以通过调节炎症因子的产生和释放，降低炎症反应的程度，减轻病情。
总的来说，一氧化氮治疗肺动脉高压的原理是通过扩张肺动脉血管，抑制血小板聚集和凝血，调节炎症反应等多种方式，改善病情，减轻症状，提高生活质量。
一氧化氮治疗肺动脉高压是一种新型的治疗手段，虽然还处于不断探索和完善阶段，但其独特的作用机制和良好的疗效已经受到广泛关注。
希望通过更多的研究和临床实践，能够进一步发挥一氧化氮在肺动脉高压治疗中的作用，为患者带来更好的治疗效果。
一氧化氮治疗肺动脉高压原理
一氧化氮治疗肺动脉高压原理一氧化氮治疗肺动脉高压原理肺动脉高压（PAH）是一种罕见且严重的疾病，其特征为肺动脉内血压升高，导致心脏负荷过大，最终导致心力衰竭和死亡。
PAH的治疗一直是医学领域的研究热点，其中一种重要的治疗手段是一氧化氮（NO）治疗。
那么，一氧化氮治疗PAH的原理具体是什么呢？一氧化氮是自然界中重要的化学物质，在疾病治疗中也有广泛应用。
NO可通过刺激内皮细胞合成内皮源性一氧化氮（eNO），抑制平滑肌细胞收缩，调节局部血流量和血管张力。
对于PAH患者而言，局部的肺血管受到破坏，引起内皮细胞树突走形、血管阻力升高，使得肺动脉血压持续升高。
因此，NO可被用来扩张肺动脉，降低肺动脉压力，减少肺血管内皮细胞损伤，提升氧合作用，从而达到治疗高血压肺血管疾病的效果。
一氧化氮治疗PAH的方式通常通过吸入一氧化氮来实现。
吸入的一氧化氮到达肺部后会迅速扩张肺血管并增加肺血流量，同时减少肺动脉压力和肺血管的阻力，缓解了呼吸窘迫、心衰和低氧血症的症状。
此外，NO还具有其他的治疗机制，例如能够抑制促血小板聚集因子的产生，防止血小板聚集和血栓形成，从而降低肺静脉血栓的概率。
除此之外，NO还具有抗炎和抗氧化作用，对于PAH患者而言也是非常有益的。
总之，一氧化氮是一种有效的PAH治疗手段。
它通过扩张肺血管、增加血流量、减少肺动脉压力和肺血管的阻力、缓解呼吸窘迫、心衰和低氧血症等症状，从而实现治疗效果。
同时，还具有抑制促血小板聚集因子、抗炎和抗氧化等其他治疗机制，对于病情控制和预防并发症也有一定的作用。
当然，一氧化氮治疗还需要在医生的指导下进行，控制使用剂量和时长，避免不良反应的产生，进一步提高治疗效果。
一氧化氮治疗肺动脉高压原理
一氧化氮治疗肺动脉高压原理肺动脉高压（PAH）是一种罕见但严重的心血管疾病，主要特征是肺动脉压力升高。
一氧化氮（NO）是一种重要的生物活性分子，在治疗PAH中起到了关键的作用。
本文将介绍一氧化氮治疗肺动脉高压的原理。
一氧化氮是由内皮细胞产生的一种气体信号分子，它通过扩张血管、抑制血液凝块形成和抑制血管平滑肌增生等多种机制对血管功能产生调节作用。
在正常情况下，一氧化氮通过内皮细胞合成酶（eNOS）催化L-精氨酸转化为L-瓜氨酸，然后再由L-瓜氨酸酶催化转化为一氧化氮。
一氧化氮通过扩张肺动脉平滑肌细胞中的血管来降低肺动脉压力，从而改善肺动脉高压症状。
在PAH患者中，内皮细胞合成酶的活性降低，导致一氧化氮合成减少。
这会导致肺动脉收缩，肺动脉阻力增加，肺动脉压力升高。
一氧化氮治疗通过增加肺动脉内皮细胞中的一氧化氮合成和释放来纠正这一失衡。
一氧化氮治疗的方式有三种：吸入一氧化氮、内静脉注射一氧化氮和口服一氧化氮。
吸入一氧化氮是最常见的治疗方式，它通过呼吸道直接将一氧化氮送入肺部。
一氧化氮吸入后，迅速扩张肺动脉血管，减少肺动脉阻力，降低肺动脉压力。
内静脉注射一氧化氮是将一氧化氮溶液通过静脉输注给患者，起效快，但需要密切监测一氧化氮浓度，以避免过量引起毒性反应。
口服一氧化氮是通过口服药物来提供一氧化氮，但目前尚处于研究阶段。
一氧化氮治疗的关键是控制给药剂量。
一氧化氮的浓度过高会引起毒性反应，而浓度过低则无法达到治疗效果。
因此，治疗过程中需要密切监测一氧化氮浓度，并根据患者的具体情况进行调整。
此外，一氧化氮治疗通常与其他抗PAH药物联合使用，以提高治疗效果。
尽管一氧化氮治疗在PAH患者中取得了一定的成功，但仍存在一些限制。
首先，一氧化氮具有短半衰期，需要持续给药才能维持治疗效果。
其次，患者对一氧化氮的反应存在个体差异，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。
此外，一氧化氮治疗还存在一些不适应症，如严重低血压、呼吸衰竭等，需要慎重使用。
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。
儿科呼吸科一氧化氮的使用
