不同分子对接软件比较-PPT课件
分子对接软件
文献报道过的或者没报道过的分子对接软件有很多，很多最初都是由实验室开发，免费发布。
当软件很完善，没有什么缺陷时，可能会被专门的商业软件公司购买，就变成了某个大型软件包中的模块。
其实不止分子对接软件，其他还有药效团软件、定量构效关系软件、数据库筛选软件等，都是这样的发展历程。
不过，其中还是有一些实验室，在商品化大潮的影响下屹立不倒，依旧免费给我们提供免费的强大的软件，甚至是源代码（source code）。
很多软件我手中都有，如果那位朋友想要，可以给我发邮件。
当然，要在版权要求的范围内使用。
1、这里首先提到的是AutoDock，据官方数据显示，autodock是引用文献最多的软件（Sousa, Fernandes & Ramos (2006) Protein-Ligand Docking: Current Status and Future Challenges Proteins, 65:15-26）。
AutoDock向外提供源代码，只要下载协议单（license agreement），签名后传真发回，就可以获得下载链接和帐号信息。
目前最新版本是4.0 beta，不过正在测试中，主要测试群体是商业制药公司。
对于这个新版本，大家都拭目以待。
这里有一些精美的小电影可以下载：/movies官方主页：/2、接着说DOCK。
DOCK也是以源代码发布，对学术用户免费。
可以向官方发邮件申请，他们会返回一个下载链接和帐号，可以使用5次。
我的运气很好，用信箱申请，居然申请到了下载机会。
当5次用完后，又出了新的版本，我再次用信箱发邮件，声明想再多要一些登陆机会申请新版本，又获得5次机会。
所以，大家如果对DOCK感兴趣，不妨发邮件，应该差不多，当然，如果用的信箱，成功的几率会更大。
官方主页：/3、3D-DOCK。
免费以源代码发布，分为三个部分：FTDock, RPScore，MultiDock。
官方主页：/docking/4、FRED，是Openeye软件包中的一个模块。
不同分子对接软件比较 共20页
J. Med. Chem. 2019, 49, 5912-5931
反向虚拟筛选平台构建
分子对接比较
不同体系不同结果； DS（ligandfit），SYBYL（flexx，surflex），AUTODOCK结果相差不大
测试集：1300 protein–ligands complexes from PDBbind 2019 database
J Comput Chem 32: 742–755, 2019
idTarget：
广州市墨灵格： 我们：
反向虚拟筛选比较（结果）
idTarget：
1.给出PDB ID，靶标名称，score，可视化pose，PDB链接 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
广州市墨灵格： 1.给出PDB ID ，靶标名称，score，uniprot编号 2.根据得分排序
缺点： 无可视化； 数据库数据量少； 筛选方法有待提高
编号 名称 排序
排序 Uniprot_AC 相似性值等
我们 646个靶标 有
有
有
有
有
7606个口袋
无
无
有
有
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有
有
有
无
数据库
无
有
无
无
无
墨灵格 2000多个靶 有
有
有
无
有
标9000多个
口袋
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
分子对接——精选推荐
分⼦对接AutoDock和AutoDock Tools 使⽤教程⼀、分⼦对接简介及软件介绍1．分⼦对接理论基础所谓分⼦对接就是两个或多个分⼦之间通过⼏何匹配和能量匹配⽽相互识别的过程。
分⼦对接在酶学研究以及药物设计中具有⼗分重要的意义。
在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作⽤以及药物分⼦产⽣药理反应的过程中，⼩分⼦（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，⾸先就需要两个分⼦充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发⽣相互作⽤，继⽽通过适当的构象调整，得到⼀个稳定的复合物构象。
通过分⼦对接确定复合物中两个分⼦正确的相对位置和取向，研究两个分⼦的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作⽤机制以及药物作⽤机制，设计新药的基础。
分⼦对接计算是把配体分⼦放在受体活性位点的位置，然后按照⼏何互补、能量互补化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作⽤的好坏，并找到两个分⼦之间最佳的结合模式。
分⼦对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”（图），认为“锁”和“钥匙”的相识别的⾸要条件是他们在空间形状上要互相匹配。
然⽽，配体和受体分⼦之间的识别要⽐“锁和钥匙”模型复杂的多。
⾸先，配体和受体分⼦的构象是变化的，⽽不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对⽅，从⽽达到更完美的匹配。
其次，分⼦对接不但要满⾜空间形状的匹配，还要满⾜能量的匹配。
配体和受体之间的通过底物分⼦与靶酶分⼦能否结合以及结合的强度最终是由形成此复合物过程的结合⾃由能变化ΔG bind所决定的。
互补性（complementarity）和预组坦织（pre-organization）是决定分⼦对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，⽽后者决定识别过理的结合能⼒。
互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。
1958年Koshland提出了分⼦识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取⼀个能同底物达到最佳结合的构象（图1）。
药物设计中的分子对接算法比较分析
药物设计中的分子对接算法比较分析分子对接是药物设计中的重要环节之一，通过分子对接可以预测和评估药物分子与靶点蛋白之间的结合情况，为药物发现和设计提供了关键的信息。
