分析方法验证法规要求
分析方法验证法规要求详细分析分析方法
分析方法验证法规要求详细分析分析方法分析方法验证是确定一个分析方法是否满足特定需求的过程。
在化学、药品、食品、环境等领域中，分析方法验证的重要性不言而喻，因为准确和可靠的分析结果直接影响着产品质量和人们的生活安全。
为了确保验证结果的可靠性，法规和标准文件规定了分析方法验证的要求和程序。
本文将详细分析分析方法验证的法规要求。
一、法规和标准文件对分析方法验证的要求1. 药典要求药典是制药行业中最重要的规范性文献之一，药典中对分析方法验证的要求十分详细。
例如，美国药典USP将分析方法验证分为准确性、精密度、线性范围、检测限和定量限、精确度、特异性和系统性等方面进行验证，并对每个方面的验证步骤、接受标准等进行了详细阐述。
2. ISO/IEC标准ISO/IEC标准是国际上通用的质量管理体系标准，对分析方法验证也有相关要求。
例如，ISO/IEC 17025标准明确规定了分析方法验证的程序，包括验证步骤、标准品的选择、数据的处理等要求。
3. 食品安全标准食品安全是社会关注的焦点，食品安全标准对分析方法验证有一系列的要求。
例如，中国食品安全国家标准GB/T 5009.85-2003《食品中多氯联苯残留量的测定食品中多氯联苯残留量的测定》中规定了验证步骤、实验条件、合格标准等。
二、分析方法验证的程序分析方法验证的具体程序是根据实际情况和相关法规要求来确定的，但一般包括以下步骤：1. 确定验证目标首先需要明确验证目标，即验证方法的准确性、重复性、检测限等方面是否符合要求，同时要明确验证的产品和测试要求。
2. 实施验证试验根据验证目标，选择合适的样品、标准品和仪器设备，进行相应的试验。
试验过程中，要记录实验条件、操作步骤、结果数据等重要信息。
3. 数据处理和分析根据试验结果，进行数据处理和统计分析，以评估方法的准确性、重复性、特异性等性能指标。
常用的数据处理方法包括方差分析、回归分析等。
4. 结果评估和确认根据分析结果，评估方法是否符合要求。
分析方法确证
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原料药 • 工艺路线不同
• 起始物料不同
制剂 • 原料药生产厂不同
• 处方不同
• 溶剂不同
• 催化剂不同
• 工艺不同
• 使用辅料不同
• 设备&辅助物料不同
• 辅料生产厂不同
杂质不同
杂质/方法不同
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确证要求 • 确证应当包括一个要素评估 • 诸如 • 药品基质对杂质以及原料药回收率影响 • 色谱条件与柱适用性 • 检测器信号相应合适性
要点 需要评估什么特性并没有法规要求,靠使用实验室 自己界定
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确证要求 • 评估一个法定测试方法在实际使用条件下适用 性可能或不需要每个分析性能特征的实际实验 室经验
• 确证验水平
• 方法类型
• 相关设备或仪器
• 具体方法步骤
• 检测的产品
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确证要求 • 确证应当评估是否法定方法能适用 • 原料药 • 药品 • 考虑 • 原料药合成路线 • 药品生产方法 • 如果可能二者都要考虑
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确证过程 目的 • 评估法定测试方法是否能按预期目的在实际使 用的条件下用于特定的原料药与药品 要点 法定方法
实际使用条件
原料药
制剂
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确证过程 使用者 • 具有适当的经验,知识与培训 • 理解并能够按照书面规定实施法定方法 • 确证应当由使用者实施 • 提供法定方法按预期进行的信心
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确证过程 如果法定方法不能成功确证 • 也许可以得出结论该方法可能不适用在这个实 验室检测该产品
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确证要求 • 专属性评估是确证法定方法是否适用于原料药 与制剂产品含量的关键参数 • 色谱法可接受的专属性可以通过符合系统适用 性分离度要求(如果方法中有规定)来确证 • 来自不同供应商的原料药会有法定检测方法没 有提到不同杂质概况
分析方法确认基本知识
分析方法确认一．概述1.方法确认的定义：分析方法确认是指评估原辅料或制剂成品检验时所参考的药典标准和其他法定标准在各实验室实际使用情况下是否能达到其检验要求的过程。
2.法规依据：1）中国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第二百二十三条（三）规定：对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。
