2020ASCO肠癌免疫治疗新进展
2020 ASCO_KEYNOTE-177_1L MSI-H结直肠癌_Debrief
2020 ASCO抢先看: 恶黑消化领域新进展June, 2020部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4 KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC结直肠癌•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发MMR蛋白功能异常>>>错配修复缺陷>>> MSI序列长度改变•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定(MicrosatelliteInstability-High, MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficient, dMMR)的实体瘤患者。
这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）全球首个大型三期随机临床试验评估帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌允许交叉重要! 盲态独立中心影像评估研究者选择的标准化疗方案: mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗未经治疗FOLFOX方案详解研究者选定给患者什么化疗方案, 然后随机双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
2020NCCN非小细胞肺癌指南要点
2020NCCN非小细胞肺癌指南要点2020年6月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌（NSCLC）指南2020年第6版。
那么，新版指南中NSCLC精准治疗的药物选择有哪些？NSCLC治疗的进展情况如何？接下来，让我们盘点部分亮点研究，一探究竟。
以下是NCCN指南《2020.V6版》更新的要点（相较于V5版）：靶向治疗（一）指南建议检测的靶点1：EGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET1、EGFR基因突变：首选方案：奥希替尼（1类）；其他方案：厄洛替尼（1类）或阿法替尼（1类）或吉非替尼（1类）或达克替尼（1类）或厄洛替尼+雷莫芦单抗；一定条件下可用方案：厄洛替尼+贝伐珠单抗（2B类）。
2、ALK基因突变：首选方案：阿来替尼（1类）；其他方案：布加替尼（1类）或色瑞替尼（1类）；一定条件下可用方案：克唑替尼（1类）。
3、ROS1基因重排：首选方案：克唑替尼或恩曲替尼；其他方案：色瑞替尼；4、BRAF V600E 突变：首选方案：达拉菲尼+曲美替尼；其他方案：维莫非尼或达拉菲尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
5、NTRK 基因融合阳性：首选方案：拉罗替尼或恩曲替尼；一定条件下可用方案：初始的全身治疗方案。
6、MET外显子14跳跃突变：首选方案：卡马替尼；一定条件下可用方案：克唑替尼或初始的全身治疗方案。
7. RET重排：首选方案：Selpercatinib；一定条件下可用方案：卡博替尼或凡德他尼（2B类）。
（二）2020年ASCO靶向新进展：在今年的ASCO会议上，多项EGFR敏感突变相关研究数据公布。
其中，III期NEJ02研究旨在评估贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR敏感NSCLC患者的疗效，结果显示2，贝伐珠单抗联合厄洛替尼可明显改善PFS。
在真实世界研究中发现3，VEGF抑制剂联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼，PFS和DOR明显改善。
目前，奥希替尼已获批用于敏感EGFR突变（19外显子缺失和L858R突变，占EGFR突变的80%）晚期NSCLC患者的一线治疗，或用于既往EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性患者。
有效率100﹪,中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星 临床大发现
有效率100﹪，中国CAR-T癌症免疫治疗团队成ASCO最闪亮的新星临床大发现目前，癌症治疗中，化疗反应率大约是10%-30%，免疫系统药物最高的反应率在35%-40%，即便是靶向药物，反应率也就是70%-80%。
然而在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上传来了惊人的消息——来自中国的研究团队，在采用CAR-T治疗难治性或复发性的多发性骨髓瘤临床试验中，客观反应率为100%！[1]更为重要的是，这项临床研究中，一共有35名患者接受了CAR-T治疗，所有患者都对CAR-T治疗有反应，客观响应率达到惊人的100%。
