无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
无菌控制质量管理五要素
无菌控制质量管理五要素无菌制剂指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
定义简单到都不需要额外的引申解释，但它却被很多制药人认为是严要求，高标准的药品。
笔者在有次筛选无菌原料药CMO（非头孢类）时发现，可选厂家真的是寥寥无几。
无菌制剂难吗？从指南更新来看，笔者觉得不难，你看FDA无菌指南还是2004版的，欧盟无菌附录草稿版也还迟迟没有落地，细细品读，你会发现，它也是没有推陈出新的技术。
但是，它的确很难。
难在它的最终使用风险大，难在它的技术设计上，难在它的控制策略上，难在它的操作细节上。
无菌制剂难，由此CCS也一直伴随着它成长。
笔者认为，CCS的控制就是无菌制剂在“人机料法环”各方面的具体控制措施。
文中就笔者对CCS的理解，做些阐述。
一、无菌控制—人1、培训制度建立档案管理，定期考核，涉及到无菌室的人员均需要经过培训（如维修，这点很重要，有可能一批产品的无菌结果往往会被不常操作的非操作人员影响）。
2、无菌知识培训专业的团队，专业的场地，实操培训。
培训：微生物基础知识；灭菌基础知识；洁净室行为规范；实操培训（无菌更衣，无菌操作，干涉活动，无菌组装等）。
3、外部人员管理需经培训，且非一定不得进入高级别生产区。
4、个人卫生管理如设置必要的人员盥洗区域。
5、人员行为规范定期培训，生产过程操作员相互提醒，主管和QA监督。
6、强有力的激励对操作员工舒适度降低和高要求的有效有力补偿，也是持续严要求的必要条件；持续的激励机制会是无菌区人员稳定，无菌过程保障的有力支持。
7、重点人是最大污染源，复杂状态你别猜，只要激励跟得上，培训考核最有用。
二、无菌控制—机1、设备设计选型由各专业的SME组成的团队，评估设备设计方案，提高设备初始的无菌保障水平，降低无菌风险。
2、设备调试验证忌讳带重病验收，紧急投入使用；验证参数与实际操作尽量匹配。
3、设备正确使用无菌操作需柔和，无菌设备操作也如此；参数设置正确，权限管理合理。
4、设备维修维护见不得暴力维修，坏了维护；特别是关键设备需按规定维护，预防性维护应多且全。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌药品的灭菌方法及其选用
无菌药品的灭菌方法及其选用本文详细介绍了无菌药品的几种灭菌方法：湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌以及除菌过滤，研究了各种灭菌方法的灭菌原理、影响因素、优缺点以及适应灭菌的产品等，并通过溶液剂型产品和干粉产品或半固体、非溶液剂型灭菌方法选择决策树为无菌药品的灭菌决策探讨方法。
1无菌药品的灭菌概述灭菌方法是指采用物理和化学等方法杀灭或除去一切存活的微生物繁殖体或芽袍，使被灭菌的物品达到无菌的方法。
在无菌药品的生产中，防止内毒素污染、微生物污染一直是监管机构和生产企业关注的重点。
无菌药品的灭菌要实现除去或杀灭药品中的芽袍以及微生物繁殖体，从而保证药物制剂本身的安全性，也必须同时保证药品的稳定性及其临床的治疗效果，所以这些无菌药品的生产企业采用适宜的灭菌方法，对药品质量的保证具有极其重要的意义。
2无菌药品的灭菌方法简介2.1湿热灭菌湿热灭菌法是指在灭菌器内利用高压蒸汽或其他热力学灭菌手段杀灭物品中的微生物。
湿热灭菌为热力学灭菌中用途最广、最有效的方法之一，具有传导快、穿透力强、灭菌能力更强的特点。
目前《中国药典》《美国药典》《欧洲药典》、各国GMP规范等均收录该方法。
原理：湿热灭菌是通过湿热的方法使微生物的核酸和蛋白质变性，从而致其死亡。
这种变性是分子中的氢键首先分裂，其后核酸和蛋白质的内部结构被破坏，从而使其原有功能丧失，达到灭菌的目的。
影响湿热灭菌效果的因素包括：①灭菌所需时间的长短与最初灭菌物中微生物的数量的多少有关，所以根据一级动力学方程，灭菌物中微生物的数量和种类直接影响灭菌效果。
②一般情况下微生物在中性溶液中的耐热性最好，在碱性溶液中较差，酸性溶液中最差，所以灭菌溶液的PH也是灭菌效果的影响因素。
③灭菌物的性质，如果溶液中含有氨基酸和糖类等营养性物质，微生物就会得到这些营养物质的保护，从而增强它们的耐热性。
④干热空气和过热蒸汽的穿透性比饱和蒸汽的穿透性要差很多，所以蒸汽的饱和度是灭菌效果的又一影响因素，应尽可能使用饱和蒸汽进行灭菌。
灭菌工艺及设备验证
F0=Δt（L1/2+L2+L3+…+Ln-1+Ln/2）, Δt指测量温度的时 间间隔。每两次测量温度的时间间隔必须相同。在初始 及结束时间段的灭菌率非常小,可将公式简化为:FT=Δt∑L。