2）21 CFR 211.194（a）(2) of cGMP regulations states that “the suitability of all testing methods used shall be verified under actual conditions of use”3.适用范围：1）适用于：药典方法和其他已验证过的法定标准在正式应用前应先经过确认。
因为药典方法和其他法定标准被认为是验证过的分析方法，不需要重复验证，但需要通过方法确认来证明方法在该实验室条件下的适应性。
2）不适用于：实验室日常通用检验方法不需要进行方法确认，例如（包括但不限于）干燥失重，炽灼残渣，各种湿法化学测试如酸值和简单的仪器测试方法如pH计，除非另有要求。
4.方法确认的目的和意义：方法确认是分析方法验证内容的扩充，因为在药典方法验证过程中虽然在多个实验室间做过重现性验证，但并没有在每一个实验室都有验证过；由于不同实验室会有不同的人员，不同的仪器，不同的试剂等，试验样品本身也有不同，为确保各实验室的检验数据均准确、可靠，所以要求对验证过的药典方法和其他法定标准在各实验室实际条件下再进行方法确认。
二. 分析方法确认的方式分析方法确认的方式有两种：1.第一种方式是经过评估后从方法验证的内容中选择相关项目进行确认，而无需重复整个验证过程。
方法确认应根据以下等内容的不同制定不同的确认方案：●分析方法本身的复杂性●被分析物本身的复杂性●操作人员的培训情况及相关经验由于制剂中常含有多种组分，故制剂检验方法中需要确认的内容常多于原辅料，以下分别列出了原辅料、制剂的方法确认项目表，可供参考。
美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍...................... (1)2.背景..................... .. (2)3.分析方法开发. ..................... . (3)4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3A.原则/范围 (4)B.仪器/设备............................................. . (4)C.操作参数.............................................. .. (4)D.试剂/标准............................................. . (4)E.样品制备.............................................. .. (4)F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5)G.步骤......... ....................................... (5)H.系统适应性..... (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材............................................ (6)6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法............................................. (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法............................................. .. (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究............................................ . (10)1.另一种分析方法............................................... .. (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA方法验证............................................... . (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
AOAC 方法验证要求
（1）采用的方法是作为第一个行动®AOAC官方
SM
一个实验室的合作研究成功完成后由官方方法板的方法，由副裁判根据AOAC标准进行，审查和推荐委员会总裁判和方法后。
（2）采用的方法是作为一个最后的行动®AOAC官方
SM
后的方法和协同研究报告公布使得科学界的进一步使用和测试方法；由总裁判的审查和推荐方法委员会，正式的方法板；投票的协会会员。
实际工作是全球范围内由指定的志愿者在他们的专业能力，联邦，国家，省和市的科学家，实验室；学术和实验站和商业实验室实验室实验室。这些志愿者贡献时间、专门知识和实验室能力，作为研究人员、方法合作者、委员会成员和顾问参加。
