肿瘤微环境 (2)
肿瘤微环境中单核细胞样髓源抑制细胞M-MDSCs的免疫抑制作用及其相关治疗的研究进展
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.20.019·专题综述·肿瘤微环境中单核细胞样髓源抑制细胞M-MDSCs的免疫抑制作用及其相关治疗的研究进展①苏琳朱杨壮壮焦肖宁侯怡飞邹纯朴胥孜杭（上海中医药大学基础医学院，上海201203）中图分类号R734.2文献标志码A文章编号1000-484X（2021）20-2523-08［摘要］肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生发展中发挥重要促进作用。
广泛存在于TME中的髓源抑制细胞（MDSCs）是介导肿瘤免疫逃逸的主要效应细胞群。
单核细胞样髓源抑制细胞（M-MDSCs）作为MDSCs中除中性粒细胞样髓源抑制细胞（PMN-MDSCs）以外的另一主要亚型，因其具备PMN-MDSCs不具备的广谱免疫抑制活性和高度可塑性，即M-MDSCs在癌症初期被招募至肿瘤部位，对T细胞、NK细胞等发挥直接免疫抑制作用，另可分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、炎症性树突状细胞（Inf-DCs）和PMN-MDSCs，从而增加肿瘤治疗难度，故研究者逐渐把目光由数量上占主导的PMN-MDSCs转向占比较少的M-MDSCs。
根据M-MDSCs在TME中募集迅速、分化多样和功能复杂的特点，以其为靶点的免疫疗法可从耗竭数量、干预分化和抑制功能3方面入手，以期增强临床抗肿瘤疗效。
虽然国内外PMN-MDSCs研究颇丰，但聚焦于M-MDSCs的中文综述鲜有报道，本文拟从TME中M-MDSCs特点出发，首次对M-MDSCs免疫抑制作用及其靶向治疗进行综述。
［关键词］M-MDSCs；肿瘤微环境；免疫抑制；免疫治疗；中医药Research advancements of immunosuppressive effect and treatment of monocyte-type myeloid-derived suppressor cells in tumor microenvironmentSU Lin，ZHU-YANG Zhuang-Zhuang，JIAO Xiao-Ning，HOU Yi-Fei，ZOU Chun-Pu，XU Zi-Hang.School of Basic Medical Science，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai201203，China ［Abstract］Tumor microenvironment（TME）played an important role in development of tumors.Myeloid derived immunosup‐pressive cells（MDSCs），which widely existed in TME，were one of main effector cell groups of tumor immune escape.Monocytic-my‐eloid derived immunosuppressive cells（M-MDSCs）were other major subtypes of MDSCs besides neutrophil-like myeloid-derived sup‐pressor cells（PMN-MDSCs），which had broad-spectrum immunosuppressive activity and high plasticity（diversified cell differentia‐tion ability）that PMN-MDSCs did not.M-MDSCs were recruited to tumor site in early stage of cancer，and exert direct immunosup‐pressive effects on T cells and NK cells and so on，which could also differentiate into tumor-associated macrophages（TAM），inflam‐matory dendritic cells（Inf-DCs）and PMN-MDSCs，increasing difficulty of tumor treatment.Therefore，researchers gradually turned their attention from number-dominant PMN-MDSCs to M-MDSCs.According to characteristics of rapid recruitment，diverse differentia‐tion and functional complexity in TME，treatment of targeted M-MDSCs could be started from three aspects of exhausting quantity，in‐terfering differentiation and inhibiting function，which assisted clinic to achieve better antitumor efficacy.Although there were many studies on PMN-MDSCs in domestic and overseas，there was still a lack of a Chinese review focusing on M-MDSC.Based on these characteristics of M-MDSCs in TME，this article for the first time，provided an overview of immunosuppressive effect and targeted ther‐apy of M-MDSCs.