100℃ L1 L2 L3
LN-1 LN
由 FT＝(LgN0－LgNT)DT， FT／DT ＝LgN0－LgNT， 则lgNT＝lgN0－FT／DT。根据灭菌设备内温度监控系 统所测得的物理参数，估测某灭菌程序对微生物的杀 灭效果。
DT表示某实际微生物（待灭菌物品中的污染菌)或假设 的微生物(生物指示剂)在T℃下的D值。
例如，假设F0为8分钟，DT=0.5分钟，数量为106，由 公式可以得出在灭菌结束时，芽胞的残存数量为10-10， SAL=lgNT =6-8/0.5=-10。
微生物的热致死特性：受热死亡速度符合一级动力学方程
dN/dt＝K(N0－Nt)
N0为t＝0时，存活的微生物数； Nt为t时被杀灭的微生物数； N为t时存活的微生物数 K为常数。
将上式积分得到：
lgNt ＝lgN0－(K／2.303)t
专业名词
lgN 4 3 2 1D t1 t2
它是分析灭菌工艺效果的重 要生物学参数。并且其数值 可通过残存曲线法或阴性分 数法加以确定。
基本概念
一般指没有活体微生物存在的药品。在 药品制剂类别中，无菌药品也可称为无 菌制剂
无菌药品
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料
----«药品生产质量管理规范»（2010年修订 ）附录1.无菌药品
基本概念
无菌保证水平（Sterility Assurance Level）---SAL
灭菌、无菌工艺验证
在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性的进行处方工艺的优化研究。如活性成分易发生氧化反应，则需要考虑是否需要在工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺，或在处方中加入适宜的抗氧剂；如活性成分的稳定性与pH值相关，则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH值，当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受；如果主成分是因为某些杂质的存在影响了稳定性，则需要通过适宜的手段去除相关的杂质；如果是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差，则需要考虑更换溶剂系统，此时同样需要考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受；湿热灭菌的不同灭菌温度和灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同，可以在保证提供所需的SAL的基础上，通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工艺。
由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断进行修订与完善。
但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。仅从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可以实现的。
2.1.3
阶段及常规生产阶段的信息、指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有积累了这类有价值的信息后，才能制定比过度杀灭法F0值低的热力灭菌程序，同时产品的无菌保证水平不会降低。使用热力较低灭菌程序更有利于药品的稳定性，使产品的有效期延长。正是因为这个原因，残存概率法更适合那些处方耐热性较差的最终灭菌产品。
《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则》(征求意见稿)起草说明
《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则》（征求意见稿）起草说明一、起草背景无菌保证水平是化学药品注射剂的关键质量属性之一。
近年来国内外化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证相关技术要求已不断完善。
参考美国注射剂协会（PDA）、欧盟及国家局公布的相关技术指南、GMP相关要求，我中心起草了本指导原则，旨在促进化学药品注射剂的研究和评价工作。
经过与行业专家、行业协会、国内外制药企业代表会议讨论，形成征求意见稿。
