11药剂学习题

第十一章靶向制剂一、问答题1、何谓靶向制剂？有何特点？有哪些类型？2、常用靶向制剂载体有哪些？有什么要求？3、何谓被动靶向制剂和主动靶向制剂？试举例说明。

4、何谓前体药物制剂？有何特点？5、何谓脂质体？有何特点？何为相变温度与相分离？它们对脂质体的质量有何影响？6、常用脂质体包封材料有哪些？有何要求？7、试述脂质体一般的制备方法、脂质体的质量要求。

8、举例说明脂质体在药学上的应用。

9、何谓微球、磁性微球？分别试述其特点。

10、名词解释：（1） 靶向制剂（2）脂质体（3）微球（4）纳米粒（5）前体药物11. 从方法上讲，靶向制剂可分哪几类？12试述乳剂靶向性的特点。

13药物制剂靶向性的主要评价参数主要有哪些14简述被动靶向制剂的种类。

15简述主动靶向制剂的种类。

16简述物理化学靶向制剂的类型。

17常用的前体药物哪几类？18试述前体药物的基本条件有哪些？二、单选题1、以下不属于靶向制剂的是（）A、药物-抗体结合物B、纳米囊C、微球D、环糊精包合物E、脂质体2、以下属于主动靶向给药系统的是（）A、磁性微球B、乳剂C、药物-单克隆抗体结合物D、药物毫微粒E、pH敏感脂质体3、以下不能用于制备脂质体的方法是（）A、复凝聚法B、逆相蒸发法C、冷冻干燥法D、注入法E、薄膜分散法4、以下不是脂质体与细胞作用机制的是（）A、融合B、降解C、内吞D、吸附E、脂交换5、以下关于脂质体相变温度的叙述错误的为：( )A、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的流动性减小B、在一定条件下，由不同磷脂组成的脂质体有可能存在不同的相C、与磷脂的种类有关D、在相变温度以上，升高温度脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列E、在相变温度以上，升高温度脂质体膜的厚度减小6、以下不用于制备纳米粒的有（）A、乳化聚合法B、天然高分子凝聚法C液中干燥法D、自动乳化法E、干膜超声法7、不是脂质体的特点的是（）A、能选择性地分布于某些组织和器官B、表面性质可改变C、现细胞膜结构相似D、延长药效E、毒性大，使用受限制三、多选题1、药物被包裹在脂质体内后有哪些优点：（）A、靶向性B、缓释性C、提高疗效D、降低毒性E、改变给药途径2、使被动靶向制剂成为主动靶向制剂的修饰方法有：（）A、配体修饰B、前体药物C、糖基修饰D、磁性修饰E、免疫修饰3、制备脂质体的材料包括：（）A、卵磷脂B、脑磷脂C、大豆磷脂D、合成磷脂E、胆固醇4、下列关于前体药物的叙述错误的为：（）A、前体药物在体内经化学反应或酶反应转化为活性的母体药物B、前体药物在体外为惰性物质C、前体药物在体内为惰性物质D、前体药物为被动靶向制剂E、母体药物在体内经化学反应或酶反应转化为活性的前体药物5、脂质体制备中的逆相蒸发法特别适合于包裹什么药物：（）A、水溶性B、脂溶性C、大分子生物活性物质D、小分子生物活性物质E、油类6、根据脂质体制剂的特点，其质量应在哪几方面进行控制：（）A、脂质体形态观察，粒径和粒度分布测量B、主药含量测定C体外释放度测定D、脂质体包封率的测定E、渗漏率的测定7、以下属于物理化学靶向的制剂为：（）A、栓塞靶向制剂B、热敏靶向制剂C、pH敏感靶向制剂D、磁性靶向制剂E、前体药物8、可用液中干燥法制备的制剂是：（）A、脂质体B、固体分散体C、微型胶囊D、微球E纳米囊答案：一、问答题1、何谓靶向制剂？有何特点？有哪些类型？答：靶向制剂一般是指经某种途径给药后，药物通过特殊载体的作用特异性的浓集于靶部位的给药系统。

与普通制剂相比，靶向制剂可靶向特定的组织和器官，使靶部位的药物浓度较高，并维持较长的时间，疗效较显著，可避免全身分布所引起的毒性反应，减少药物用量。

靶向制剂也是对药物释放部位的一种控制，靶向制剂的靶可以是组织或器官、细胞或细胞器，也可以是分子（如受体）或侵入人体的生物体（如病毒或细菌）等。

按靶向给药的原理，靶向制剂可分为被动靶向制剂（如微粒给药系统）、主动靶向制剂（如抗体介导的靶向制剂）和物理化学靶向制剂（如磁导向制剂）三大类；按给药途径，可以分为注射与非注射靶向给药系统；按药物分布程度，可以分为四级：一级是将药输送至特定的组织或器官（如肝）；二级是将药物输送至特定组织器官的特定部位（如肝中的肝癌部位）；三级是将药物送至病变部位的细胞内（如肝癌细胞）；四级是将药物输送到病变部位细胞内的特定细胞器中。

2常用靶向制剂载体有哪些？有什么要求？答：常用靶向制剂载体有大分子载体（合成聚合物及内源性蛋白如单抗、人血清白蛋白等）、脂质体、纳米粒、纳米乳、微乳、嵌段共聚物胶团等。

靶向制剂载体首先应具有较好的靶向性，然后应在靶部位滞留足够长的时间，载体材料最好能够生物降解，整个系统对正常组织的毒性应较低。

3何谓被动靶向制剂和主动靶向制剂？试举例说明。

答：被动靶向制剂是利用载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。

如微粒给药系统：载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的库氏细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。

