生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见)
变更指导原则
工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。
本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。
企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
生产工艺变更研究技术指导原则(征求意见)
（2）无申报工艺，如何开展比对研究？
（3）申报工艺非常简单，不具有参比性，如何比对？ （4）申报工艺本身就存在问题，无法实现质量目标，如何比
对？
（5）经历了不同阶段的多次变更，均未补充申请，又无申报 工艺，与哪个阶段的工艺比对？
2.坚持保证药品的安全性、有效性和质量可控性的原则不变 中药：已上市中药工艺变更研究的基本原则：“安全、有效、质量可控”
原则，申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性 可能产生的影响开展相应的研究，并向药品监督管理部门提出补充申请。
化药：全面、综合评估生产工艺变更对药品ຫໍສະໝຸດ 全性、有效性和质量 可控性的影响。
二、GFDA开展工艺核对的思路分析
（一）由盲目转为慎重
1.公告内容官僚主义严重，行业反映强烈 停产、按假药查处
2.现行法规不支持公告做法，强行推进会引火烧身
《药品注册管理办法》 第八章 补充申请的申报与批准
第一百一十三条 修改药品注册标准、变更药品处方中已有 药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申 请，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出审核意见 后，报送国家食品药品监督管理局审批，同事通知申请人。
决定权！
公告内容：
“生产工艺变化对药品质量不产生影响的，药品生产企业应按照
《药品注册管理办法》附件4第18项提出补充申请”
附件4第18项
其他
有驳法理，行政要求不成立！
3.历史包袱沉重，监管难辞其咎 （1）批准的工艺无踪可寻，何来对比研究； （2）原有标准制定不合理，何以研究； （3）唯标准论横行多年，疏于工艺监管，因果显露。 2007年之后才进行注册现场核查，之前只是材料审批 4.全面开展工艺核对的条件尚不成熟，欲速则不达 （1）仿制药一致性评价占用监管和社会资源，工艺核对已无
工艺变更指导原则
附件已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (4)(一)持有人就是生产工艺变更研究与研究结果自我评估的主体 (4)(二)全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性与质量可控性的影响 (4)(三)研究用样品的选择原则 (6)(四)关联变更的研究原则 (6)三、变更原料药生产工艺 (6)(一)总体考虑 (6)(二)变更分类 (8)四、变更药品制剂生产工艺 (9)(一)总体考虑 (9)(二)处方变更分类 (10)(三)工艺变更分类 (15)原料药: (16)(一)品种概述 (16)(二)立题合理性 (17)(三)变更内容及变更理由 (17)(四)变更研究 (18)口服固体制剂: (21)(一)品种概述 (22)(二)立题合理性 (22)(三)变更内容及变更理由 (22)(四)变更研究 (23)注射剂: (27)(一)品种概述 (27)(二)立题合理性 (27)(三)变更内容及变更理由 (27)(四)变更研究 (28)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人(药品生产企业/药品上市许可持有人,以下简称持有人)开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究就是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性与质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更与化学药品制剂生产工艺变更。
对于按化学药品管理的发酵类产品、胰岛素类产品等品种,持有人可根据实际情况,参考本指导原则或生物制品指导原则开展变更研究。
本指导原则在2008年版变更指导原则的基础上,对生产工艺变更部分进行了细化,主要阐述生产工艺变更时应进行的相关研究验证工作。
本指导原则中所例举的数据范围均仅具参考价值,持有人可结合产品具体情况,参考本指导原则的相关技术要求,开展变更研究验证工作。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生的影响,本指导原则对所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中等变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响;III类变更属于重大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。
已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)
指导原则编号：Array已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年1月目录一、概述 ....................................................................................................... - 2 -二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则....................... - 3 -（一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 ................................ - 3 -（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 ............ - 4 -（三）研究用样品的选择原则.................................................................................................... - 6 -（四）关联变更的研究原则........................................................................................................ - 6 -三、变更原料药生产工艺 ........................................................................... - 7 -（一）总体考虑............................................................................................................................ - 8 -（二）变更分类.......................................................................................................................... - 11 -四、变更药品制剂生产工艺 ..................................................................... - 15 -（一）总体考虑.......................................................................................................................... - 15 -（二）处方变更分类.................................................................................................................. - 16 -（三）工艺变更分类.................................................................................................................. - 26 -五、原料药生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 30 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 30 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 31 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 31 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 33 -六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求 ................................. - 41 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 41 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 41 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 41 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 42 -七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 50 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 50 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 51 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 51 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 52 -参考文献 ..................................................................................................... - 60 -一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
