食品毒理学 第三章 外源化学物生物转化和生物转运

第三章外源化学物生物转化和生物转运

外源化学物对机体的毒性作用，一般取决于两个因素：

①外源化学物的固有毒性和接触量；

②外源化学物或其活性代谢物到达作用部位的效率。

一、外源化学物的体内动态过程

吸收→分布→生物转化（代谢）→排泄

Absorption → Distribution → Metabolism → Excretion

二、生物转运

1. 生物膜的化学组成

脂质双分子层基架，分子数超过蛋白质分子数100倍以上。(稳定性和流动性)

蛋白质镶嵌或贯穿于脂质双分子层中，各种功能的物质基础。

糖类多为短糖链，与膜脂质或蛋白质结合，形成糖脂或糖蛋白。有的可作为膜受体的识别部分，特异性地和激素或递质分子相结合；有的则作为抗原物质，表达某种免疫信息

液态/流动镶嵌模型（fluid mosaic model）以液态的脂质双分子层为基架,其中镶嵌着具有不同分子结构和不同生理功能的球形蛋白质。

3.意义

生物膜这种液态/流动镶嵌结构与外源性化学物转运密切相关。

膜的流动性

1. 使膜可以承受较大的张力和外形变化而不致破裂，即使发生较小的断裂，也可以自动融合修复；

2. 使细胞具有变形能力

生物膜与细胞物质、能量和信息的转换息息相关。

4.生物膜的功能

5.生物膜的生物转运方式

6.影响生物转运的因素

外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。

影响简单扩散的主要因素

生物膜的浓度梯度、厚度、面积、

脂/水分配系数、解离度等。

脂/水分配系数 (lipid/water partition coefficient)：

化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。

第二节吸收

吸收

外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程。

吸收部位

消化道、呼吸道、皮肤；

注射（皮下注射、肌肉注射和静脉注射）；

染毒

首过效应

除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环，未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象

首过效应

积极的保护作用（肝脏非靶器官）在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都称为首过效应一、经消化道吸收

消化道

是水和食物中外源物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物，

经消化道吸收主要在小肠内进行

小肠是消化道中最长的部分

1.吸收机制：

简单扩散

膜孔过滤

载体中介

吞噬或胞饮等

脂溶性的非解离型的有机化学物分子以被动扩散方式通过消化道粘膜上皮层到达粘膜的血液外源化学物经膜孔(直径为0.4nm)滤过主要是较小(分子量小于200)的水溶性分子

一些金属类可以经特异的转运载体机制吸收，如铬和锰可以通过铁转运机制吸收，铅可以利用钙转运机制吸收等

一些颗粒物质如偶氮染料和聚苯乙烯乳胶可通过吞噬或胞饮作用进入小肠上皮细胞

2. 影响胃肠道吸收的因素

（1）外源化学物的性质

固体物质且在胃肠中溶解度较低者，吸收差；

脂溶性物质较水溶性物质易被吸收；

同一种固体物质，分散度越大，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，吸收越容易；

解离状态的物质不能借助简单扩散透过胃肠粘膜而被吸收或吸收速度极慢。

（2）机体方面的影响

胃肠蠕动情况(滞留时间)、胃肠道充盈程度（胃肠道内食物的量和质）、胃肠道酸碱度、胃肠道同时存在的食物和外源化学物、某些特殊生理状况、肠内菌丛的影响等。

胃肠道pH值与吸收

物种差异不同动物间差异

同物种不同部位的吸收差异很大

口部分药物（如亚硝酸甘油、吗啡）。

胃酒精和少量水分。

大肠水分和无机盐、葡萄糖和一些药物。

小肠能力最强、种类最多。是主要吸收的部位

总结:主要营养物质的吸收（人体生理学）

二、经呼吸道吸收

①易溶于水的气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收；

②水溶液性较差的气体如NO

、光气等则可深入肺泡，并主要通过肺泡吸收。

2

③气态物质到达肺泡后，主要经简单扩散透过呼吸膜进入血液

吸收效率：

呼吸系统尤其是肺泡 > 消化道 > 皮肤

影响因素

血／气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易被吸收。

三、经皮肤吸收

外源化学物经皮肤的吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比

表皮损伤、皮肤潮湿程度、皮肤血流量等也会影响皮肤的吸收

人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同

阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底

四、注射

皮下注射、肌肉注射和静脉注射等是临床常用的给药方式。

在毒理学实验中对啮齿类动物还有腹腔内注射染毒。

吸收途径的毒理意义

不同的吸收途径会影响外源化学物

进入血液中的速度和浓度以及毒效应

第三节分布

概念

分布是外源化学物吸收进入血液或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。

影响因素

组织局部的血流量、游离型化学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞的转运速度、外源化学物与组织的结合点和亲合程度等等

一、外源化学物在体内的存在和运输

溶解状态

与血红蛋白结合

吸附于红细胞表面或与红细胞膜上某些成分结合

与血浆蛋白结合

与血浆的有机酸形成复合物

二、外源性化学物的器官分布及再分布

分布（受血流量影响）

开始阶段，器官或组织内外源性化学物的分布主要取决于器官组织的血液供应量。血液供应愈丰富的器官，外源化学物分布愈多

再分布（受相互亲和力影响）

按照外源性化学物与器官的亲合力大小，选择性地分布在某些器官

机体的特殊屏障影响

分布不均衡的另一因素

代谢快慢影响

机体的特殊屏障

血—脑屏障

血—胎盘屏障

血—眼屏障

血—睾丸屏障

……

血-器官屏障

三、外源性化学物的贮存

进入机体内的外源化学物常出现在特定器官蓄积的现象。靶器官及其以外的蓄积现象统称为贮存库。

贮存库的重要意义

降低靶器官损伤的可能性

外源性化学物进入机体后能否引起靶器官的损伤主要取决于外源性化学物能否在靶器官达到临界浓度。在一定的染毒剂量范围内，贮存库是调节外源性化学物在靶器官浓度的重要因素，在一定程度上起到降低靶器官损伤可能性的作用。

机体潜在的一种隐患

当机体受到某些外界因素的作用和影响时，原来蓄积在贮存库的外源性化学物又会大量释放入血，而造成毒性损害。

第四节排泄

排泄

是外源化学物及其代谢产物由机体向外转运的过程，是机体物质代谢过程中最后一个重要环节。

排泄途径（主要是经尿和胆汁）