PDE5抑制剂药理特性分析
他达那非片的功能主治
他达那非片的功能主治1. 他达那非片简介•他达那非片是一种非处方药，也称为盐酸他达拉非片。
它主要用于治疗男性勃起功能障碍（ED）。
•他达那非是一种磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂，通过增加一氧化氮的释放，放松海绵体平滑肌，从而促进血液流入阴茎，帮助男性获得和维持良好的勃起。
2. 他达那非片的功能主治他达那非片主要用于以下几个方面：2.1 勃起功能障碍的治疗勃起功能障碍（ED）是指男性无法达到或维持足够的勃起来进行满意的性行为的情况。
他达那非片被广泛用于ED的治疗，具有较高的疗效和安全性。
其治疗原理是通过抑制PDE5酶，增加一氧化氮的释放，从而促进海绵体平滑肌的放松，增加阴茎血液流入，达到勃起的效果。
2.2 支气管肺炎的辅助治疗他达那非片在某些情况下也被用于支气管肺炎的辅助治疗。
支气管肺炎是一种以肺部炎症为主要特征的疾病，常见症状包括咳嗽、咳痰、胸痛等。
他达那非片通过扩张肺部血管，增加血流灌注，有助于改善肺部侵害。
但需要注意的是，在治疗支气管肺炎时，他达那非片通常作为辅助药物使用，并且需要在严密监测下使用。
2.3 高原性心血管疾病的预防高原性心血管疾病是指在高海拔环境下发生的一系列心血管系统的疾病。
高原环境下，氧气稀薄，氧气供应不足导致血氧饱和度下降，心血管系统受到损害。
他达那非片通过扩张血管，增加血液氧气供应，有助于预防高原性心血管疾病的发生。
2.4 肺动脉高压的治疗肺动脉高压是一种以肺动脉和肺小动脉阻力升高为主要特征的疾病。
他达那非片通过扩张肺动脉血管，减少血液阻力，有助于降低肺动脉压力，改善血液循环，缓解肺动脉高压症状。
3. 注意事项•他达那非片只适用于男性患者，不适用于女性和儿童。
•在使用他达那非片前，请咨询医生并按照医生的指导使用。
•使用过程中，如果出现严重不适，请及时停药并咨询医生。
•请不要自行调整药物剂量，以免引起副作用或药物不良反应。
•请注意不要与含有硝酸酯药物同时使用，以免发生严重的药物相互作用。
磷酸二酯酶5抑制剂的发现和治疗用途
维普资讯
国外医学药 学分 册 ２Ｏ０２年 ２月 第 ２９卷有较少的一部分。ＰＤＥ酶对于将环状核苷酸 的 ｃ５位增加一个磺酰胺基，ＰＤＥ５抑制剂的药效有
浓度维持在一个相对较窄 的范围内 ，起 着关键的调 了本质的提高。在芳香环侧链 的 ｃ２位增加一个 乙
阻断 内源性 ＲＧＳ抑制剂 （如 ＰＩＰ３）的作用可能 刺激 ＲＧＳ蛋 白的 ＧＡＰ活性 ，进 而 能减 弱 Ｃ，ａｏ，Ｇ 和 ｃ０ｑ的信 号，此 外 ，由于许多刺 激性 配体 如趋化 因 子 、。肾上腺素、血管紧张素和内皮素通过 Ｇｏ．ｑ或 Ｇ 刺激 ＰＬＣ活力产 生作 用 ，因此 能在 特 定 细胞 中抑制 信号传导的药物将会非常有用，例如 ＲＧＳ激动剂能 阻断 Ｇ 所 致 的炎 症 反 应 ，在高 血 压 和 血 管 狭 窄时 ＲＧＳ２激动剂也能阻断 Ｇ 信号 。
PDE5抑制剂药理特性分析
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以 提高cGMP水平以扩张血管
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞
睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺 心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
.
PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
平滑肌细胞
一氧化氮
cGMP特异性 蛋白激酶
鸟苷酸环化酶
cGMP
GTP
PDE5
K+
5'GMP
PDE5 抑制剂ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ca2+
降低 Ca2+
平滑肌细胞 松弛
阴茎勃起
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
PDE5抑制剂药理特性分析
PDE5抑制剂药理特性分析PDE5抑制剂是一类药物，用于治疗勃起功能障碍(ED)等性功能障碍。
这类药物通过抑制磷酸二酯酶5(PDE5)的活性，从而提高一氧化氮(NO)和环磷酸鸟苷(cGMP)在人体中的浓度，进而增加血液流入阴茎并促进勃起。
以下是PDE5抑制剂的药理特性的分析：1.作用机制：PDE5抑制剂通过抑制PDE5的活性，增加cGMP在细胞内的浓度。
cGMP进一步促进血管舒张，增加血液流入阴茎海绵体，使勃起发生。
2.药物代谢：PDE5抑制剂主要在肝脏中代谢。
多数药物通过细胞色素P450酶系统代谢，并以肾脏和粪便的形式排泄出体外。
3.投药途径和生物利用度：PDE5抑制剂可经口服或直接注射使用。
口服给药后，药物在胃肠道被吸收并转运到肝脏，再进入全身循环。
生物利用度在不同的药物中有所差异，通常在50%到85%之间。
4.药动学特性：PDE5抑制剂在体内的半衰期通常在2至4小时之间，但具体数值会因药物种类和个体差异而异。
这类药物通常被肝脏和肾脏迅速代谢和清除。
5.药物相互作用：PDE5抑制剂与一些药物之间存在临床上的相互作用。
例如，与硝酸酯类药物同时使用可能会导致危险的血压下降。
此外，与一些抗真菌药物、抗生素和抗癫痫药物同时使用时，也可能发生药物相互作用。
6.不良反应：PDE5抑制剂在一些患者中可能引起头痛、面部潮红、消化不良和鼻塞等不适反应。
这些不良反应通常是短暂的，出现后自行缓解。
但在极少数患者中，可能会出现严重的心血管不良反应，如心脏病发作和心律失常。
7.适应症和禁忌症：PDE5抑制剂主要用于治疗ED。
此外，也可以与其他药物联合使用，以治疗肺动脉高压等心血管疾病。
禁忌症包括对该类药物过敏、严重心脏病和肝肾功能不全等。
磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
• 长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题
• 病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5 度引起咳嗽，服用先锋霉素Ⅵ号胶囊，3d后， 病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方： ①克拉仙0.25g,bid；②葆乐辉（茶碱缓释片） 0.4g,qd；③安普索（盐酸溴环己胺醇） 30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物， 服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症 状。
• 病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气 管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星） 500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患 者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐 白沫，随后抢救。
• 讨论：
当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制 茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。
PDE5抑制剂药理特性分析
THNKS
度高
分布：主要分布在肝脏、 肾脏和肺组织
代谢：主要通过肝脏 CYP34酶代谢
排泄：主要通过肾脏排 泄部分通过粪便排泄
半衰期：短一般在2-4小 时
药物相互作用：可能与 某些药物发生相互作用 影响药效或安全性
Prt Five
PDE5抑制剂的药 效学特性
药效学特性
吸收与分布
吸收：口服后迅速吸收血药浓度峰值在1-2小时内达到 分布：主要分布在肝脏、肾脏和肺组织中 代谢：主要通过肝脏代谢部分通过肾脏排泄 消除：半衰期约为4-6小时主要通过肾脏排泄
代谢与排泄
代谢产物：主要代谢产物为 无活性的代谢物
代谢途径：主要通过肝脏代 谢
排泄途径：主要通过肾脏排 泄
排泄速度：排泄速度较快半 衰期较短
等
Prt Seven
PDE5抑制剂的安 全性与副作用
不良反应的类型与发生率
面部潮红：常见不良反 应发生率约为10%
鼻塞：常见不良反应发 生率约为10%
听力下降：罕见不良反 应发生率约为1%
低血压：罕见不良反应 发生率约为1%
死亡：罕见不良反应发 生率约为1%
头痛：常见不良反应发 生率约为10%
消化不良：常见不良反 应发生率约为10%
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
糖尿病：PDE5抑制剂在治疗糖尿 病方面具有一定疗效
癌症：PDE5抑制剂在治疗癌症方 面具有一定疗效
疗效评价方法与标准
临床研究：随 机对照试验、
双盲试验等
疗效指标：勃 起功能评分、 性生活满意度
等
安全性评价： 不良反应发生 率、严重程度
等
长期疗效观察： 随访研究、长 期用药安全性
5型磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍的不良反应及防治措施
用药指导CHINESE COMMUNITY DOCTORS 勃起功能障碍(ED)是指持续不能维持足够长时间勃起以达到令人满意性行为的情况。
对于ED 的治疗，临床中通常应用5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂治疗，该药物主要通过选择性地抑制磷酸二酯酶的活性，维持阴茎海绵组织内的一类环化核苷酸(cGMP)水平，改善勃起功能[1]。
然而虽然PDE5对ED 的治疗有显著的疗效，但长期用药可引起全身多系统的不良反应，影响治疗依从性及治疗效果，所以在治疗期间需予以不良反应科学的防治。
本研究分析了PDE5抑制剂治疗ED 期间的不良反应情况，并提出相应的防治措施，报告如下。
资料与方法2017年5月-2018年12月收治ED 患者53例，均符合ED 的诊断标准，并且患者均采取PDE5抑制剂治疗，所有患者均签署知情同意书。
年龄24～43岁，平均(36.1±2.5)岁；勃起时间3～10min，平均(6.3±1.2)min。
方法：详细询问患者的病史，并且对其实施体格检查，明确患者ED 的病变情况后，给予患者使用PDEF 抑制剂，如西地那非、他达拉非或伐地那非治疗。
对勃起障碍不严重的患者，推荐一般剂量的用药，具体为西地那非50mg，他达拉非10mg，伐地那非10mg；针对勃起障碍严重者，推荐最大用药剂量，具体为西地那非100mg，他达那非20mg，伐地那非20mg，用药频率均为1次/d。
观察指标：患者均进行1个月的用药治疗，对患者治疗期间的不良反应发生情况进行统计。
统计学方法：采用SPSS 20.0统计学软件分析数据。
计数资料[n (%)]表示，采用χ2检验；P ＜0.05为差异有统计学意义。
结果本组53例患者中出现不良反应14例，总发生率为26.41%，见表1。
讨论本次研究中，采用PDE5抑制剂治疗ED 患者其出现不同类型的不良反应主要有4种，现针对其不良反应的发生及防治措施总结如下。
心血管不良反应及防治：本组出现心血管不良反应3例，其中心率增快2例，血压升高1例。
他达那非片剂说明书