让人振奋的是，有19名患者中位随访时间为6个月，其中18名患者病情完全缓解，1名患者部分缓解，CAR-T治疗有效率也是100%。
该结果实力碾压美国的Bluebird Bio公司，成为ASCO的焦点。
因为后者在临床试验中，只招募了21名患者，有18人的治疗时间足够长，可供评价，其中只有15人对CAR-T治疗有反应[2]。
此次CAR-T治疗反应率能达到100%，这让美国癌症协会副首席医务官Leonard Lichtenfeld博士非常震惊，他表示：“达到100%实在是太难了，这些结果真是令人印象深刻！”[3]这项研究是由西安交通大学二附院与南京传奇生物（Nanjing Legend Biotech）联合开展的。
在接受CAR-T治疗的35名晚期复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中，全部患者都有反应，在初次注射CAR-T细胞后的第10天，患者就表现出治疗效果。
其中19名患者的随访时间已超过4个月，能够进行有效评估：14名患者（74%）达到严格完全缓解（sCR）标准，没有任何患者出现复发；4名患者（21%）达到非常好的部分缓解（VgPR）标准，1名患者（5%）达到部分缓解（PR）标准。
在安全性方面，这次的CAR-T治疗也是非凡的。
细胞因子释放综合征是CAR-T治疗中的常见的危险副作用，在接受CAR-T治疗时，有85%的患者出现了这一副作用，但只是暂时的。
2023 ASCO-GI看食管癌和胃癌治疗进展
2023 ASCO-GI看食管癌和胃癌治疗进展本文旨在介绍2023年ASCO-GI研讨会上关于食管癌和胃癌治疗进展的最新信息。
食管癌和胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤，对患者的健康和生活质量造成了严重影响。
了解这些癌症的流行病学数据和治疗进展对于提高患者的存活率和生存质量至关重要。
食管癌和胃癌在全球范围内都具有较高的发病率和死亡率。
根据最新的流行病学数据，食管癌在全球范围内排名第六，每年约有50万人被诊断患上食管癌，其中大部分病例发生在亚洲地区。
胃癌是全球第五常见的恶性肿瘤，每年约有100万人被诊断患上胃癌，发病率最高的地区集中在东亚、东欧和南美洲。
食管癌和胃癌是世界范围内的重要公共卫生问题，给患者的生活带来了巨大的挑战。
随着科学技术的不断进步，越来越多的食管癌和胃癌治疗方法被提出，为患者提供了更多的希望。
在本文中，我们将分享2023年ASCO-GI研讨会上关于食管癌和胃癌治疗的最新进展，以期为医疗专业人员和患者提供有益的信息和指导。
根据2023年ASCO-GI会议的最新研究成果，食管癌的治疗方面取得了一些令人振奋的进展。
以下是关于药物疗法、手术治疗和放射治疗方面的新进展：药物疗法免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂作为一线治疗的有效性经过了初步验证，显示出了改善患者预后和生存率的潜力。
结合使用免疫治疗和化疗的联合治疗方案，可以进一步提高治疗效果。
靶向治疗靶向HER2（人上皮生长因子受体2）的新药物显示出对部分HER2阳性食管癌患者具有显著疗效的可能性。
EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的应用正在取得突破，为EGFR阳性患者提供了更有希望的治疗选择。
手术治疗组织保留性手术通过微创手术技术，可以实现更多的组织保留，减少术后并发症和恢复时间。
新治疗策略一些新的治疗策略被提出，如辅助性治疗和新型手术方法，为食管癌患者提供更多的选择和机会。
放射治疗新的放射治疗技术基于图像引导和个体化剂量分配的新的放射治疗技术为食管癌治疗带来了更好的精确性和疗效。
免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光
免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光根据临床研究的相关统计数据，直肠癌的发病率在全球肿瘤疾病的发病率中位居第三位，并且死亡率也处于第二位，随着我国基本国情的改变，结直肠癌在我国的发病率也呈现为直线上升的状态。
早期结直肠癌通过手术可以获得90%的治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅14%（美国SEER数据库资料），随着诊疗水平的进步和靶向药物、免疫治疗的出现，晚期结直肠癌患者生活质量得到提高，实现了更长的生存获益。
一、结直肠癌治疗现状对于结肠腺瘤或部分T1分期的结肠腺癌及直肠高级别瘤变患者，临床上对其进行治疗的主要采取的方法首选内镜下切除（Ⅰ级推荐）或者手术治疗（Ⅱ级推荐），但是对于处于T2及以上分期并且没有发生远处转移的结直肠癌的患者来说，主要对其进行治疗的方式就是通过根治性手术治疗，并且需要对肿瘤所处的位置，T分期以及局部淋巴结转移的情况进行判断，是否需要做术前新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗。
同时需要根据患者原发肿瘤的位置，术后病理、分期及基因检测结果以及手术完成后机体的恢复状况进行判断，是否要在手术后进行相应的辅助治疗。