变更药品制剂的生产工艺技术指导原则
变更药品制剂的生产工艺技术指导原则制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。
无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。
制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。
（一）总体考虑制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。
研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。
以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。
而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。
（二）I类变更1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度1.1、具体变更情况及前提条件这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。
如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。
1.2、研究验证工作此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。
2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。
此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。
3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。
已上市中药药学变更研究技术指导原则(征求意见稿)
附件7已上市中药药学变更研究技术指导原则一、概述本指导原则适用于指导药品上市许可持有人和/或生产企业（以下简称为持有人）根据对已上市中药的认知，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，针对在生产、质量控制、使用等方面拟进行的变更开展研究和评估工作。
本指导原则涉及事项包括：变更生产工艺、变更制剂处方中的辅料、变更规格或包装规格、变更注册标准、变更包装材料和容器、变更有效期或贮藏条件、变更制剂生产场地。
对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。
按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更划分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。
重大变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能产生重大影响的变更。
中等变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性可能有中等程度影响的变更。
微小变更是指对药品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响的变更。
对于变更类别可能不清晰的，持有人应根据产品特点和研究评估结果确定变更类别，进行相关研究。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，基于风险控制和药品安全、有效、质量可控的要求，通过研究、总结、吸收近几十年来中药生产过程中变更研究的经验和成果，根据中药特点，从技术评价角度列举了目前中药常见变更事项及其分类，阐述了对已上市中药拟进行的变更在一般情况下应开展的相关研究验证工作。
各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。
持有人作为变更研究和研究结果自我评估的责任主体，应按照本指导原则的原则和要求，充分考察研究变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的风险和影响，在对研究结果进行科学评估的基础上决定是否进行变更的实施。
本指导原则所列变更分类是基于对所列情形的一般考虑，仅反映了当前对变更涉及的技术问题的基本认知。
对于具体的变更，持有人应结合产品特点，根据研究结果确定变更类别。
此外，由于已上市中药变更的复杂性和多样性，本指导原则内容无法涵盖所有变更情况，而且随着工艺技术的不断发展可能出现新的变更情况，需要随着认识的不断深入而不断更新。
药品生产场地变更研究技术指导原则(征求意见稿)
附件2令狐采学药品生产场地变更研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述为促进新药研发成果转化和生产技术合理流动，鼓励产业结构调整和产品结构优化，加强风险管理，规范药品生产场地变更的注册行为，根据《药品注册管理办法》及有关规定，制定本技术指导原则。
药品生产场地变更指药品实际的生产厂房和设施发生变化，包括药品生产场地搬迁至不同生产地址的异地新建或已有厂房，以及同一生产地址的厂房、车间或生产线的重建或改建。
药品生产场地变更与药品质量密切相关，是药品上市后变更的常见情形之一。
本技术指导原则主要适用于已上市药品的生产技术转让、委托生产、企业兼并重组、异地搬迁、改建扩建等情况下，涉及药品生产场地变更而开展的研究验证与注册申报。
药品上市许可持有人或者药品生产企业是药品生产场地变更的责任主体，应当对生产场地变更的必要性、变更的风险进行合理评估，对变更前后药品的质量控制、稳定性、生物学等方面应当进行全面分析和研究验证，科学合理地评价生产场地变更对药品安全性和有效性的影响。
二、基本原则药品生产场地变更一般应遵循以下原则：（一）质量源于设计原则药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。
因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计（QbD）全面和准确地了解药品的研发和生产、药品的性质等，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
（二）风险管理原则药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。
药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质，生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。
已上市化药生产工艺变更指导原则
总局关于发布已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则的通告（2017年第140号）2017年08月29日发布为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。
对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。
特此通告。
食品药品监管总局2017年8月21日已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则—1—目录一、概述 (4)二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则 (5)（一）持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 (5)（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响.. 6 （三）研究用样品的选择原则 (8)（四）关联变更的研究原则 (8)三、变更原料药生产工艺 (9)（一）总体考虑 (9)（二）变更分类 (12)四、变更药品制剂生产工艺 (15)（一）总体考虑 (16)（二）处方变更分类 (17)（三）工艺变更分类 (25)原料药： (29)（一）品种概述 (29)（二）立题合理性 (29)（三）变更内容及变更理由 (30)（四）变更研究 (31)口服固体制剂： (38)（一）品种概述 (38)—2—（二）立题合理性 (38)（三）变更内容及变更理由 (38)（四）变更研究 (39)注射剂： (46)（一）品种概述 (46)（二）立题合理性 (47)（三）变更内容及变更理由 (47)（四）变更研究 (48)—3—一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号持有人（药品生产企业/药品上市许可持有人，以下简称持有人）开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。
生产工艺变更研究是针对拟进行的生产工艺变化所开展的研究验证工作。
这些变化可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性。
本指导原则涵盖的变更及变更研究主要包括化学原料药生产工艺变更和化学药品制剂生产工艺变更。