一氧化氮的使用湖南省儿童医院新生儿1科贺芬萍第一部分: NO的临床应用概括一、一氧化氮的药理作用：1、一氧化氮介导的血管扩张作用：内2、.调节血压灌注：一氧化氮对心肌收缩力有一定的调节作用，许多末梢神经也可通过一氧化氮相关机制发挥神经源性血管舒张作用，影响器官如胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的血液供应。
3、.神经递质作用：4、.抗炎作用：5.、.对出凝血机制的影响：6、其他：可扩张支气管，也可保护由其他反应性中间产物，如超氧化物阴离子和过氧化氢自由基所引起的氧化性损害。
二、应用指征1.肺血管张力异常的疾病如新生儿持续性肺动脉高压，2. 2.对缺氧的足月儿或近足月儿（胎龄≥33周），在进行机械通气及吸入氧浓度为100%条件下，若氧合指数仍≥25或PaO2<100mmHg,3.早产儿出现上述情况可试用，但效果差于足月儿。
三、吸入一氧化氮气体的装置及使用方法：1.气源：常用氮平衡之气源，一氧化氮浓度为800ppm,也可用450ppm浓度的气源。
气源应严格按照GMP的标准生产制备，属于医用级。
2.连接方法：可与人工呼吸机一同使用，也可通过面罩吸入。
3.第一种方法：经减压后，一氧化氮气源通过高精确度的转子流量计、质量流量计或质量流量控制器的调节，经不锈钢或聚四氟乙烯管道，以较小的流量加入到呼吸及管道的新生儿吸入端，位于湿化器前或后。
一氧化氮所需浓度可根据以下公式计算：NO钢瓶输出流量=呼吸机流量÷【（钢瓶NO浓度÷需要的NO浓度）—1】4.第二种方法：先将NO气体与N2经混合器1混合，再将混合气体连接到人工呼吸机空-氧混合器2的空气输入端，通过调节混合器1和混合器2而取得所需的NO浓度。
通常采用第一种方法，因为该方法只需要较小的NO输出流量，能节约相对较昂贵的气源，同时一氧化氮与氧接触时间较短，可减少NO2的产生。
5.废气净化：呼气阀排气口连接较粗的软管，将废气排出室外。
四、气体浓度监测方法：NO吸入浓度除根据浓度稀释公式外，尚需根据浓度监测数据最终确定，尤其是NO2毒性大，更需要监测。
一氧化氮吸入治疗法
一氧化氮吸入疗法-仪器操作
• 如使用标准的SLE患者回路插入连接器配件如下图移动回路 的吸气肢部分，红色限制装置作为开始端，在湿化器温度探 头作为终端，使用合适接口配件替换。
一氧化氮吸入疗法-仪器操作
• 按INOSYS前面的待机钮。
• 在5秒后, 仪器将会显示出以下状态
一氧化氮吸入疗法-仪器操作
BG-95一氧化氮治疗仪-技术指标
• 主要参数 • 治疗气中一氧化氮浓度控制：
与对应呼吸机参数值和NO标气浓度相关，最大可 以配出的NO浓度为80ppm • NO标气输出流量控制：0~950ml/min连续可调 • 监测范围：NO 0~100ppm； NO2 0~10ppm； • 监测准确度：±5％F.S • 监测报警点：NO为80ppm，NO2为5ppm • 显示分辨率：浓度监测 0.1ppm
• 设置压力在1 bar*，经典的气瓶浓度为1000 ppm.。(*注意： 如安装压力固定输出的减压器，打开减压器，根据气瓶上输 入的压力, 而实际输出压力会有所变化)
• 连接患者回路到呼吸机 • 如使用SLE NO患者回路，连接至INOSYS如下图所示。连
接积水杯到患者输入端，把细菌过滤器连接到INOSYS侧边 的NO输出端。
治疗中的监护与管理
• 一般监护 • 检查和记录NO气瓶量表上的读数，监测气瓶的剩余
气量，计划更换气瓶的最佳时间 • 持续监测呼吸机管道送气口靠近患儿的NO和NO2浓
度，测量前需用标准NO/NO2气体来将仪器校正 • 定期检查所有的连接是否紧密，有无泄漏 • 定期监测血液高铁血红蛋白浓度，一般于开始治疗
一氧化氮吸入疗法-技术操作
• NO撤离：大多数新生儿需iNO≤5days;在PPHN患 儿血氧改善，R-L分流消失，FiO2降为0.4~0.45,MA P<10cmH2O时可考虑撤离NO;在吸入浓度较高时， 可每4小时降NO5ppm;在撤离时如氧饱和度下降超 过10%或其值低于85%，NO应再增加5ppm;也可在 开始吸入浓度即为20ppm，4小时后直接降为6ppm， 维持至24小时再撤离.对难以撤离者，加潘生丁或Za prinast可能有助于NO撤离。
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摘自 1999年中国科学院《中国科技发展报告》
一氧化氮向心脑说NO!