临床的实际治疗中，术后辅助化疗一般都是在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月，对于身体体质较差的患者，则需要将具体的治疗时间进行延后，辅助化疗总疗程一共为6个月，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。
在进行治疗的过程中，要依照患者的实际体力状况以及药物的毒性对患者使用的药物剂量以及化疗的时间进行相应的调整。
其中，CSCO结直肠癌诊疗指南中推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），氟尿嘧啶/亚叶酸钙持续静滴输注双周方案，推荐的联合化疗方案包括：CapeOx(又称XELOX，奥沙利铂+卡培他滨，三周方案)和mFOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，双周方案）。
而对于晚期转移性结直肠癌患者，需根据基因检测状态，考虑使用贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合全身化疗。
2023年ASCO会议国产新药进展更新报告
12023年ASCO会议国产新药进展更新报告ASCO 年会中国创新持续增加⏹美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，拥有来自100多个国家超过40000名会员。
ASCO 年会固定在每年6月初于芝加哥举行，是肿瘤领域最重要的学术会议。
⏹从2011年开始，中国肿瘤学术研究逐渐登上ASCO 舞台。
自2021年以来，ASCO 年会上每年都有18-19项口头报告来自于国内学者。
ASCO2023年会上有19项国产口头报告，以“China”为关键字搜索每年ASCO 的摘要，也可以看出中国创新药产业的迅速发展趋势。
ASCO2023年会上，大部分中国创新药企将进行口头报告和壁报讨论，部分重磅靶点新药的进展有望给相应公司带来价值跃迁，建议重点关注。
┃ASCO 年会中国学者口头报告数量（个）┃ASCO 摘要China 关键字数量（个）51015202011201220132014201520162017201820192020202120222023501001502002503003504002015201620172018201920202021202220232公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Oral百利天恒BL-B01D1EGFR×HER3 ADC NSCLC（EGFRm）；NSCLC (EGFRwt)；SCLC；NPC；HNSCCI34；42；7；24；1361.8；40.5；14.3；45.8；7.7科伦药业KL590586RET RET突变实体瘤I6964百济神州Zanidatamab HER2双抗经治HER2扩增BTC IIb8041恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII淋巴瘤和实体瘤I联合SHR25542657.7迪哲医药Golidocitinib JAK1R/R 外周T细胞瘤关键3543.8迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR ex20insNSCLC关键9760.8亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R MM I2993.138Poster & Publication only百利天恒SI-B001EGFR×HER3无驱动基因突变NSCLCII联合PBC；联合多西他赛；48；2231.3；45.5百利天恒SI-B001EGFR×HER3头颈鳞癌II PD-1+PBC进展；多西他赛经治或未经治9；14；822.2；64.3；12.5百利天恒SI-B003PD-1/CTLA-4实体瘤I5616.1 3.7科伦药业SKB-264TROP2 ADC NSCLC II EGFR野生型；突变型19；2026；60 5.3；11.1贝达药业BPI-16350CDK4/6HR+/HER2-mBC I单药；联合氟维司群24；43 4.2；60.5康宁杰瑞KN026+KN046HER2双抗+PD-L1/CTLA-4HER2+实体瘤II2653.8 5.6科济药业CT0180GPC3 scFv-CD3ε T晚期肝细胞癌I728.611.6首药控股SY-5007RET RET实体瘤I5062首药控股SY-3505ALK ALK+ NSCLC I/II8234.2公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only百济神州BGB-11417BCL-2成熟B细胞瘤I3935.9百济神州LBL-007LAG3晚期黑色素瘤I联合特瑞普利单抗±阿昔替尼55；1123.6；45.4 5.7；5.5百济神州Zanidatamab HER2双抗1L HER2+BC Ib/II 联合多西他赛3390.9百济神州BGB-A445OX40实体瘤I±替雷丽珠单抗50；304；23百济神州ociperlimab TIGIT GC/GEJC