临床试验样本量
临床试验中样本量确定的统计学考虑
临床试验中样本量确定的统计学考虑临床试验中样本量确定的统计学考虑在进行临床试验时，确定合适的样本量是非常重要的。
样本量的确定在统计学中有一定的原则和方法，它影响着试验结果的可靠性和有效性。
本文将介绍一些临床试验中样本量确定的统计学考虑。
1. 研究目的和假设检验在确定样本量之前，首先需要明确研究的目的和所要检验的假设。
研究目的可以是探索性的或者是为了验证某些假设的有效性。
假设检验则是用来检验研究者想要证明或者推翻的某种假设。
根据研究目的和假设不同，确定样本量的方法也有所差异。
2. 效应大小和显著性水平确定样本量还需要考虑效应大小和显著性水平。
效应大小指的是预计的实验组和对照组之间存在的差异程度。
显著性水平是研究者希望设置的拒绝原假设的概率，一般为0.05或0.01。
较大的效应大小和较小的显著性水平通常需要较大的样本量。
3. 统计分析方法和假设检验的类型在确定样本量时，还需要考虑所选用的统计分析方法和假设检验的类型。
不同的分析方法和假设检验需要不同的样本量。
例如，对于均值比较的类型，可使用t检验进行分析，而对于比例比较的类型，则可使用卡方检验进行分析。
4. 可接受的错误率确定样本量还需要考虑研究者对错误率的容忍程度。
错误率包括类型I错误（拒绝了真实的零假设）和类型II错误（接受了错误的零假设）。
通常，类型I错误的容忍程度为0.05或0.01，而类型II错误的容忍程度为0.2或0.1。
5. 统计学计算方法确定样本量需要进行统计学计算。
一般来说，可以使用统计学软件或者在线计算工具进行样本量计算。
统计学计算方法和公式是根据研究目的、假设检验和效应大小等因素来确定的。
根据输入的参数，计算结果会给出建议的样本量大小。
6. 其他因素的考虑除了以上提到的因素，还有一些其他因素也需要考虑。
样本的可用性和实际可招募到的人数是决定样本量大小的重要因素之一。
此外，伦理考虑和研究成本也需要在确定样本量时加以考虑。
总结起来，确定临床试验中的样本量需要充分考虑研究目的、假设检验、效应大小、显著性水平、统计分析方法、可接受的错误率等因素。
临床试验样本量的估算30429
临床试验样本量的估算30429
1.实验目标：明确试验的主要目标是什么？是评估治疗的效果、副作用，还是探索新的治疗方法等？不同的目标可能需要不同的样本量。
2.效应大小：效应大小是指治疗或干预与对照组之间的差异有多大。
通常，需要根据预期的效应大小来估算样本量。
如果效应很小，那么需要
更大的样本量才能检测到显著的差异。
3.α和β错误：在样本量估算中，需要考虑到统计显著性水平（α）和统计功效（1-β）。
一般常用的显著性水平为0.05，统计功效为80%。
根据研究的特点和要求，也可以选择不同的显著性水平和统计功效。
4.可接受的误差：在样本量估算中，还需要考虑到可接受的误差范围。
例如，如果试验的目标是评估治疗效果，那么可接受的误差范围是多少？
一般来说，误差范围越小，需要的样本量也越大。
综合上述因素进行样本量估算的计算。
常用的样本量估算方法有多种，如假设检验的样本量估计、置信区间的样本量估计、生存分析中的样本量
估计等。
具体使用哪种方法取决于试验研究的设计和目标。
最后，需要注意的是样本量的估算只是一个大致的估计，并不代表最
终确定的样本量。
在实际进行试验之前，还需要进行实际情况的调查和分析，可能需要进行修正和调整。
临床试验样本量的估算介绍
临床试验样本量的估算介绍临床试验样本量的估算是一个关键性的步骤，它决定了试验结果的可靠性和统计学上的显著性。
样本量的估算需要考虑多个因素，如预期效应大小、研究设计、统计分析方法以及可接受的错误率等。
本文将详细介绍临床试验样本量估算的基本原理和常用方法。
一、样本量估算的目的和原则样本量估算的主要目的是确保试验具有足够的统计功效，能够检测到预期效应的存在或差异的显著性。
同时，也需要避免过大的样本量，以减少资源的浪费和人体试验的风险。