AOAC国际拥有超过一个世纪的使用实验室的合作研究为一般和管理使用的决定方法的性能特点意味着经验。AOAC的分析科学的主要贡献是将实验室的合作研究技术高度完善，并鼓励其他方法组织自己的项目与AOAC程序协调。在联邦法规法典规定美国（标题21），这是政策的美国食品和药物管理局在执法程序中使用的分析方法测定interna-tional发表在最新的版本（第十七版，2000）出版的官方方法interna-tional AOAC分析。此外，在联邦美国法规（标题9）、动物和动物产品，对AOAC国际法定分析方法（第十五版，1990），结合参考与5 U.S.C. 552在符合联邦登记主任批准（A）和1 CFR Part 51。
方法委员会
这10种方法委员会各有7至11名成员，还有一名主席和一名委员会统计员和安全顾问。每个委员会的指导和监督的方法从各种矩阵的识别和/或定量的分析物分析方法的开发和验证；对原协议实验室间的研究；对已完成的研究和方法；建议行动，采用、修订、废止、盈余状况；建议委任为总裁判的科学家；并建议新的总裁判方面的研究。
质量标准变更中的方法学验证要求
质量标准变更研究的方法学验证分析测试的目的都是为了获得稳定、可靠和准确的数据。
分析方法验证在其中起着极为重要的作用。
方法验证的结果可以用于判断分析结果的质量、可靠性和一致性，这是所有分析质量管理体系不可分割的一部分。
许多法规和质量管理标准也要求实验室进行分析方法验证。
一般在下列情况下，要求对分析方法进行验证、证实或重新验证：⊙首次用于常规检测前⊙转到另一个实验室时⊙对于验证过的方法、共条件或方法参数发生变化时（如仪器性能参数发生改变或样品基质不同时），并且这种变化超出了方法的原适用范围。
对于分析方法的验证和证实，存在很多有关这两个术语的讨论，它们也经常被交叉互用。
USP通则〈1225〉和〈1226〉中解释了这两个术语的差异。
通则〈1225〉的标题是：“法定方法的验证”。
它阐述了分析方法的验证，包括从建立方法开始的所有验证参数，结果得到某一特定样品的验证方法。
这一过程建议用于内部制定方法的验证。
通则〈1226〉题为“法定方法的证实”。
它建议在应用法定办法时，应证明实验室有能力成功应用该方法。
在方法转移时，接受方法的实验室也应进行方法证实。
本通则适用于实施药典和标准方法的实验室，也适用于实验室应用其他实验室验证过的方法。
USP还有一个通则〈621〉是关于如何调整或改变GC和HPLC方法而无需重新验证的。
US FDA cGMP法规中还规定：“如果应用的方法收载于现行的美国药典或其他认可的标准方法中，或者批准的新药应用中有详细方法且未改变这一参考方法时，有指明方法和参考文献的声明即满足要求。
所有检测方法的适用性应在实际应用条件下得到证实。
”ICH文件中活性成分的GMP指南，在第12章中也规定了方法验证的要求：应对分析方法进行验证，所用方法收载于相关的药典或其他认可的标准参考文件中的除外。
所有检测方法应在实际使用条件下证实其适用性。
ISO/IEC 17025 标准中对方法验证要求如下：实验室应对非标准方法、实验室设计（制定）的方法、超出其预定范围使用的标准方法、扩充和修改过的标准方法进行确认，以证实该方法适用于预期的用途。
从化学药品分析角度浅谈方法验证、转移和确认
从化学药品分析角度浅谈方法验证、转移和确认摘要：本文从化学药品分析的角度解说方法验证、转移和确认之间的差异，分析三者之间的联系、区别、适用范围及一般标准准则，为化学药品分析检验等相关工作提供实验方法参考。
药品分析方法验证、转移和确认的目的是证明所采用的分析方法适合于相应检测要求和目的，被测样品质量可控，保证得到一致的、可靠的和准确的测定结果，同时也证明检验人员有能力成功地操作分析方法[1]。
目前不少化学药品分析检测员对于方法验证、转移和确认的理解有偏差，不清楚如何设计实验方案，在检测过程中出现按照拿到的标准方法或非标方法直接用于检测的现象，使检测结果可靠性和准确性埋下隐患。
本文从化学药品的角度通过对方法验证、转移和确认的概念解析，确认如何采用不同的控制方法和技术手段，以达到保证检测结果准确、有效的目的。
1 法律法规方面目前，各国关于药品的方法验证都有相关的指导原则或相关技术文件，但方法转移及确认相关技术文件较少见，具体详见表1.表1 关于方法验证、转移和确认的部分法规文件2 概念方面方法验证、方法转移和方法确认三者相互联系又有区别，对其总结如下：表2 方法验证、转移和确认三者联系和区别2.1 方法验证分析方法验证就是根据确定的检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求[2]。
实际工作中，化学药品质量控制方法基本是由企业研发部门负责。
在产品研发过程中质量控制方法也会不断调整优化，最后会形成终产品的质量控制方法。
最终的方法要进行充分验证，证明该方法能够达到控制产品质量的目的。
方法验证就是要对方法学涉及的相关参数均进行验证，需要验证的参数与方法的用途有关。