主动靶向制剂是用修饰或包载药物的载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶部位浓集发挥药效。

例如抗体介导的微粒载体就是利用高度特异性的抗原抗体反应，可使携带抗体的微粒载体在体内寻找或识别作为抗原的病灶组织，从而达到主动靶向的目的。

4何谓前体药物制剂？有何特点？答：前体药物制剂是活性药物经化学修饰后，在体外呈现药理惰性，但在体内通过化学反应或酶反应使活性的母体药物再生而发挥治疗作用的物质。

前体药物制剂可以增加药物的溶解度与稳定性，改变药物的体内药动学行为，降低毒副作用 ，延长作用时间，改善药物吸收，提高血药浓度，提高药物的生物利用度，也可以增加药物对某些组织器官的靶向性。

5何谓脂质体？有何特点？何为相变温度与相分离？它们对脂质体的质量有何影响？答：脂质体是一种类似生物膜结构的类脂双层微小囊泡，该类脂双层微小囊泡可以作为药物的载体，运载药物到特定的部位或在一定部位缓慢释放药物。

脂质体的特点：①靶向性②长效性③细胞亲和性与组织相容性④降低药物毒性⑤提高药物稳定性。

脂质体膜的物理性质与介质温度有密切关系，当升高温度时，脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化引起脂膜的物理性质发生一系列变化。

可由“胶晶”态变为“液晶”态。

此时，膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜流动性增加，这种转变时的温度称为相变温度。

在相变温度以下时，由于磷脂分子的脂肪酞链为全反式构象，排列紧密，膜刚性和膜厚度都增加，膜结构处于“胶晶态”，当在相变温度以上时，由于脂肪酞链的伸缩、弯曲及外纽现象和侧相移动，膜结构处于共存，出现相分离“流体态”和“液晶态”;当磷脂发生相变时，可有液态、液晶态和胶晶态使膜的流动性增加，易导致内容物的泄露。

了解磷脂膜的相变在制备和应用脂质体时是非常重要的，由于脂质体的相变行为决定其通透性、融合、聚集和与蛋白质的结合，所有这些都明显影响脂质体的稳定性和它们在生物系统的行为。

6常用脂质体包封材料有哪些？有何要求？答：制备脂质体最主要的材料为磷脂，磷脂包括卵磷脂、豆磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂等。

磷脂是细胞膜的组成成分，毒性低与合成材料，体内可以降解且有良好的生物相容性，价格低廉易得。

其他常用成膜材料还有磷脂酰胆碱（PC），磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油，磷脂酸、胆固醇、胆固醇乙酰酯、b-谷甾醇、牛酰胆碱、蛋磷脂酰胆碱、合成二棕榈酰-dl-a-l磷脂酰胆碱、合成磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷酸酯、二肉豆蔻酰卵磷脂等。

目前最常用的磷脂是卵磷脂，其主要成分为磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油。

要求成本较低，乳化能力强，原料易得，纯度较高。

在应用成膜材料时应应注意：在使用脂质体前应对脂质体的纯度经行鉴定，可采用薄层色谱法或高效液相色谱法;依据脂质体应用的目的选择脂质成分。

常用的脂质有非饱和的磷脂和饱和的磷脂，前者如PC、磷脂酸和PE等。

后者如DMPC、DPPC、DSPC、DPPA、DMPG和氢化豆磷脂等，这些脂质在动物实验中相对无毒。

应用非饱和脂质时，宜加入少量抗氧剂a-生育酚或BHT（丁羟基化甲基苯）等。

加入5%-20%带电荷的脂质可以防止脂质聚集。

7试述脂质体一般的制备方法、脂质体的质量要求。

答：脂质体的制法常用的有下列几种方法： 1）注入法 ：将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至500（并用磁力搅拌）的磷酸盐缓冲液（或含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。

再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品。

大多为单室脂质体，少数为多质体，粒径绝大多数在2μm以下。

2）薄膜分散法：将磷脂，胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂中）然后将氯仿溶液在一玻璃瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一薄膜；将水溶性药物溶于磷 酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。

3）超声波分散法： 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液再加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。

经超声波处理大多为单室脂质体，所以多室脂质体只要以超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。

4）冷冻干燥法： 脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。

先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，全部操作应在无条件菌条件下进行。

5）反相蒸发法： 将磷脂溶于有机溶剂,加入含药物的缓冲液,超声使成稳定w/o乳剂,减压除去有机溶剂在旋转器壁上形成薄膜,加入缓冲液使凝胶脱落,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包封的药物,即得大单室脂质体。

6）PH梯度法脂质体的质量要求：1）形态、粒径及其分布 2）包封率和载药量的测定 3）渗漏率的测定 4）药物体内分布的测定 5）体外释放度的测定 6）稳定性测定8.举例说明脂质体在药学上的应用。

答：1、作为抗肿瘤药物的载体 1、脂质体用作化疗药物载体的特点：脂质体剂型可以在某种程度上提高化疗药物的靶向性，并大幅度地降低化疗药物的毒副作用，从几种途径提高化疗药物的治疗指数。

与目前其它的抗癌药物剂型相比较，脂质体具有独特的优点，脂质体用于抗癌化疗的最主要优点是降低毒性而继续保持细胞毒作用。

如已上市的力卜素（紫杉醇的脂质体）。

2、作为抗网状内皮系统疾病药物的载体：脂质体作为网状内皮系统疾病治疗药物的载体是其最成功的应用之一。

由于脂质体的天然靶向性，使网状内皮系统的器官和细胞成为包封药物脂质体的靶向区，定向地将治疗药物有效地运送到网状内皮系统患病细胞中释放药物。