Ib联合替雷丽珠单抗+化疗5950.8和黄医药HMPL-453FGFR胆管癌II12；1331.8；50 5.7；NR恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII宫颈癌Ib/III 联合铂类化疗+贝伐珠3177.4信达生物IBI351KRAS G12C结直肠癌I4047.5信达生物IBI110LAG31L HER2-胃癌Ib1788.212.9NR信达生物IBI110LAG31L肝细胞癌联合信迪利单抗+仑伐替尼2729.6信达生物IBI939TIGIT NSCLC联合信迪利单抗vs 信迪利单抗28 vs 1413.2信达生物/驯鹿生物CT103A BCMA CAR-T R/R MM Ib/II8198.8亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53黑色素瘤II联合K药2623.1亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53恶性周边神经腱鞘瘤II1753亚盛医药APG-2449FAK/ALK NSCLC I3170.6泽璟制药ZG19018KRAS G12C实体瘤1216.7再鼎医药ZL-1211CLDN18.2实体瘤I/II966.70%康方生物AK112PD-1/VEGF1L无驱动基因突变NSCLC II联合化疗SCC 63；75；55non-SCC 72艾力斯furmonertinib EGFR EGFR ex20ins NSCLC2070公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only嘉和生物GB263T EGFR/c-MET三抗EGFRm NSCLC I/II50嘉和生物lerociclib CDK4/6HR+/HER2-mBC III联合氟维司群vs 氟维司群137 vs 13811.07 vs 5.49迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20初治EGFR ex20ins NSCLC2673.1迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR TKI治疗失败NSCLC3221.9君实生物tifcemalimab BTLA ES-SCLC I/II联合特瑞普利单抗3826.3翰森制药HS-10241c-MET EGFRm NSCLC Ib联合阿美替尼2254.5翰森制药HS-20093B7H3 ADC实体瘤I4035和铂医药HBM4003CTLA-4肝细胞癌Ib联合特瑞普利单抗16；1246.7；9.1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+实体瘤II联合PD-1/PD-L1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+尿路上皮癌Ib/II联合特瑞普利单抗4173.2石药集团ALMB-0168GJA1骨肉瘤I1315.4石药集团SYSA1801CLDN18.2 ADC GC I1747.1亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R B-NHL I9100益方生物D-1553KRAS G12C结直肠癌I/II2420.87.62创胜集团TST001CLDN18.21L G/GEJC I/IIa联合CAPOX4067.5康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2实体瘤I3613.9康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2食管鳞癌II2429映恩生物DB-1303HER2 ADC实体瘤I/IIa5244.2诗健生物ESG401TROP2 ADC实体瘤I1136同宜医药CBP-1018PSMA/FRα ADC实体瘤I1007.2同宜医药CBP-1008TRPV6/FRα ADC实体瘤I8225.6赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药；联合卡培他滨+曲妥珠21；1950；78.9赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药714.3百利天恒：BL-B01D1临床I期数据更新⏹BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR×HER3双抗ADC药物，单药已开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，已有涉及12种不同肿瘤类型的200余例受试者入组，已完成3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键注册临床研究的沟通交流申请的递交。
肿瘤免疫治疗新进展
肿瘤免疫治疗新进展随着人们对肿瘤免疫治疗研究的深入，越来越多的新发现和新技术逐渐被应用到了临床实践中，为癌症患者带来了新的希望。
在这篇文章中，我们将会谈到肿瘤免疫治疗的新进展，并探讨它们对于未来癌症治疗的意义。