样本量估算的原则如下：1.统计功效要求：根据研究者的预期效应大小，确定试验能够达到的最小统计功效要求。
通常，我们希望试验能够有80%的功效检测到预期效应。
2.显著性水平：选择统计学上的显著性水平，通常为α=0.053.效应大小的估计：根据已有的文献或专家经验，估计预期效应的大小。
4.变异性的估计：估计所研究的指标的标准差或方差。
5.实用性考虑：考虑到资源和时间的限制，选择可实现的最小样本量。
二、常用的样本量估算方法1.基于效应大小的样本量估算方法这种方法根据研究者希望检测到的最小效应大小来估算样本量。
常用的方法有两组均数差异的估算、比例差异的估算以及相关系数的估算。
对于两组均数差异的估算，可使用t检验或方差分析来进行样本量估算。
对于比例差异的估算，可使用Z检验来进行样本量估算。
对于相关系数的估算，可使用相关系数检验来进行样本量估算。
2.基于统计功效的样本量估算方法这种方法以试验的统计功效为基础，确定对于预期效应的检测，需要多大样本量。
常用的方法有功效检验和样本量递推法。
对于功效检验法，可以通过计算给定样本量下的样本估计效应大小，并判断是否满足统计功效要求。
对于样本量递推法，可以根据初步样本量估计和实际效应大小来修正样本量，直到满足统计功效要求。
3.基于生存分析的样本量估算方法这种方法适用于生存分析或生存率的研究。
常用的方法有Kaplan-Meier方法和Cox比例风险模型。
临床试验样本量估算
临床试验样本量估算在估算样本量时，有几个关键要素需要考虑：1. 效应大小（Effect Size）：效应大小是指在两个比较组之间预期的差异大小。
一般来说，效应大小越大，所需的样本量越小。
2. 置信度（Confidence Level）：置信度是指研究者对样本调查结果的信任程度。
常用的置信度为95%或99%。
一般来说，置信度越高，所需的样本量越大。
3. 统计显著性（Statistical Significance）：统计显著性是指试验结果的显著性水平。
常用的显著性水平为α=0.05或α=0.01、一般来说，显著性水平越低，所需的样本量越大。
4. 效应方向性（Directionality of Effect）：效应方向性是指试验是否需要检测两组间的差异。
若只需检测差异是否存在，则样本量较小；若需检测差异的方向，则样本量较大。
5. 控制变量的数量（Number of Control Variables）：增加控制变量的数量会增加结果解释的复杂度，从而需要更大的样本量。
6. 数据的可变性（Variability of Data）：数据的可变性与样本量呈反比关系。
如果数据变异性大，所需的样本量就会相对较大。
7. 可行性和资源限制（Feasibility and Resource Constraints）：实际操作中，样本量可能受到可行性和资源限制的影响。
研究者需要评估可行性因素，并根据实际情况确定样本量。
基于以上要素，常用的样本量估算方法有以下几种：1.参数估计法：通过统计分析来估计试验样本量。
研究者需要提供试验所需的显著性水平、效应大小以及控制变量的数量等参数。
常用的参数估计方法有t检验、方差分析、卡方检验等。
2. 非参数估计法：当样本不满足正态分布或总体参数未知时，可以采用非参数的方法进行样本量估算。
常用的非参数方法有Wilcoxon秩和检验、Mann-Whitney U检验、logistic回归等。
临床试验样本量
P 1P 21.96
P 1(1P 1)P 2(1P 2)
n1
n2
14
非劣性检验的样本量估计
两组样本量相同的情况下
n(ZZ)2(P (1 (1 P )12 )P2(1P2))
并且可以用P1-P2进行估计，要求 0
H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照 药的总体有效率虽然高于试验药，但试验药仍在临 床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对 照药。
11
非劣性检验概念举例