［Key words］M-MDSCs；Tumor microenvironment；Immunosuppressive；Immunity therapy；Traditional Chinese medicine①本文为国家自然科学基金（81804017）；上海市自然科学基金（20ZR1458500）；上海中医药大学杏林青年学者人才计划（B1-GY21-409-04-37）。
肿瘤相关成纤维细胞 巨噬细胞极化
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
肿瘤免疫微环境 分类
肿瘤免疫微环境分类
肿瘤免疫微环境是指肿瘤细胞周围的免疫细胞、血管、细胞外基质等组成的微环境。
它是肿瘤发生、发展和治疗的重要因素之一。
肿瘤免疫微环境可以分为炎症型、免疫活化型、免疫抑制型和免疫缺陷型四种类型。
炎症型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的炎症细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等。
这些炎症细胞可以释放大量的炎症因子，如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等，促进肿瘤的生长和转移。
免疫活化型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的免疫细胞，如T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等。
这些免疫细胞可以识别和攻击肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和转移。
免疫抑制型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T细胞、髓系细胞等。
这些免疫抑制细胞可以抑制免疫细胞的活化和攻击肿瘤细胞，促进肿瘤的生长和转移。
免疫缺陷型肿瘤免疫微环境是指肿瘤周围存在免疫缺陷，如T细胞缺陷、B细胞缺陷等。
这些免疫缺陷会导致肿瘤细胞逃避免疫攻击，促进肿瘤的生长和转移。
针对不同类型的肿瘤免疫微环境，可以采取不同的治疗策略。
例如，
对于免疫活化型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫治疗，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等；对于免疫抑制型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫抑制剂、免疫细胞治疗等；对于免疫缺陷型肿瘤免疫微环境，可以采用免疫增强剂、细胞治疗等。
肿瘤免疫微环境是肿瘤发生、发展和治疗的重要因素之一，针对不同类型的肿瘤免疫微环境，可以采取不同的治疗策略，以提高肿瘤治疗的效果。
肿瘤的演进名词解释
肿瘤的演进名词解释肿瘤，是现代医学上常见的疾病之一，与我们生活息息相关。
它是由体内细胞发生恶性变化而形成的异常组织结构。
这种恶性细胞的增长过程经历了许多阶段，被称为肿瘤的演进。
本文将对肿瘤的演进过程中涉及的重要名词进行解释，帮助读者更好地理解肿瘤的发展机制。
1. 阶段一：良性肿瘤（Benign Tumor）在肿瘤的演进过程中，最初形成的肿瘤被称为良性肿瘤。
良性肿瘤的特点是生长缓慢，局部生长受限，不会侵犯周围组织或扩散到其他部位。
组织学上，良性肿瘤的细胞看起来与正常细胞相似，它们仍然保留着原有细胞的功能。
虽然良性肿瘤本身并不具有危险性，但某些位置的良性肿瘤如果增大可能会产生压迫症状，需要及时处理。
2. 阶段二：恶性肿瘤（Malignant Tumor）恶性肿瘤是肿瘤演进过程中的重要阶段，也是大多数人们对肿瘤的常见认知。
与良性肿瘤不同，恶性肿瘤具有侵袭性和转移性。
它们不仅会侵犯周围组织，还能通过血液循环或淋巴系统远距离转移到疾病的其他部位，形成所谓的“转移”。
恶性肿瘤细胞相较于良性肿瘤细胞来说，细胞结构和功能发生了各种异常改变。
3. 阶段三：原位癌（Carcinoma in situ）原位癌（Carcinoma in situ）是肿瘤演进过程中一个特殊的阶段。
它指的是癌细胞从细胞起源的位置没有转移到其他部位。
尽管原位癌在组织学上表现为恶性细胞的存在，但它尚未开始侵犯周围组织。
早期发现和处理原位癌能有效避免其恶变为恶性肿瘤，所以相关的筛查和检测非常重要。
4. 阶段四：肿瘤的分级和分期（Tumor Grading and Staging）肿瘤的分级和分期是医生在诊断和治疗肿瘤时重要的参考标准。
肿瘤的分级是根据肿瘤细胞的异型性程度（细胞形态和结构的异常程度）以及细胞增殖情况来划分肿瘤的恶性程度。
分级标准通常为Ⅰ到Ⅳ级，Ⅰ级表示肿瘤细胞呈良性生长态势，Ⅳ级则代表非常恶性的肿瘤细胞。
而肿瘤的分期则是根据肿瘤的扩散程度来划分，常用的TNM分期模式涵盖肿瘤的大小（T）、淋巴结转移（N）和远处器官转移（M）等要素。
肿瘤免疫微环境定义
肿瘤免疫微环境定义
肿瘤免疫微环境作为最近免疫学研究的热点之一，对于肿瘤发生和发
展起着至关重要的作用。
它包括了肿瘤细胞、免疫细胞、免疫调节细胞、细胞因子、成纤维细胞等各种细胞和组分，从而影响着机体对于