1、免疫检查点疗法免疫检查点疗法是目前最热门的肿瘤免疫治疗方法之一，它通过抑制T细胞受体上抑制性分子（CTLA-4、PD-1等）的作用，从而激发免疫系统对癌细胞的攻击。
而针对这一领域的不断深入研究同样带来了不少值得期待的新进展。
事实上，在所有的肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点疗法是应用最为广泛的。
目前已有多种抗PD-1和PD-L1单抗被批准上市，并在多种癌症治疗中得到了广泛应用。
最近，又有一些针对CTLA-4的单抗药物被批准上市，进一步丰富了临床应用选择。
此外，还有一些新型的免疫检查点药物正在研究中，比如说目前正在开发的双特异性抗体是一类新型免疫治疗药物，它能够同时与PD-1和CTLA-4结合，从而发挥更为强大的免疫抗肿瘤作用。
同时，这类新型药物还具备更好的副作用控制特性，能够为肿瘤患者带来更为理想的治疗效果。
2、CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法是一种利用改造后的T细胞攻击肿瘤细胞的新型肿瘤免疫治疗方法。
虽然该疗法的应用范围还不太广泛，但是其对于特定类型的癌症治疗，尤其是一些血液系统肿瘤（如淋巴瘤、白血病等）的治疗效果令人瞩目。
最新研究表明，CAR-T细胞疗法的广泛应用及改良将是未来肿瘤免疫治疗领域的重要方向之一。
比如， CAR-NK细胞疗法，即将NK细胞与CAR-T细胞结合起来，能够实现更为广泛的T细胞治疗效应，而且后者副作用较大的问题得到有效缓解。
3、新型免疫治疗方法不仅在免疫检查点和CAR-T细胞疗法方面，另外一些肿瘤免疫治疗方法的应用研究也在不断深入中。
例如，越来越多的肿瘤免疫疗法尝试结合其他治疗方法，如化疗、放疗等，以期取得更好的疗效和安全性。
此外，有关新型免疫治疗方法的研究也在向多个方向拓展：①利用微生物进行肿瘤免疫治疗除了前面提到的肿瘤免疫治疗技术，研究者还在利用微生物对肿瘤免疫治疗进行改进。
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瑞戈非尼显著降低小鼠CRC模型中 肿瘤相关巨噬细胞水平，并呈剂量依赖性作用1
80,000
*** *** *
60,000
40,000
20,000
0 赋形剂 R-1
R-3 R-10
*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001. R-数字：瑞戈非尼，数字反映剂量(mg/kg/天) ；V：对照组
T细胞转运和浸润 (步骤4和5)
治疗目标
恢复先前存在的 T细胞浸润
促进T细胞浸润
启动和激活 (步骤1-3)
产生并激活 T细胞应答
07 杀灭 肿瘤细胞
06 T细胞 识别
01 肿瘤抗原释放
肿瘤 免疫 循环
血管
02 肿瘤抗原
提呈
03 启动和 激活
如何将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤？
MDSC：骨髓来源的抑制性细胞 van der Woude LL, et al. Trends Cancer. 2017 Nov;3(11):797-808. Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504.
05 T细胞浸润
04 T细胞转运
抗血管生成与免疫检查点抑制剂共同作用于肿瘤微环境
抗血管生成药物通过诱导血管 正常化和/或降低免疫抑制， 增强效应免疫细胞浸润2
免疫治疗
• 免疫刺激 • 效应免疫细胞激活
抗血管生成药物
• 血管正常化以及重塑 • 减轻免疫抑制
IFNγ-介导的血管重塑
免疫治疗进一步激活效应免疫 细胞或重新激活被抑制的效应 细胞，分泌IFNγ，促进血管重 塑，从而完成循环2
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
CSF-1R：克隆刺激因子1受体 1. Matsushime H, et al. Cell. 1991 May 17;65(4):701-13. 2.Hoff S, et al. ESMO 2017. Abstract 1198P.
瑞戈非尼在体外抑制CSF-1R IC50类似于人CSF-1R激酶的生化抑制
瑞戈非尼调节免疫微环境，增强抗肿瘤免疫
• TME中的一些因子可促进形成免疫抑制性的微环境 • 瑞戈非尼通过阻断VEGFR、TIE2和CSF-1R来调节免疫抑制性的TME，从而增强抗肿瘤免疫
肿瘤细胞
TME中的免疫抑制性调节因子
成熟↓ 抗原递呈↓ PD-L1↑
贩运↓ 增殖↓ 细胞毒性功能↓ PD-L1,CTLA-4,TIM-3↑ 募集↑ 增殖↑
瑞戈非尼显著降低小鼠CRC模型中 巨噬细胞浸润2
***
2.5
***
2.0
1.5
*
1.0
0.5
0.0 赋形剂
DC101
瑞戈非尼
***P<0.001 n=6；*P<0.05
每100 mg肿瘤巨噬细胞数 F4/80+巨噬细胞/总面积 (%)
1.Hoff S, et al. ESMO 2017. Abstract 1198P. 2. Abou-Elkacem L, et al. Mol Cancer Ther. 2013 Jul;12(7):1322-31.