他达那非片剂说明书-Eli Lilly and Company Limited 【药品名称】他达拉非片【英文名】Tadalafil Tablet【汉语拼音】Tadalafei Pian【商品名】希爱力【主要成分】他达拉非【结构式及分子式、分子量】分子式：C22H19N3O4分子量：389.41【性状】10mg片为淡黄色，杏仁状，一面标有“Ｃ10”字样。
【药理毒理】药物治疗组：药物用于勃起功能障碍（ATC编码G04BE）。
他达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆性抑制剂。
当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高。
这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。
如无性刺激，他达拉非不发生作用。
体外研究显示他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。
PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶。
他达拉非对PDE5的作用比对其他磷酸二酯酶的作用强。
他达拉非对PDE5的作用比对心脏、脑、血管、肝和其他脏器中发现的PDE1、PDE2、PDE4等的作用强10,000倍以上。
他达拉非对PDE5的作用比对心脏、血管中发现的PDE3的作用强10,000倍以上。
对PDE5的选择性超过PDE3很重要，因为PDE3与心肌收缩力有关。
此外，他达拉非对PDE5的作用强度是对PDE6的近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。
他达拉非对PDE5的作用强度比对PDE7-10高10,000倍以上。
1054名患者在家参与的三项研究确定了患者对他达拉非的反应时间。
与安慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功能、进行成功性交的能力、达到和维持成功性交的勃起的能力均有统计学意义上的显著改善。
与安慰剂比较，健康受试者服用他达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差别，心率无显著变化。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
CIA -3 -20120801-250
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE概述
1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现
Earl W. Sutherland, Jr.
1915.11.19 – 1974.3.9 美国药理及生化学家 在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),
伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市
他达拉非(希爱力-礼来) 2003.11美国上市， 2005.4中国上市
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
三种PDE5抑制剂的分子结构
他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
• 80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 • 1989年5月合成UK-92,480 (西地那非) • 1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）.
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞 睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺
心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖
Robert F. Furchgott
1916.6.4 – 2009.5.19 纽约州立大学 发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能 产生一种新的信使分子。这种分子 作用于平滑肌细胞使之出现舒张。 Furchgott将这种未知信使分子 命名为内皮细胞松弛因子(EDRF20 0.15 0.10 0.05 -
0-
3%
西地那非
2%
伐地那非
<0.1%
他达拉非
PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对 PDE6有高选择性
证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE的生物作用
细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节 PDE参与调节细胞内cGMP的水平
Louis Ignarro
1941.5.31– 加州大学洛杉矶分校医学院 与Furchgott合作，针对EDRF药 理用及其化学本质进行了一系列实 验，最终证实EDRF就是NO
Ferid Murad
1936.9.14– 乔治华盛顿大学 在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO 而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是 一种对血流具有调节作用的信使分子
三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较
设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高
西地那非
伐地那非
他达拉非
视网膜 P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
亚型选择性不同导致视觉不良反应差异
西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.
PDE抑制剂的分型
非选择性PDE抑制剂：
咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱
cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂 cGMP的水解是由PDE催化完成的
抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高
Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7
cGMP
PDEs家族的分型
种类
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
开始对ED进行初步研究 • 1993年，心绞痛研发计划终止 • 1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验 • 1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准
目前临床使用的PDE5抑制剂
西地那非(万艾可-辉瑞) 1998.3美国上市，2000.7中国上市
内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
一氧化氮
鸟苷酸环化酶
GTP
cGMP
PDE5
PDE5 抑制剂
cGMP特异性 蛋白激酶
5'GMP
平滑肌细胞
降低 Ca2+
K+
平滑肌细胞松弛
阴茎勃起
Ca2+
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.