例如：对照药在人群的有效率为2 对于试验药而言，较高的期望试验药的人群有效
率1高于对照药的有效率2，如果试验药的有效 率低于对照药，但略微低一些，如：试验药的人 群有效率与对照药有效率相差小于5%还是可以被 临床能接受的，则：将上述观点用非劣性假设检 验表示：
年的使用量很高，没有明显的重要因素影响 其成功率，所以新药的成功率在90%以上是 可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%
21
非劣性检验样本量估计实践
根据对照药的成功率为92%，试验药的成功率94%， =0.94-092=0.02
Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92 每组样本量估计：
H0:1 2-5% H1: 1>2-5%
12
非劣性检验简介
由于非劣性检验为单侧检验，临床试验往往取 0.025（如美国FDA要求），检验统计量为
U
P1P2
P1(1P1)P2(1P2)
n1
n2
0
1-2
的95%CI为：P1P21.96
P1(1P1)P2(1P2)
临床试验中的样本量计算
临床试验中的样本量计算在临床试验的设计中，样本量计算是一个关键的环节，它对试验结果的可靠性和推广性起着至关重要的作用。
本文将介绍一些常用的样本量计算方法和相关的原理，以帮助研究人员正确、准确地进行样本量估计。
一、概述样本量计算是在进行临床试验之前进行的一项基础性工作，它通过科学合理的统计方法来确定所需的参与试验的患者数量。
样本量的大小直接影响到试验结果的可靠性，过小的样本量可能导致结果不具有统计学意义，而过大的样本量则会造成资源的浪费。
二、常用的样本量计算方法1. 总体比例样本量计算总体比例样本量计算常用于有两个互补结果的试验，比如药物治疗与安慰剂治疗的对比试验。
通过确定所需的显著性水平、统计功效和预期的疗效差异，可以利用二项分布来计算样本量。
2. 总体均数样本量计算总体均数样本量计算常用于比较两个治疗组的平均值，比如药物治疗组和对照组的平均生存时间。
在这种情况下，需要确定所需的显著性水平、统计功效、疗效差异和总体的标准差，利用正态分布来计算样本量。
3. 非劣效性与超劣效性试验样本量计算非劣效性与超劣效性试验样本量计算常用于评估新药物或治疗方法的非劣效性或超劣效性。
在这种情况下，需要确定所需的非劣效或超劣效边界、显著性水平和统计功效，利用二项分布或正态分布来计算样本量。
4. 多组样本量计算多组样本量计算常用于比较两个以上治疗组的平均值或比例。
在这种情况下，需要确定所需的显著性水平、统计功效、疗效差异和总体标准差，利用方差分析或多项式分布来计算样本量。
三、样本量计算原理样本量计算的原理基于统计学中的假设检验理论和置信区间理论。
在假设检验中，通过设定显著性水平和统计功效，可以估计出所需的样本量。
而在置信区间中，通过设定置信水平和效应量，可以估计出所需的样本量。
样本量的计算是基于对试验对象总体的假设和对试验结果的预期，并且要求样本具有代表性和随机性。
四、注意事项在进行样本量计算时，需要注意以下几点：1. 合理选择显著性水平和统计功效，一般显著性水平取0.05，统计功效取0.8，但也需根据具体研究的目的和研究领域的惯例进行选择。
临床试验常用样本量的计算方法
临床试验常用样本量的计算方法临床试验是评价医疗干预措施有效性和安全性的重要方法之一、在进行临床试验时，合理的样本量计算是确保试验具有统计学意义和科学可靠性的重要步骤之一、本文将从试验目的、效应大小、错误类型和统计方法等方面介绍临床试验常用的样本量计算方法。
一、试验目的在进行样本量计算之前，首先需要明确试验的目的是什么。
不同的试验目的对样本量计算有不同的要求。
1.描述性试验：描述性试验是旨在描述和概括人群特征、疾病频率、新技术的性能等，通常不涉及统计检验。
在这种类型的试验中，样本量的计算往往以统计学为基础，根据置信区间长度或精确度来确定。