MSI-H, microsatellite instability high; mCRC, metastatic colorectal cancer
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—研究结果
Abs 4019—结论
• 临 床 证 据 表 明 ， 与 regorafenib 既 往 研 究 的 单 药 治 疗 数 据 比 较 ， regorafenib 联合 avelumab 给药改善PFS和OS
• regorafenib 联合 avelumab 激活了MSS型肠癌患者的抗肿瘤免疫 • 在mCRC患者，高分辨肿瘤标本检测发现TAMs浸润和肿瘤细胞- CD8+
• PD-L1表达(< 10% vs ≥10%)与PFS或OS无相关性 • 4基线时肿瘤浸润M2 (CD163+)巨噬细胞的高水平(>中位数)与不良预后显著
相关:PFS中位数:1.9 vs 3.7个月，p=0.045/中位数OS: 4.8个月vs未达到， p=0.0275。 • 结合低肿瘤相关的巨噬细胞浸润(<中位数)和肿瘤细胞与CD8+ T细胞之间的 低距离(< 80 um)，可以确定6/24患者(25%)更有可能从联合组合中获益 PFS中位数:5.3 vs 1.9个月(p=0.037) OS中位数:未达到vs 5.3个月(p=0.02)
瑞戈非尼体外作用于小鼠RAW264.7细胞 总裂解物的蛋白质印迹分析
瑞戈非尼作用于CSF-1R信号通路激酶的 基于细胞的IC50值
研究编号 1
激酶靶点
p(Y561) CSF-1R*
p(Y723) CFS-1R
40
7
2
79
32
3
61
38
4
56
31
均数±SD
59±16
27±14
*生化IC50 人CSF-1R值：26.5±23.2 nM（n = 2）
T细胞上PD-1，CTLA-4和LAG-3等检查点分子表达上调会传递 抑制信号以抑制T细胞活化，导致免疫抑制性微环境。
免疫检查点抑制剂阻断免疫检查点与其配体的相互作用，使T细胞恢复抗肿瘤免疫应答 Nivolumab和pembrolizumab已获批用于MSI-H/dMMR mCRC
Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55.
瑞戈非尼同时抑制VEGFR2和TIE2， 抑制血管生成并维持血管稳定
Abs 4019 (Poster 讨论) REGOMUNE: Regorafenib联合avelumab治 疗实体肿瘤II期临床试验non-MSI-H 转移性结
直肠癌（mCRC）组结果
Sophie Cousin Department of Medicine Institut Bergonie
Bordeaux, France
瑞戈非尼抑制鼠CSF-1R，IC50 27-59nM(细胞检测)，与对人CSF-1R的生化检测IC50~26nM相似
CSF-1R：克隆刺激因子1受体；IC50：半数抑制浓度；SD：标准差 Hoff S, et al. ESMO 2017. Abstract 1198P.
瑞戈非尼降低/重编程小鼠CRC模型中的 肿瘤相关巨噬细胞
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 13 ± 0.4 4.2 ± 1.6 46 ± 10 311 ± 46 22 ± 3 202 ± 18 7±2 1.5 ± 0.7 2.5 ± 0.6 28 ± 10 19 ± 6
细胞活性 (激酶，细胞系)
VEGFR2, NIH-3T3 VEGFR3, HEK-293细胞 PDGFR-β, HAoSMC TIE2, CHO FGF10/pFRS2, MCF-7 pERK-1/2, BxPC-3 pERK-1/2, LOX pERK-1/2, MDA-MB-231 KITK642E, GIST 882 RETC634W, thyroid TT
Abs 4019—研究结果
生物标记物：24例和15例患者的基线肿瘤样本和配对活检(基线和C201)
• 瑞戈非尼 + avelumab诱导TME改变，9/15(60%)患者T CD8 celll浸润显著 增加
• CD8+ T细胞浸润C2D1较基线增加的患者PFS和OS明显高于未改变的患者 (p=0.0111)
mCRC中的新抗原负荷
MSI-H中通常比MSS高10-50倍
Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1865-74. Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
Abs 4019—研究背景
• 研究背景 • CRC是全球癌症相关死亡的主要原因之一 • 瑞戈非尼多激酶抑制剂参与肿瘤血管的生成，已经被批准用于便准治 疗失败的mCRC患者 • VEGF及VEGFR可能参与免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中有协同作用 • 抑制VEGFR已被证明可以抑制CRC T调节细胞的增殖 • 在MSS CRO的临床前模型中，瑞戈非尼被证明可降低肿瘤相关的巨噬 细胞 (TAMs)并与anti–PD-1抗体治疗协同效应