BCG治疗膀胱癌的研究进展
BCG膀胱灌注
灌注治疗膀胱癌如何正确有效北京大学吴阶平泌尿外科医学中心教授李宁忱膀胱尿路上皮癌是泌尿外科最常见的肿瘤，其中70%~80%患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其基础治疗是经尿道肿瘤切除术（TUR-BT）。
尽管在理论上TUR-BT术可以完全切除非肌层浸润的膀胱癌，但在临床治疗中仍有很高的复发率，而且有些病例会发展为肌层浸润性膀胱癌。
因此，TUR-BT术后辅助性膀胱灌注治疗被广泛应用于临床，其减少肿瘤复发的有效性已得到广泛证实。
近年来，随着对膀胱灌注治疗的深入研究，相关治疗理念日益清晰。
复发危险首先明确首先，要明确肿瘤复发与进展的危险度。
非肌层浸润性膀胱癌的复发和进展与肿瘤数目、肿瘤大小、复发次数、肿瘤分期、肿瘤分级，以及是否存在原位癌等因素密切相关。
其中肿瘤数目对复发影响最大，其次的影响因素为肿瘤的复发频率，尤其是术后3个月时有无复发、肿瘤大小、肿瘤分级。
而肿瘤的病理分级和肿瘤分期则与肿瘤进展关系最为密切。
因此，明确相关因素，准确判断非肌层浸润性膀胱癌复发与进展的危险性，对灌注方案的选择以及治疗效果有着至关重要的作用。
根据复发风险及预后的不同，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》将非肌层浸润性膀胱癌分为以下三组：一、低危：初发、单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。
二、高危：任何T1、G3（高级别尿路上皮癌）、Tis。
三、中危：除以上两类的其他情况，包括多发、复发的Ta、 G1（低级别尿路上皮癌）。
欧洲膀胱癌诊断治疗指南则使用EORTC评分表的肿瘤评分，根据不同复发与进展评分判断患者的复发与进展概率，并进行危险性的低、中、高危分组。
该方法对膀胱癌预后危险度的预测更为精细，但也相对复杂。
当今国际上各指南的分类标准略有差别，但基本原则一致，为非肌层浸润性肿瘤治疗方法的选择提供了基础。
膀胱穿孔暂缓灌注目前，TUR-BT术后24小时内即刻膀胱灌注化疗，已经成为非肌层浸润膀胱癌患者术后灌注的标准方案，被各临床诊治指南所推荐。
非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗进展
０倍，而排出较慢，
能在肿瘤细胞中保持高浓度，减少每次灌注保 留时间，并且其能选择性作用于肿瘤细胞，减少 对正常组织的毒性。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ（４ｌ等将ＮＭＩＢ Ｃ患 者分成三组，进行ＴＨＰ（３０ｍｇ／３０ｍ１）灌注，分
别保留３０ｍｉｎ、１ｈ和２ｈ，发现三组间ＴＨＰ在肿
维持灌注相比诱导灌注能够再减少ｌ ４％的肿瘤 复发率【１２】。Ｓｈｅｌｌｅｙｔｌ４】的研究则对比了ＭＭＣ与
Ｂ
ＣＧ治疗中级别和高级别Ｔａ／Ｔ ｌ肿瘤方面的疗
Ｃ Ｇ才能显示
已足够，无需维持灌注Ｉ…，而中危和高危患者则 须维持灌注化疗。维持灌注化疗通常为每周１
次，持续４～８周，而后每月１次，持续６～１ ２个 月，但维持治疗究竟应持续多长时间、频率如
肿瘤发展，即肿瘤出现进展…。欧洲泌尿外科学 会（ＥＡＵ）将ＮＭＩＢＣ分为低危、中危和高危三 组，其中低危复发和进展几率分别为３７％与０％； 中危４５％与１．８％；高危５４％与ｌ ５％，Ｔｉｓ即属于 高危一组１３】。而欧洲癌症研究与治疗组织
（Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ）则制定了一个更为精细的评分系统，
３０ｍｌ水中，保持２ｈ。由于该药效果较差且副作用 大，现已少用。
４０ｍＬ水中，灌注保留时间２ｈ。 １．４ＮＭＩＢ Ｃ各种新型化疗药物灌注治疗 随着
研究的进展，各种新的灌注化疗药物不断涌现， 吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）是一种新型的脱氧胞苷类 似物，是一种药物前体，在细胞内转变成磷酸化 代谢物后发挥细胞毒作用，一项Ⅱ期临床研究
显示，在Ｂ Ｃ Ｇ治疗失败并拒绝行膀胱切除术的
通过Ｔ Ｕ Ｒ术后６周的Ｂ Ｃ Ｇ诱导灌注可以降 低肿瘤复发率２０％～６５％，平均４０％【１ ３ｌ，而ＢＣＧ