二、起草内容与说明本指导原则主要内容包括概述、注射剂湿热灭菌工艺、注射剂无菌生产工艺、附件及参考文献五个部分。
概述部分：对无菌的概念及本指导原则的适用范围进行了明确。
注射剂湿热灭菌工艺部分：主要对湿热灭菌工艺的研究和验证进行了阐述。
灭菌工艺研究应关注湿热灭菌工艺的确定依据，过度杀灭法和残存概率法对微生物污染监控要求的差异。
灭菌工艺验证包括物理确认和生物确认两部分，分别对工艺验证内容和要求进行了说明。
注射剂无菌生产工艺部分：明确了选择无菌生产工艺的前提条件。
对除菌过滤工艺、无菌分装工艺的概念及工艺研究中的关注点进行了阐述。
针对无菌工艺验证，主要对除菌过滤工艺验证及无菌工艺模拟试验中应验证的项目、相关操作要求及应关注的问题进行了说明。
对于灭菌工艺研究及验证，国内尚无指导原则进行系统的阐述，所以本指导原则进行了比较全面、详细的阐述。
对于无菌工艺研究及验证，国家局2018年发布了《除菌过滤技术及应用指南》、《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，本指导原则主要从注册申请角度，强调结合注册申请产品的特点设计开展工作，各项工作具体要求不再详细阐述，可以参照国家局2018年发布的上述文件执行。
无菌制剂生产工艺
无菌制剂生产工艺
无菌制剂生产工艺是指在无菌条件下，通过一系列的工艺步骤生产出无菌制剂的过程。
无菌制剂是指在产品制造过程中不能有微生物的存在，以保证药品的安全性和有效性。
无菌制剂生产的工艺包括以下几个步骤：
1. 原材料准备：无菌制剂生产需要使用无菌材料和器械，因此需要对原材料进行严格的筛选和准备。
原材料需要符合药典标准，并经过灭菌处理。
2. 混合制剂：根据配方要求，在无菌条件下将原料混合制成制剂。
混合过程需要确保设备、材料和操作人员都处于无菌状态，以防止微生物污染。
3. 灭菌：对制剂进行灭菌处理，以确保制剂成品中没有微生物的存在。
灭菌方法包括热灭菌、化学灭菌和辐射灭菌等。
无论采用哪种灭菌方法，都需要验证其有效性，并进行灭菌后的无菌性检测。
4. 塑料瓶灭菌：无菌制剂通常是以塑料瓶为包装。
塑料瓶需要经过灭菌处理，以确保瓶子内部的环境也是无菌的。
常用的灭菌方法包括高温高压灭菌和气体灭菌。
5. 填充封闭：在无菌条件下，将混合好的制剂通过灭菌的管路和装置，注射到灭菌过的塑料瓶中，并进行封闭。
填充过程需要确保操作人员、设备和环境的无菌性。
6. 产品包装：对填充封闭好的无菌制剂进行包装，通常是将瓶子放置在无菌袋中，以保护制剂不受外界的污染。
无菌制剂的生产工艺需要严格遵守GMP规范，并经过严格的质量控制。
在每个步骤中都需要进行无菌性检测，确保无菌制剂的质量和安全性。
在生产过程中，检测指标包括细菌菌落总数、大肠菌群、霉菌和酵母菌等。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
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无菌制剂的灭菌方法和灭菌工艺的验证
【摘要】本篇文章通过对无菌制剂过程中所必须的无菌现象进行研究，发现其中没有任何微生物污染的主要特性。
无菌制剂应用范围广泛，不局限于某领域的药品，例如眼用药品、注射药品、伤口冲洗液、手术伤口透析液等等，这些都属于无菌制剂，无菌制剂由于要直接与人体脆弱部位或者内部组织进行紧密的接触，所以，无菌制剂的无菌标准，是其最为重要的质量标准。
【关键词】无菌制剂；灭菌方法；灭菌工艺
无菌制剂在制造的过程中，所主要使用的工艺就是杀菌处理。
在生产的过程中，一般主要采用的杀菌方法有以下几种：过滤法、干热法、蒸汽法、辐射法、环氧乙烷法。
至于在生产过程中有针对实际所生产的针剂以及针剂中所主要含有的成分来限定选择何种灭菌方法，但是无论使用任何一种灭菌手段，都必须经过相关检测之后才能合格。
同时还要在检测的过程中针对灭菌方法进行不断的验证。
在我国目前生产中，我们常常可以发现个别的无菌制剂在提交检查的申报材料中所描述的设备工艺以及选择的灭菌方法都没有一定的科学性、严谨性。
没有针对所生产的制剂内部成分来选择合适的灭菌方法。
例如，对于耐热性的制剂来说，在选择灭菌方法的时候，丝毫没有考虑到改制剂中含有微生物，直接使用了过滤灭菌法，虽然使得制剂达到了无菌的标准，但是制剂效果所需的微生物却也被灭杀。
另外，还有一些灭菌处理方法，在过程中也完全没有考虑所使用的方法是否合理，是否能够达到理想的灭菌效果，盲目的使用看似合理的灭菌手段。
事实上，在整个生产的流程中，针剂的类型的选择、制作工艺的分析和研究，制剂合理性，这几者间都是相互所联系的，如果其制作的制剂最后灭菌结果没有达到要求，就应该考虑更换灭菌方法以及制备工艺。
以下就对以下使用率较高的灭菌方法，以及灭菌后的验证方法进行介绍。