2.比较试验：比较试验是旨在比较不同干预措施的效果，常见的包括药物疗效的比较、手术效果的比较等。
在这种类型的试验中，需要确定试验的主要效应大小。
二、效应大小效应大小是指试验结果中真实存在的干预效果的大小。
样本量计算中需要考虑到主要效应的大小，以使试验能够检测到具有意义的差异。
1.非劣效（非劣效）试验：非劣效试验是以疗效差异的下限边界（非劣效界）为基础，判断新干预措施是否与已有干预措施相当。
样本量计算需要根据监测期望的非劣效界来确定。
2.等效性试验：等效性试验是旨在证明两种干预措施的疗效相当。
在这种类型的试验中，需要确定非劣效界，并根据非劣效界来计算样本量。
3.优势试验：优势试验是旨在证明新的干预措施是否优于已有干预措施。
样本量计算需要确定所期望的主要效应大小、显著性水平和统计功效，以及预期的丢失率和失败率。
三、错误类型在进行临床试验时，需要考虑两类错误：第一类错误（α错误）和第二类错误（β错误）。
样本量计算需要控制这两类错误的概率。
1.第一类错误（α错误）是指在实际上不存在差异的情况下，错误地拒绝原假设（即错误地得出差异存在的结论）。
控制α错误的概率可以通过选择适当的显著性水平来实现。
2.第二类错误（β错误）是指在实际上存在差异的情况下，错误地接受原假设（即错误地得出差异不存在的结论）。
临床样本量统计
1、样本量计算公式根据统计学原理，经预试验的两组结果，对照组率Pc=100%，治疗组率Pi=99%，两组率差=1%。
根据离散响应变量样本量计算公式（等效性/非劣性），每组样本量N=2(Zα+Z2/β)2×（Pc+Pi）/2×{1-（Pc+Pi）/2}/Δ2。
取α=0.05，β=0.10，按照临床意义的界值Δ（一般为10%），取对照组有效率的10%，即Δ=10%。
根据以上公式和设定值，每组样本量N=2×（1.96+1.645）2×0.995×0.005/0.12=12.9，即至少需要13例。
如果按20%的脱落率计算，即临床样本量为15例。
2、统计分析1、样本数的确定本研究欲考察该产品的临床治愈率不差于对照组产品，即设定为非劣效性试验，试验组与对照组按1：1的比例安排病例数，评价指标采用定性指标，根据以往的该类产品的疗效和统计学的一般要求，取α＝0.05，β＝0.20，等效标准δ=0.15，平均有效率p=0.95，由传统计算公式N=12.365×P(1-P)/ δ2N:每组的估算例数N1=N2,N1和N2分别为试验组和对照组的例数，P：平均有效率δ：等效标准α显著性水平，也是假阳性率，α＝0.05，表示将来自同一总体的两样本可能为来自不同总体的概率为5%β：1-β称为检验效能把握度，β＝0.20时表示当两总体确有差异时，按α水准有80%的把握能发现他们有所差别。
根据以往的该类产品的疗效和统计学的一般要求，取α＝0.05，β＝0.20,等效标准δ=0.15, 平均有效率p=0.95,由上述公式计算得到每组需要完成26例，试验设计每组完成30例。
同时为了弥补传统的样本量估计方法的不足，在非劣效性评价的临床试验中，当疗效指标为离散变量时，可以采用相对率可信区间的方法，SAS下编写宏，由SAS.FREQ过程提供的CMH检验和计算相对率的功能解决。
随机模拟路线：（1）产生若干符合两项分布的随机数，进行CNH检验，估计相对率的可信区间（可信区间下限不低于0.9），并判断是否符合非劣效的标准；（2）重复N 次，以计算得到非劣效结论的次数，从而计算检验效能；（3 ）循环使用上述工具K次，用以寻找符合规定检验效能（0.8）的样本量。
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29%
18%
203 230 263 308
29%
20%
314 355 406 475
31%
16%
108 122 139 163
31%
18%
149 168 193 225
31%
20%
215 243 278 325
9
非劣性设计的背景简述