肿瘤免疫的监测及反应。
肿瘤细胞文化是最基础也是最重要的研究手段，从中获取到一系列肿
瘤细胞或者细胞系。
当我们想要了解肿瘤的行为特点及其生物学机制时，可以借助肿瘤细胞文化来对肿瘤进行相关研究。
免疫细胞（如T细胞、B细胞、NK细胞等）的内部结构和功能对免疫
微环境也起着至关重要的作用。
肿瘤细胞所处的免疫微环境在很大程
度上影响着这些免疫细胞的功能和数量的产生。
细胞因子在肿瘤发生和发展中起到了很重要的作用。
通过影响免疫细
胞功能的发挥及肿瘤细胞的增殖和侵袭，从而影响着肿瘤的生成过程。
成纤维细胞则是影响肿瘤细胞局部环境最重要的细胞类型之一。
当肿
瘤发生时，成纤维细胞会被激活并分泌成纤维化因子、炎症因子等，
从而使得肿瘤细胞可以更轻松的生长和扩散。
除此之外，还有免疫调节细胞和其它的细胞组分等，也是肿瘤免疫微
环境中的重要组分。
肿瘤免疫微环境的定义，即是在肿瘤细胞周围存在一种特定的微环境。
在这个微环境中，免疫细胞、成纤维细胞、细胞因子等各种细胞和组
分的相互作用与协调密切，共同影响着肿瘤的生长、扩散和转移等方
面。
了解并定义好肿瘤免疫微环境，对于肿瘤的治疗以及研究肿瘤治疗手段具有重要的指导意义。
在未来的研究中，我们需要探讨肿瘤免疫微环境的机制、影响因素、临床治疗效果的观察等问题，以便更好的为肿瘤病人提供更为有效的治疗方案。
肿瘤微环境分类
肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是指肿瘤细胞周围的细胞、基质和分子等组成的复杂环境。
根据肿瘤微环境中的不同组成和功能，可以将其分为以下几类：
1. 肿瘤细胞相关细胞(Tumor-Associated Cells):包括肿瘤细胞本身、肿瘤干细胞、内皮细胞、免疫细胞等。
这些细胞在肿瘤的发生、发展和转移过程中起着关键作用。
2. 免疫细胞(Immune Cells):包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞(DC 细胞)等。
这些免疫细胞在肿瘤微环境中起到抗肿瘤免疫应答的作用。
3. 基质细胞(Stroma Cells):包括成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞等。
这些基质细胞在肿瘤微环境中提供结构支持和营养物质，同时参与调控肿瘤的生长和转移。
4. 分子信号(Molecular Signals):包括生长因子、细胞因子、趋化因子等。
这些分子信号在肿瘤微环境中调控细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等过程。
5. 血管生成(Angiogenesis):指肿瘤微环境中新的血管形成过程。
血管生成对于肿瘤的生长和转移至关重要，因为它提供了肿瘤细胞所需的营养和氧气，并帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。
6. 炎症反应(Inflammation):指肿瘤微环境中的炎症反应。
炎症反应可以促进肿瘤的生长和转移，同时也可能对免疫应答产生抑制作用。
了解肿瘤微环境的分类有助于我们更好地理解肿瘤的发生和发展机制，并为肿瘤的治疗提供新的思路和靶点。
《肿瘤的微环境》课件
基于肿瘤微环境的免疫治疗策略
免疫检查点抑制剂
通过抑制肿瘤微环境中免疫细胞的抑制信号，激 活免疫细胞的攻击能力。
细胞免疫治疗
利用患者自身的免疫细胞，经过体外培养和扩增 后回输到患者体内，以攻击肿瘤细胞。
肿瘤疫苗
通过激发机体免疫系统对肿瘤抗原的免疫反应， 预防或延缓肿瘤的发生和发展。
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细胞学方法
细胞培养
将肿瘤细胞从组织中分离出来，在体外进行培养，用于研究肿瘤细胞的生长、增 殖和分化等特性。
细胞共培养
将肿瘤细胞与其他类型的细胞共同培养，模拟肿瘤细胞在体内的生长环境，研究 肿瘤细胞与周围细胞的相互作用。
分子生物学方法
基因表达分析
利用基因芯片或测序技术检测肿瘤组织中基因的表达水平，了解肿瘤细胞的基因组学特 征。
肿瘤微环境的信号转导途径
01
MAPK信号转导途径
MAPK信号转导途径是肿瘤微环境中 重要的信号转导途径之一，它可以影 响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
02
PI3K/Akt信号转导 途径
PI3K/Akt信号转导途径是肿瘤微环境 中重要的信号转导途径之一，它可以 影响肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。
03
JAK/STAT信号转导 途径
营养物质供应与代谢产物排除
肿瘤微环境中的血管为肿瘤提供营养物质，同时排出代谢产物，对肿瘤的生长和扩散具有重要影响。
肿瘤发展对肿瘤微环境的影响
肿瘤细胞对周围组织的侵袭与重塑
肿瘤细胞通过分泌酶类等物质对周围组织进行侵袭，同时重塑微环境以利于自 身的生长和扩散。
血管生成与血液供应
肿瘤在生长过程中诱导新血管生成，以获取更多的营养物质，从而影响肿瘤微 环境的血液供应。
肿瘤细胞的微环境研究
肿瘤细胞的微环境研究是肿瘤生物学研究的一个重要分支，它着眼于肿瘤细胞周围复杂的组织环境，探究这个环境对肿瘤生长、转移、抗药等方面的影响，旨在揭示肿瘤发生发展的分子机制和寻找肿瘤治疗的新靶点。
肿瘤细胞的微环境由多种细胞类型、血管、细胞外基质等组成，这些不同的成分之间相互交织、相互作用，形成了一个相当复杂的系统。
在这个微环境中，肿瘤细胞受许多生物学信号的调控，表现出与正常细胞不同的特征和行为，如疯狂增殖、侵袭性增强、转移率提高等，这些细胞的微环境与肿瘤发生和发展有着密不可分的关系。