各国和国际组织均有方法验证的指导文件，但文件对需要验证的参数要求有差异，目前代表性指导原则是由人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）形成的相关方法学验证指导原则。
表3列出了不同国际组织和药典要求的方法学验证参数，表4列出中国药典（ChP）中指导原则规定的不同检验目的需要验证的参数[3]。
分析方法验证法规要求
分析方法验证法规要求在科学研究、质量控制、药物研发等众多领域，分析方法的准确性和可靠性至关重要。
为了确保分析方法能够满足预期的用途，分析方法验证成为了一项必不可少的工作。
而这一过程需要遵循一系列的法规要求，以保证验证的科学性、规范性和有效性。
首先，我们需要明确什么是分析方法验证。
简单来说，分析方法验证就是证明所采用的分析方法适合于其预期用途的过程。
这包括验证方法的准确性、精密度、重复性、中间精密度、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等多个方面。
法规对于分析方法验证的要求通常涵盖了多个方面。
准确性要求测量结果与真实值之间的接近程度。
在验证准确性时，通常会使用加标回收率实验，通过向已知样品中添加一定量的标准物质，然后测量其回收率来评估方法的准确性。
法规通常会规定回收率的可接受范围，例如在 95% 105%之间。
精密度则反映了在相同条件下多次测量结果的一致性。
它包括重复性和中间精密度。
重复性是指在短时间内由同一分析人员在相同设备上进行多次测量的一致性；中间精密度则考虑了在不同时间、不同分析人员、不同设备等条件下测量结果的变化。
法规会对重复性和中间精密度的相对标准偏差设定限值。
检测限和定量限是分析方法的重要性能指标。
检测限是指能够被检测出的最低浓度或量，而定量限是能够被准确定量的最低浓度或量。
法规会明确规定如何确定检测限和定量限，以及它们应满足的最低要求。
线性是指测量结果与样品浓度之间的线性关系。
在验证线性时，通常会制备一系列不同浓度的标准溶液，并测量其响应值，然后通过线性回归分析来评估线性关系。
法规会要求线性相关系数达到一定的阈值，同时规定在一定浓度范围内线性关系良好。
范围则是指能够被准确测量的样品浓度或量的区间。
法规会规定分析方法的适用范围，确保在该范围内测量结果的准确性和可靠性。
耐用性考察的是分析方法在微小条件变化时的稳定性。
例如，当分析条件如流动相组成、柱温、流速等发生一定程度的变化时，方法仍然能够给出可靠的结果。
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什么分析方法需要进行验证?
? 工艺控制测试方法 ? 产品放行分析方法
? 原料 ? 中间体 ? 成品
? 稳定性监测分析方法 ? 工艺验证中分析方法 ? 清洁验证中分析方法
10
什么情况分析方法需要验证? ? 建立新分析方法 ? 修正或建立分析方法用于新的问题 ? 分析方法变更 ? 证明两个分析方法的等效性 ? 工艺变更 ? 处方变更
《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》
26
分析方法再验证 ? 证实相应的变更发生后,原使用的分析测试过程:
? 能够继续保持其特有的性质(如专属性) ? 能够继续真正反映被测物的相应特性(检测限
与定量限) ? 依靠变更情况确定重新验证的内容与程度
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分析方法再验证
原料药合成工艺/生产企业变更 ? 可能引入新的杂质 再验证 ? 杂质 ? 含量 ? 专属性 证明 ? 有关物质检查方法能够检测新引入的杂质 ? 新引入的杂质对主成份的含量测定应无干扰 28
分析方法验证 法规要求
现代验证系列
徐禾丰
目的 1.了解有关法规要求 2.分析方法验证定义 3.目的和时机
2
分析方法验证目的
? 确保一个分析方法在一个分析样品的特定范围 内 ? 准确 ? 重现 ? 耐用
? 确保分析方法的可靠性 ? 法规要求 ? 制订质量标准的基础
3
分析方法验证意义 ? GMP的一个固有组成部分 ? 一个有记录的程序 ? 通过设计并运行一个适当的实验工作来证明方
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第一 类:
主成 分定 量
分析方法分类
第二类: 杂质
定量 限度
第三 类:
性能 特点 测定
第四 类:
鉴别 试验
20
分析方法按特性分类 ? 第一类:主成分定量 ? 第二类:杂质或降解产物测定
? 定量 ? 限度 ? 第三类:性能特点测定 ? 第四类:鉴别试验
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定义 鉴别试验
鉴定样品中某个分析物存在 通常将适当的样品与参考标准品进行比较 杂质测试 对样品中的杂质进行定性或定量试验 准确的反应样品中杂质的特性 限度试验,定量试验要求不同的验证试验项
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定义