在上述的差异性检验中，存在一个问题：当 样本量足够大时，即使两个总体有效率相差 很小，也有较大可能出现拒绝H0，但如此小 的差异可能没有临床意义。
年的使用量很高，没有明显的重要因素影响 其成功率，所以新药的成功率在90%以上是 可以接受的，因此可以取=0.92-0.90=2%
21
非劣性检验样本量估计实践
根据对照药的成功率为92%，试验药的成功率94%， =0.94-092=0.02
Power=0.9,=0.025，P1=0.94，P2=0.92 每组样本量估计：
在实际研究中，一般应考虑P1，P2的波动范 围，计算一些P1，P2的波动组合值和在能够 接受范围内的一组Power值，评估P1，P2的 各种波动和不同Power值组合下的样本量， 选择适合的样本量。
26
举例
P1
0.940 0.935 0.930 0.925 0.920 0.915 0.910
P2
例：为了雷替曲赛治疗局部晚期或转移复发 性结直肠癌患者的有效性，试验组：雷替曲 赛+奥沙利铂，对照组：亚叶酸钙+5-氟脲嘧 啶+奥沙利铂。从相关文献表明：试验组的有 效率(CR+PR)为29%，对照组的有效率为 18%，估计样本量时，取=0.05，分别取 Power=0.80，0.85,0.90，由于文献的结果有 一定的抽样误差，考虑试验组和对照组的有 效率波动2%，计算上述各种组合的样本量。
n1
n2
14
非劣性检验的样本量估计
两组样本量相同的情况下
n
(Z
Z
)2 (P1(1 P1)
( )2
P2 (1
P2 ))
并且可以用P1-P2进行估计，要求 0
15
非劣性设计的背景简述
非劣性设计的另一用途： 已知对照药（B药）的有效率优于某一个药
29
=(A- B)+(B- C )= (A- B)+20%>0 即：证实试验药的有效率高于C药
17
非劣性设计的背景简述
一般情况： 设:对照药的有效率-C药的有效率=δ>0 H0:试验药的有效率对照药的有效率- δ H1:试验药的有效率>对照药的有效率- δ 如果P<，则拒绝H0，认为H1成立。 H1：试验药的有效率>对照药的有效率- δ =对照药的有效率-(对照药的有效率-C药的有效率) = C药的有效率。即：试验药的有效率大于C药。
H0 :1 2 H1 :1 2
0.05
检验统计量 U
P1 P2
PC
(1
PC
)
1 n1
1 n2
3
差异性检验
其中
P1
a n1
, P2
c n2
, PC
ac n1 n2
,
故当 |U | 1.96 时，可以拒绝H0。
可以证明：U 2
7
优效设计的样本量估计举例
先计算=0.05，power=0.9，试验组方案的有效 率为P1=29%,对照组方案的有效率为P2=18%， 则每组样本量为
n
( Z 0.05/ 2
Z0.9 )2 P1(1 P1) (P1 P2 )2
P2 (1
P2 )
(1.96
1.282)2 (0.29(1 0.29) (0.29 0.18)2
一般选择的策略：
尽可能选择相同对照的RCT研究 样本量比较大
23
非劣性检验样本量估计实践
对于借助非劣性试验，间接证实试验药的有效率 优于C药，可以考虑下列的非劣性界值（Noninferiority marginal）
1. 对照药与C药的有效率之差的95%可信区间的下 限。如：B- C的95%CI为(0.05,0.09)，则可以取 δ=0.05（推荐）
临床试验的检验的 样本量估计
赵耐青 复旦大学卫生统计教研室
1
背景简述
在临床试验中，采用随机分组，把受试对 象分为试验组和对照组，评价试验药和对
照药的疗效，评价指标为有效和无效，其
观察结果可以简单归结如下形式：
组别
有效
无效
合计
试验组
a
b
n1
对照组
c
d
n2
2
差异性检验
对于差异性检验：(试验药有效率1，对照药有效率2）
H0:1 2-5% H1: 1>2-5%
12
非劣性检验简介
由于非劣性检验为单侧检验，临床试验往往取 0.025（如美国FDA要求），检验统计量为
U
P1 P2
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