1998年诺贝尔生理/医学奖授奖者
最伟大的发现使人类的健康得以改善，寿
带 命得到延长。它们是：
延
给
长
人
命
青霉素
阿司匹林
一氧化氮
百年谜团
硝酸甘油为什么能治心脏病？
硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困
扰了医学家、药理学家百余年。
佛契哥特 慕拉德
伊格纳罗
破译——硝酸甘油及其他硝酸脂通过释放一氧化氮气体、 NO使堵塞的血管中的平滑肌舒张，从而扩张血管。
趨勢生技集團內部教育專用
热疗垫、热疗带、能量屋
世界级的发明--石墨 烯
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晚上体温下降，容易中风，容易心梗
整夜的温暖持续修复，避免中风，避免心梗
44度使用50分鐘癌 细 胞 的 存 活 率為0.0001 癌 细 胞 死光光
癌 细 胞 的 存 活 率
排汗的好处
• 大量燃燒熱量、 消耗卡路里
• 升高體溫、強化 免疫功能、提高 基礎代謝率。
• 大量排汗、排出 體內毒素、排出 汙垢脂汗、排出 重金屬。
1. 排出體內毒素 2. 排掉污垢脂汗 3. 排淨殘留藥物 4. 排除不良細胞 5. 排放多餘脂肪 6. 排流體外細菌
世界上最遥远的距离： 不是美国到中国，也不是上海到新疆，而是左脑到右脑。
瑞典国王向三位获奖者颁奖
神经细胞 内皮细胞 免疫细胞
1、科学研究
2、药物开发
3、医学急救
一氧化氮疗法
1998年诺贝尔奖得主穆拉德博士 证实律動可加速血液循环产生一氧化氮
1.調節血壓
血管不通对心脏的危害
心肌供血不足 缺血性心脏病 心绞痛、冠心病 心肌梗塞 甚至猝死
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• 现代人缺乏运动, 造成血液循 环不良,血管及身体内的废弃物 日积月累 无法排出体外,血液粘 稠,体内自由基大量增生 ,容易 产生手脚冰冷、发麻、经常感
到疲倦，四肢发酸，没有精
神—这种情况是体内湿气寒气 累积造成。
• 如果不实时改善,将并发各种疾 病,如:高血压、糖尿病、肝病、 肾脏病、白血病、癌症、 、 等。
承载诺奖精神 追求至高境界
世界上最伟大的科学家和企业家
–出生于瑞典斯德哥尔摩 –1864年，以硝酸甘油为主要
原料发明了安全炸药 –被称为“炸药大王” –同时，他一生共获得技术发
明专利３５５项，并在欧美 等五大洲２０个国家开设了 约１００家公司和工厂，积 累了巨额财富。
现代科学界公认：近代以来医药领域三个
心脏支架
18
血管不通对大脑的危害
供血不足 头痛头晕、脑血栓 意识丧失、偏瘫 脑萎缩、痴呆 甚至危及生命。
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脑部小中风到大中风，一步之遥
小中风发生前，通常会有明显的征兆： 包括突然间口齿不清、说话模糊、身体局部麻痹、
四肢无力、失去平衡力、老眼昏花、视力出现 问题等等，这些症状可维持几分钟至数小时。 发生小中风后，大部分患者会在一两个星期内发 生大中风
用掉的是财产，用不掉的是遗产； 财产是自己的，遗产是儿女的？是家人的？是司机的？
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生殖系統暫停導致 現代人不孕
副交感神經 心跳變慢
胃液分泌增加 孺動增加 孺動變慢 執行修復
分泌增加 生殖系統恢復
微循环障碍=体寒体湿=现在生活方式=人 类健康杀手
2.調理消化系統
增加全身血流量
4.重塑生殖系統-伟哥的功效与原理
5.改善睡眠系統
6.對癌症有很大幫助
7.代謝血糖對糖尿病有很大幫助
8.对于自律神经有很大的帮助有很大幫助
器官或系統 心臟
胃 小腸 大腸 免疫系統
胰島素 生殖系統
交感神經 心跳加快
胃液分泌減少 孺動減少 加強孺動 與吸收水份 下降