1、常用的灭菌方法
1.1蒸汽法：是在高压灭菌器中使用高压蒸汽进行灭菌的方法。
因微生物在湿热的环境中，一些重要的蛋白发生变性和凝固，使微生物死亡，从而达到灭菌的目的。
较之干热灭菌。
在湿热的条件下。
微生物可在相对较低的温度下被杀死。
高压灭菌器的常规操作温度是121℃，时间是20min；也可选择达到相同杀灭效果的115℃。
30min。
一般来说，湿热灭菌方法适用于可承受所需温度，且能被湿气穿透但不会受到不良影响的、包装在密闭容器中的药物制剂。
蒸汽灭菌对油类：脂肪类、油性制剂、其他不能被湿气穿透的制剂，以及可能会被凝结水破坏的粉末无效。
1.2干热法：主要是根据经过特别设计的灭菌炉中进行灭菌的手段，在这个过程中，使用可燃气体或者电能量进行加热，使得炉内的温度处在设备的控制范围内，能够随意的调整温度高低，而干热灭菌的整个科学与那里就是利用焚化以
及氧化，使得制剂中的微生物缺乏生存条件而脱水死亡，使得制剂中不存在任何一个存活的微生物，从而达到了灭菌的要求。
但是干热灭菌法实际上再杀菌的效果上比其他的方法要效果要差，从而需要更好的杀菌温度和杀菌时间。
干热炉内的温度和实践一般是根据需要灭菌制剂的数量和种类来进行制定的，一般情况下，灭菌过程中，放置在炉内的制剂数量不能过度、过多，从而能够保证灭菌容器内的热气能够完全在炉内进行自由的循环流通。
干热灭菌的温度环境一般保持在160摄氏度至170摄氏度之间，其整个灭菌过程的时间不能超过两个小时。
如果使用比160摄氏度至170摄氏度，就需要相应的减少灭菌的时间，与之相反的是，如果使用的温度低于一般情况，就需要相应的延长炉内干热灭菌时间。
干热灭菌这种手段通常适用于湿热灭菌法无效的物质，例如不会挥发的油、甘油、热稳定粉末等等，同时干热灭菌也是各种玻璃器皿以及医疗手术器具灭菌的最有效办法。
1.3过滤法：是通过过滤介质吸附或筛除去除微生物的方法。
一般用于热敏感溶液的灭菌。
但是，采用过滤灭菌方法的制剂必须要进行严格的无菌检查和验证，因为制剂过滤灭菌的有效性主要取决于被滤溶液中存在的微生物。
所以要根据被滤溶液中存在的微生物情况。
选择适宜孔径的滤膜。
1.4环氧乙烷法：环氧乙烷（EO C2H4O）是最常用的气体灭菌剂。
其是通过与细胞内的大分子起化学反应而破坏和消除蛋白的活性，使微生物死亡，达到灭菌的目的。
通常用于热敏感和湿敏感的物质。
气体灭菌的设备与高压灭菌的设备类似。
蒸汽高压灭菌器与环氧乙烷灭菌器联用的装置已经上市。
气体灭菌法的可变因素较多，如温度（27℃～63℃，通常在38oC～54～C之间）、气体的浓度（300mg/ml～1200mg/ml，通常在400mg/ml～600mg/ml之间）、湿度（RH30%～90%，通常在RH 50%～60%之间）和时间，故较之蒸汽灭菌法和干热灭菌法，气体灭菌法不能严格定量。
一般来说，增加系统的相对湿度和温度可以增强气体灭菌的效果，并可缩短时间。
如果被灭菌物质不能承受增加的湿度和温度，则需要延长时间。
通常环氧乙烷气体灭菌的时间为4至16h。
因为环氧乙烷气体具有较强的穿透能力，常用于医疗器械、外科手术用具和一次性塑料注射器等的灭菌；还可用于不与气体发生化学反应的不稳定的酶制剂、抗生素和其他药物的灭菌。
1.5辐射法：是使用射线或阴极射线灭菌的方法。
可能是基于通过射线照射后，微生物中的化学物质（DNA）发生了变化，使细胞活性丧失，从而达到灭菌的目的。
通常剂量1.5Mrad。
辐射灭菌可对某些药物制剂进行灭菌，但需要非常特殊的设备，因此在实际的应用过程中受到限制。
2、灭菌工艺的验证
所有灭菌工艺的验证都要经过以下四个步骤，（1）选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂；（2）考察各种变量对生物指示剂耐受性的影响（例如，生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物质之间的相互影响）；（3）建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标；（4）测定被灭菌物质在特定工艺条件下实现无菌的可能性。
生物指示剂应具有如下特性：（1）对灭菌方法具有耐受性；（2）耐受性在设定的条件下稳定且可重复；（3）灭菌工艺后可有效回收；（4）非致病性。
结语
综上所述，灭菌的工艺是在制剂过程中能够保证制剂没有任何微生物的关键步骤，必须要根据所研制的制剂自身特性以及其主要的化学成分等来选择合适的杀灭细菌的方法，并且针对灭菌所选的方法是已经成熟或者经过实验验证的。
这样才能够更好的生产出有质量保障的制剂，为社会带来保障的同时，也能够促进灭菌技术的发展。