含量测试 测定给定样品中的被测物的量 原料药中主成分定量的测试 药物制剂中活性组分或其他选择性组分进行含量 测定 相关联含量测试中(溶出) ICH-Q2(R1)
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分析方法验证项目
专准 属确 性度
精密度
重 中间 重 复 精密 现 性度性
检 测 限
定 量 限
线 性
范 围
耐 用 性
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ICH,USP及WHO分析方法验证项目
机
使用仪器经过确认 仪器已经校准并在有效期内
证
对照品可靠稳定
成
料 实验试剂可靠稳定
功
测试溶液稳定,规定时间内无降解
前
分析方法已经开发并优化
提
法 有书面文件
条
有详细描述
件
环 符合分析方法要求
8
分析方法验证原则 ? 所有分析方法都必需在应用前进行验证 ? 分析方法必需在验证的范围内使用
对于分析方法验证: 没有所谓的同步验证与回顾性验证
美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》
15
定义 稳定性指示分析
如果申请者递交了用于放行检测的非稳定性指示分 析方法,则应当要有能定性和定量地监测杂质,包括 降解产物,的分析方法对其进行补充 稳定性试验中所用的含量分析方法应当要有稳定性 指示能力,除非有科学的理由能证明其合理性
美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》
法的可用性与可靠性 ? 根据方法实际用途选择恰当的验证项目
4
分析方法验证的时机 ? 建立新药品质量标准(或确证) ? 药品生产工艺变更(或确证) ? 制剂组分变更(或确证) ? 修订原分析方法(或确证)
应记录:理由,过程,结果
5
分析方法验证进展 ? 分析方法验证已经比较成熟 ? 近年讨论比较多的话题
选性
USP
线性度及范围
准确度
精密度
检测限 定量限 耐用性 耐受性
选择性 线性度 范围 准确度
精密度
检测限 定量限
ICH
重复性 中间精密度 重现性
WHO 选择性 线性度及范围 准确度
精密度
检测限 定量限 耐用性
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定义 分析方法再验证
在某些情况下,如原料药合成工艺改变,制剂处方改变, 分析方法改变等,均有必要对分析方法再次进行全面 或部分项目的验证,以保证分析方法可靠,这一过程称 为方法再验证。
? 分析方法转移 ? 分析方法确证(Verification) ? 微生物,生物有关的分析方法验证 ? 新分析方法验证 ? 要求进行分析方法验证的领域越来越多
6
方法已 经是最 佳条件
专属性 得到证
明
验证基本假 设(前提)
用统计 学方法 处理数
据
7
具有相应知识
分
人 具有有分析经验
析 方 法 验
经过培训
16
稳定性指示分析
分析方法 放行方法 稳定性指示分析
17
18
法定分 ? 评估原料药或制剂的特定性质 析方法 ? 确认符合法规
替代分 ? 代替法定分析方法的分析方法 析方法 ? 相当于或优于法定分析方法
稳定性 指示分
析
? 检测原料药或制剂随时间延长变化 ? 不受降解产物,工艺杂质,赋形剂或
其它潜在杂质影响
13
定义 替代分析方法
替代分析方法是申请者提出用于代替法定分析方法 的分析方法 只有当一替代分析方法相当于或优于法定分析方法 时,才可以应用验证过的替代分析方法
美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》
14
定义 稳定性指示分析
能检测出原料药或制剂的某些性质随着时间的延长 而出现的变化的定量分析方法 能不受降解产物,工艺杂质,赋形剂或其它潜在杂质 的影响而准确测定其中的活性成分
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验证需要考虑的因素 ? 确认并校验的仪器 ? 文件化的方法 ? 可靠的参照标准品 ? 合格的分析人员 ? 样品完整性
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定义 法定分析方法
法定分析方法是用来评估原料药或制剂的特定性质 药典中的分析方法是法定的用于药典项目检测的分 析方法 为了确认符合法规,需使用法定分析方法
美国食品与药品管理局《分析方法验证指南》
分析方法再验证 制剂的处方组成改变,辅料变更 ? 可能会影响鉴别的专属性,溶出度和含量测定的
准确度 再验证 ? 鉴别 ? 含量
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分析方法再验证
再验证原则 ? 根据改变的程度进行相应的再验证 ? 改变到达一定程度时,则需要完整的验证 ? 分析方法完全改变时,则应视为新方法并需要完
整的验证 方法再验证是对分析方法的完善过程 ? 根据实际改变情况进行再验证 ? 保证所采用的分析方法的可靠性