随着计算机技术的快速发展，越来越多的分子对接算法被提出和广泛应用。
本文将对几种常用的分子对接算法进行比较分析，旨在探讨各种算法在药物设计中的优势和不足之处。
1. 弹性网络模型（receptor-flexible docking）弹性网络模型是一种常用的分子对接算法，它允许蛋白结构的某些部分发生适度的构象改变，以提高药物分子与靶点蛋白的结合力。
该算法通过引入柔性任务的方式来模拟蛋白结构的灵活性，从而更加真实地预测药物-蛋白相互作用模式。
此外，弹性网络模型具有较高的计算效率和较好的准确性，被广泛应用于药物设计和虚拟筛选中。
2. 分子力场对接（molecular mechanics docking）分子力场对接算法基于分子力场理论，通过计算药物分子和蛋白靶点之间的相互作用能量，预测它们的结合模式。
该算法可以很好地捕捉分子之间的非共价相互作用，如氢键、范德华力等，可以准确模拟药物分子与靶点蛋白之间的结合能力。
然而，分子力场对接算法在处理蛋白的灵活性和溶剂效应方面存在一定的挑战，需要进一步改进和优化。
3. 虚拟筛选算法（virtual screening）虚拟筛选是一种常用的分子对接方法，旨在通过筛选大规模的分子库，从中挑选出与目标蛋白结合活性较高的化合物。
虚拟筛选算法常用的手段包括分子对接、药效预测、药物性质预测等。
虚拟筛选可以帮助研究人员快速筛选出具有潜在药物活性的化合物，为新药发现提供重要参考。
然而，虚拟筛选的准确性和可靠性需要进一步改进，以提高预测结果的可信度。
4. 其他分子对接算法除了上述常见的分子对接算法，还有一些其他算法被广泛应用于药物设计中。
例如，基于机器学习的分子对接算法可以通过学习已知药物与靶点蛋白的结构和性质关系，预测未知药物与靶点的结合性质。
分子对接-PPT精品
（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有 自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第 二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
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（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相 应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为 这个图集的一个最大团(clique)
Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想 Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状
一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表 能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子 表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配 体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d ≤ ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点 球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制， 以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。
分子对接的基本方法
（一） 刚性的分子对接方法
这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小 分子和蛋白质两种都保持刚性。
分子对接的原理,方法及应用ppt课件
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（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ：
第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的 所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的 一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函 数。
著名的GOLD软件包括了这种算法
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（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法
分子动力学的方法
Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
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理论基础：
“锁和钥匙模型” “诱导契合模型”
重要原则：
互补性： 决定识别过程的选择性
预组织性： 决定识别过程的结合能力
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分子对接的最初思想起源于Fisher E提出的 “锁和钥匙模型”，即受体与配体的相互识别首 要条件是空间结构的匹配 。
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配体
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（2）片段的方法
片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配 体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象 或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理:
第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加 上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”.