肿瘤微环境的重要组成部分是肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关树突状细胞等免疫细胞。
它们在肿瘤微环境中的作用已经受到越来越多的关注。
研究发现，肿瘤相关巨噬细胞数量的增加以及它们分泌的因子，如间充质干细胞（MSCs）和白细胞介素-6（IL-6），可以促进肿瘤生长；而肿瘤相关树突状细胞数量和功能的下降，可能导致肿瘤免疫逃逸和抗药性的出现。
另外，肿瘤细胞的微环境中还存在大量的细胞外基质，包括纤维蛋白原、胶原、透明质酸等。
细胞外基质的变化也可以影响肿瘤细胞的行为。
例如，透明质酸的沉淀可以降低肿瘤细胞的异质性，从而增加抗药性。
胶原可以改变肿瘤细胞的迁移性，使其向周边组织侵袭，形成远处转移的种子细胞。
由于肿瘤细胞的微环境十分复杂，研究的难度也很大。
但是，随着高通量测序、基因编辑和成像技术等生物技术的不断发展，我们可以更深入地了解这个微环境的复杂性，并找到更有效的方法来治疗肿瘤。
例如，在肿瘤微环境中，MSCs的数量增多，并可能参与肿瘤的生长和转移。
因此，抑制MSCs的生长和分化，可能成为一种有效的肿瘤治疗方法。
近期的研究表明，一种叫做呋喃类衍生物的小分子可以抑制MSCs的增殖和分化，可为肿瘤治疗提供新思路。
细胞外基质的改变也可以成为肿瘤治疗的新靶点。
研究表明，一种叫做脂肪酸结合蛋白-4（FABP4）的蛋白质，可以改变肿瘤细胞周围的胶原纤维结构，从而影响肿瘤细胞向周边组织的侵袭能力。
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Dendreon
COMPLETE COURSE OF THERAPY: 3 CYCLES WEEKS 0, 2, and 4
Doctor’s Office
•# cells infused was the maximum # of cells that could be prepared from the leukapheresis product. Median # of nucleated cells per infusion = 3.65 x 109 and median # of CD54+ bright cells per infusion = 7.45 x 108. Patients premedicated 30 minutes before each infusion with Tylenol (650 mg) and Benadryl (50 mg). Sipuleucel-T or placebo administered IV over 30 minutes, and patients observed 30 minutes
生命科学大事记
公元1884年 俄国微生物学家И．И．梅契尼科夫发现吞噬细胞。 Strasburger E.描述了种子植物的受精过程。 公元1886年 发现“组织血红素”，即细胞色素。 德国微生物学家H.黑尔里格尔和H.维尔法特用实验证明豆科植物能固氮。 公元1887年 德国细胞学家T.H.博韦里确认生殖性细胞染色体减数现象的普遍性 公元1889年 西班牙神经组织学家S.拉蒙?伊卡哈尔发现神经细胞的树突和轴突。
Provenge - --Sipuleucel 治疗性肿瘤疫苗领域里程碑性产品
Provenge的设计策略
PAP： 前列腺 酸性磷酸酶( prostatic acid phosphatase) GM-CSF: 巨噬细胞集落刺激因子
研发历史
1992年: Edgar Engleman 和 Samuel Strober建立 Activated Cell Therapy 公司 in Mountain View, CA 1995年: 公司名字变为Dendreon，迁往 Seattle 1997年: 开始Provenge的临床试验 2010年： Provenge获得美国FDA的认可
分析了735例乳腺癌，参考文献报道的其他肿瘤
发现：第二器官可能决定转移的方向
Presents and analyzes 735 fatal cases of breast cancer, complete with autopsy, as well as many other cancer cases from the literature and argues that the distribution of metastases cannot be due to chance, concluding that although “the best work in pathology of cancer is done by those who… are studying the nature
微环境与肿瘤转移
种子和土壤学说：癌细胞随机向身体各处转移，碰到合适的土壤就定居下
来。决定癌细胞转移方向的主要是转移灶的微环境
机械-循环学说： 癌细胞转移播散的方向受血管系统的解剖结构形成的机械
因子的影响
Stephen Paget (1855-1926) was an English surgeon,
4. Molecular Cancer Therapeutics* (ISSN: 1535-7163) 《分子癌症治疗学》 5. Molecular Cancer Research* (ISSN: 1541-7786) 6. Cancer Prevention Research (ISSN: 1940-6207) 《分子癌症研究》 《癌症预防研究》
James Ewing
Cornell University第一位病理学教授