n1
n2
0
1-2 的95%CI为：P1 P2 1.96
0.18(1
0.18))
308
8
样本量估计举例
不同参数取值的样本量估计
试验组方案 对照组方案
Power
有效率
有效率
0.75 0.80 0.856 246 288
27%
18%
296 335 382 448
27%
20%
506 573 655 766
29%
16%
140 159 181 212
2 Pearson
检验统计量。
4
优效设计的样本量估计
每组样本量相同的情况下，样本量估计为
n (Z /2 Z )2 P1(1 P1) P2 (1 P2 ) 2
2
其中 可以取 P1 P2 或差异更小的值 ，可以理
解为 最小的分辨能力，亦称为difference，检验效 能Power=1-，为第一类错误的概率。
由于对照药的成功率是在非常大的样本量下获得，所以忽略其抽样误差
27
非劣性设计的不等样本量的问题
在许多临床试验中，往往采用两组样本量不相等 的设计，例如：n1=kn：n2=n (k1），则
n
(Z
Z
)2 (P1(1 P1) / k
( )2
P2 (1
P2 ))
28
Thank You
5
优效设计的样本量估计
样本量n与，和有关， 分辨能力的意义为：
当实际的两个率的差 1 2 ||时，
则按照估计的n，进行随机抽样和统计检 验，拒绝H0的概率Power大于或等于预 定值1-，反之Power下降，即：出现不 拒绝H0的机会增加。
6
优效设计的样本量估计举例
0.920 0.920 0.920 0.920 0.920 0.920 0.920
=0.10 853 1152 1618 2401 3863 7063
16324
每组样本量 n
=0.15
=0.20
731
637
987
860
1387
1208
2059
1793
3312
2885
6055
5275
13995
12191
n
(1.96
1.28)2 (0.92 0.08 (0.02 0.02)2
0.94 0.06)
853
22
非劣性检验样本量估计实践
问题3：在实际研究中，往往不止一篇文献 含有P1，P2信息，并且不同文献提供的P1， P2信息往往是有差异的，应该参考哪一篇文 献所提供的P1，P2信息？
从另一个角度考虑：只有两个药的总体有效 率差异超出一定的范围，两个药的优劣性 在临床实践中才有意义，并称为容许误差， 由此产生了非劣性检验的问题。
10
非劣性检验简介
非劣性统计的检验假设：
H0 :1 2 H1 :1 2
H0的意义为对照药的总体有效率2高于试验药的总 体（有>效0）率。1，并且差异超出临床可以接受范围意义
即：采用随机对照试验，以米非司酮为对照 药，对于该药的有效性问题进行非劣性统计 分析。根据上述信息，估计所需样本量为多 少？
20
非劣性检验样本量估计实践
问题1：容许误差取多少？ 问题2：米非司酮的各个研究所报道的成功
率的最大差异为7%，容许误差能否取7%？ 根据各方临床专家的意见：由于药物流产每
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
n1
n2
13
非劣性检验简介
如果U>1.96(P<0.025)，则拒绝H0，可以认为试验 药非劣于对照药。
非劣性检验P<0.025等价于对应于1-2的95%可信 区间的下限满足下列不等式：
P1 P2 1.96
P1(1 P1) P2 (1 P2 )
2. 对照组与C药组的有效率之差=0.12，则可以考虑 取δ=0.12/2=0.06（不太推荐）
3. 可以参考对照组有效率的10%(实在没有办法时， 但必须有证据说明对照药有效）
24
非劣性检验样本量估计实践
问题4：对于许多临床试验，没有足够的临 床背景信息和证据可以确定容许误差，如 何处理？
H1的意义为对照药的总体有效率低于试验药或对照 药的总体有效率虽然高于试验药，但试验药仍在临 床可以接受的范围内。H1亦可称为试验药非劣于对 照药。