不同分子对接软件比较
反向虚拟筛选比较（结果）
我们的结果： 1.给出PDB ID，靶标名称，score，uniprot，EC，Drugbank，CAS编号 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
数据库 PDB 靶标 Score 靶标_Score Uniprot_ID 结合亲和力、 可视化 Pubmed 分类 EC
缺点： ➢无可视化； ➢数据库数据量少； ➢筛选方法有待提高
2015.05.11
背景
创新药物研发流程
计算机辅助技术可涉及的流程
经济
高效
省力
功能基因 研究
靶标识别 与验证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
反向虚拟筛选 虚拟筛选 分子对接
反向药效团匹配 药效团
QSAR
相似性搜索
ADMET预测
(A) 准备工作: (B) 筛选工作:
虚拟筛选
3.排序：
蛋白质相互作用能量， 如范德华、H建、疏 水……
分子对接AutoDock
蛋白质
活性位点参数
蛋白质活性位点
蛋白质活性位点
小分子
小分子构象采样
打分排序：
topN 小分子构象
AutoDock和AutoDock Vina
相同：grid；type 不同：sampling ； scoring
精度
速度
1.方法相差不大（薛定谔Glide略好），没有一种方法适用于所有体系 ； 2.除了方法，人工视觉分析很重要（并非要取得分最高，而是经验上成药性最强）； 3.精度之外，保证筛选速度（虚拟筛选是初步过程，分子动力学、结构改造）
J. Med. Chem. 2006, 49, 5912-5931
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3.排序：
蛋白质相互作用能量， 如范德华、H建、疏 水……
分子对接AutoDock
蛋白质
活性位点参数
蛋白质活性位点
蛋白质活性位点
小分子
小分子构象采样
打分排序：
topN 小分子构象
AutoDock和AutoDock Vina
相同：grid；type 不同：sampling ； scoring
精度
速度
1.方法相差不大（薛定谔Glide略好），没有一种方法适用于所有体系 ； 2.除了方法，人工视觉分析很重要（并非要取得分最高，而是经验上成药性最强）； 3.精度之外，保证筛选速度（虚拟筛选是初步过程，分子动力学、结构改造）
J. Med. Chem. 2019, 49, 5912-5931
反向虚拟筛选平台构建
反向虚拟筛选比较（结果）
我们的结果： 1.给出PDB ID，靶标名称，score，uniprot，EC，Drugbank，CAS编号 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
数据库 PDB 靶标 Score 靶标_Score Uniprot_ID 结合亲和力、 可视化 Pubmed 分类 EC
缺点： ➢无可视化； ➢数据库数据量少； ➢筛选方法有待提高
分子对接比较
no single program performed well for all of the targets. For prediction of compound affinity, none of the docking programs or scoring functions made a useful prediction of ligand binding affinity.
分子对接比较
➢不同体系不同结果； ➢DS（ligandfit），SYBYL（flexx，surflex），AUTODOCK结果相差不大
测试集：1300 protein–ligands complexes from PDBbind 2019 database
J Comput Chem 32: 742–755, 2019
编号 名称 排序
排序 Uniprot_
有
有
有
7606个口袋
无
无
有
有
有
idTarget 整个PDB 有
有
有
有
无
数据库
无
有
无
无
无
墨灵格 2000多个靶 有
有
有
无
有
标9000多个
口袋
有
无
无
无
无
反向虚拟筛选平台构建
优点： ➢数据库疾病相关，针对性更强； ➢结果更丰富
反向虚拟筛选
Whole Part
靶标数 140 506
PDB数 960 2767
口袋数 2119 5487
小分子化合物 蛋白质数据库
Whole：5~6小时； Part：13~16小时
蛋白质-小分子对接
基于Autodock Vina
小分子的 潜在靶标
反向虚拟筛选比较
反向虚拟筛选 idTarget
广州市墨灵格 我们
idTarget：
广州市墨灵格： 我们：
反向虚拟筛选比较（结果）
idTarget：
1.给出PDB ID，靶标名称，score，可视化pose，PDB链接 2.根据得分排序 3.根据靶标排序
反向虚拟筛选比较（结果）
广州市墨灵格： 1.给出PDB ID ，靶标名称，score，uniprot编号 2.根据得分排序
分子对接比较
DS SYBYL AUTODOCK
测试集：100 protein-ligand complexes
J. Med. Chem. 2019, 46, 2287-2303
分子对接比较
AUTODOCK DS
SYBYL
➢Glide 略好
测试集： 10 complex
Proteins 2019; 69:160–176.
反向虚拟筛选
蛋白质靶标
用户提供
小分子化合物
小分子数据库 ……
内部提供
蛋白质-小分子对接
蛋白质数据库 ……
(C) 结果文件:
作用于靶标的 小分子
基于Autodock Vina
小分子的 潜在靶标
分子对接
1. 准备：
靶标蛋白质结构；
小分子化合物结构
2.对接：
采样蛋白质的构象空间； 采样小分子的构象空间
薛定谔公司
2019.05.11
背景
创新药物研发流程
计算机辅助技术可涉及的流程
经济
高效
省力
功能基因 研究
靶标识别 与验证
先导化合 物发现
先导化合 物优化
临床前 研究
临床研究
市场
反向虚拟筛选 虚拟筛选 分子对接
反向药效团匹配 药效团
QSAR
相似性搜索
ADMET预测
(A) 准备工作: (B) 筛选工作:
虚拟筛选
方法 改进的AutoDock AutoDock Vina AutoDock Vina
数据库 是否疾病相关
否
数据库大小 所有PDB
服务 免费
否
2900
100元/次
是
646
100元/次
（140+506）
疾病相关的、更加准确的靶标数据库
可治疗性
活性位点信息更精确
（技术过滤、文献调研）
反向虚拟筛选比较（页面）