American Association for Cancer Research 的共同创始人（1907） American Cancer Society共同创始人 奠定了Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre的基础
Edgar Engleman
Samuel Strober
Sipuleucel-T Manufacturing
Day 1
Leukapheresis
Day 1-2
Sipuleucel-T is manufactured
Day 2
Patient is 1.5 – 2.0 ml mononuclear cells
Stephen Paget提出癌细胞转移的种子与土壤（Seed and soil）假说
公元1890年 第一个蛋白质结晶，卵白蛋白。 德国军医 E.A.von贝林发现动物感染某些疾病(如破伤风、白喉)后，其血清 可产生相应的抗毒素。开创了医学上的“血清疗法”。 肿瘤是一种遗传性疾病（Cancer as a genetic disease）
在黑色素细胞瘤的动物实验中，用放射性标记技术证明癌细胞需要从环境中 得到合适的营养才能生长，使癌细胞转移的种子和土壤假说得到重视。
土壤-种子学说的不足
癌细胞通过循环系统向特定组织转移，如结肠癌细胞通
过门静脉向肝转移。
多种肿瘤有向肺组织转移的倾向，就是因为肺的毛细血
管网络复杂，“陷阱多”。
metastatic cell, and the “soil” discussed as a host factor, stroma, niche, or organ microenvironment
肿瘤的六大特征
炎症成为肿瘤的新标志之一
Nature 2009
肿瘤的十大特征
自给自足生长信号 （Self-Sufficiency in Growth Signals）
IMPACT Study
IMPACT: Immunotherapy for Prostate adenocarcinoma patient
• 512个患者2:1 随机、双盲分组，安慰剂 对照 • 每2周1次，输注3次
Philip W. Kantoff et al for the IMPACT Study Investigators. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010; 363:411-422.
种子和土壤的衍生
The “seed and soil” hypothesis is now widely accepted although the “seed” may now be identified as a
progenitor cell, initiating cell, cancer stem cell (CSC), or
抗生长信号的不敏感 （Insensitivity to Antigrowth Signals）
细胞死亡抵抗(Resisting Cell Death) 潜力无限的复制能力 (Limitless Replicative Potential) 持续的血管生成 (Sustained Angiogenesis) 组织浸润和转移 (Tissue Invasion and Metastasis) 避免免疫攻击 (Avoiding Immune Destruction) 促肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation） 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）； 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
7. Cancer Discovery (ISSN: 2159-8274)
《癌症探索》
James Ewing
Cornell University第一位病理学教授
American Association for Cancer Research 的共同创始人（1907） American Cancer Society共同创始人 奠定了Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre的基础
机械循环学说： 肿瘤转移仅与组织的血液供应即解剖结构有关。该学说 以器官的血液、淋巴流动解释转移的发生。如乳腺癌淋巴道 转移主要至腋窝各组淋巴结，而胃肠道肿瘤的血行转移多经 门静脉首先转移至肝脏等
Ewing J. Neoplastic diseases: a treatise on tumors. 3rd ed. Philadelphia (PA): WB Saunders; 1928.
the cellular environment in which the tumor exists, including surrounding blood vessels, immune cells, fibroblasts, other cells, signaling molecules, and the extracellular matrix. -------维基百科全书 The normal cells, molecules, and blood vessels that surround and feed a tumor cell. A tumor can change its microenvironment, and the microenvironment can affect how a tumor grows and spreads. -------美国NCI定义
American Association for Cancer Research出版的学术期刊