显降低。最近Ｇｅｅ等１”１的研究发现在Ｂ ＣＧ灌注 的同时服用阿司匹林能够明显提高患者的无瘤 生存率。Ｐａｎ等【２０】的研究也显示在灌注治疗时加
卡介菌素在免疫治疗中的应用
卡介菌素在免疫治疗中的应用卡介菌素（BCG）是一种非特异性免疫增强剂，多用于肿瘤和感染病的免疫治疗，是世界卫生组织（WHO）推荐的生物制品之一。
近年来，卡介菌素的临床应用范围不断扩大，具有较高的安全性和疗效，成为许多疾病免疫治疗的重要药物之一。
一、卡介菌素简介1.1 卡介菌素的发现和制备卡介菌素（BCG）最初是由Albert Calmette和Camille Guerin 在20世纪初在法国Lille所创制的。
他们通过多次培养选出了从牛病原菌中分离出来的弱毒痘苗菌。
经过60年的发展和改良，现在的BCG已经成为了一种药用菌种。
目前全球流通的卡介菌素制品，主要分为B型、C型和T型3种。
其中，C型和T型已经逐渐被B型菌株所取代，因为B型菌株的免疫原性更强。
1.2 卡介菌素的免疫原性卡介菌素的免疫作用主要表现在两个方面：一是能够激活机体免疫系统，增强免疫能力，包括NK细胞和T细胞的活性；另一个方面是能够直接杀伤肿瘤细胞、细菌和病毒。
此外，卡介菌素还能激活一类特殊的细胞，称为巨噬细胞（macrophage），这些细胞具有很强的吞噬作用，可通过吞噬和降解来清除病原体。
一些研究证实，卡介菌素能够调节机体免疫系统的平衡，促进免疫细胞局部化，加强免疫细胞间相互联系，从而增强机体的免疫力。
二、卡介菌素在肿瘤免疫治疗中的应用2.1 卡介菌素在膀胱癌治疗中的应用BCG能够直接杀死肿瘤细胞，并且能够激发免疫反应，进而增强患者的免疫力，抵抗肿瘤侵袭。
因此，BCG在膀胱癌治疗中得到了广泛应用。
目前的临床实践表明，BCG在膀胱癌治疗中具有较高的治愈率、较低的复发率和转移率，同时也极少出现中毒反应，这使得BCG成为了膀胱癌的重要治疗药物。
2.2 卡介菌素在乳腺癌治疗中的应用近年来，BCG在乳腺癌治疗中的应用也引起了广泛的关注。
乳腺癌是一种复杂多样的疾病，治疗难度较大。
研究表明，BCG可以直接作用于乳腺癌细胞，抑制其生长和扩散。
此外，BCG还可以抑制肿瘤血管的生长，从而有效地抑制肿瘤的营养供应和生长。
BCG灌注
BCG作为一种减毒活疫苗是治疗浅表性膀胱癌最有效的灌注药物。
它是一种非特异性的免疫激动剂，需要适当的受体来发挥作用。
最基本的条件是受体可以在BCG的诱导下引起较强的TH1细胞免疫反应。
TH1活化后刺激巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞及BCG相关的杀伤细胞大量增殖，同时可刺激淋巴因子及干扰素的产生，并增强自然杀伤细胞的活性。
最近的资料提示BCG可能通过NO途径来发挥作用。
BCG膀胱内灌注疗法可明显降低肿瘤的复发率，有资料统计TUR－Bt+BCG灌注化疗组复发率平均为29%，单纯行TUR－Bt组复发率却高达67%。
Herr提出膀胱内灌注BCG可延长发生肌层浸润和转移的时间，随访死亡率也从治疗前的32%下降至治疗后的14%;需作膀胱全切的病人比率明显下降，由42%减少至26%，接受手术的时间也大大延长（由8个月延长至24个月），并可在术后延长生存时间。
长期随访证明BCG灌注疗法对于延长肿瘤复发时间，延缓疾病进展，延长患者生存时间的疗效肯定。
对于CIS病人的治疗，BCG更能充分表现它的优越性。
一项前瞻性临床试验表明76%的病人经BCG灌注治疗后可达到完全缓解。
而且，对于BCG敏感的病人此后只有11%需作膀胱全切。
但是对于已侵犯肌层的肿瘤病人疗效不佳。
BCG灌注治疗的疗程时间长短问题目前尚存在争议。
大多数人认为仅仅一个为期6周的疗程是不够的。
Lamm提出了一项新的“6+3”方案替换老的“6+6”方案。
其具体治疗计划如下：患者先接受一个为期6周的BCG诱导阶段，而后在3个月及6个月时各灌注治疗一次，每次3周，每周1次，6个月一循环，共治疗3年。
大剂量口服复合维生素（VitA、B6、C、E）可明显降低肿瘤的复发率。
在BCG的使用过程中有近90%的患者会出现类似于膀胱炎的症状，大多数患者都具有良好的耐受性。
对出现尿路刺激症状的患者可以通过降低BCG的浓度（一般降低1/3或1/10）来减轻副作用，也可每日服用异烟肼300mg控制症状，但并不主张预防性应用。
卡介苗和干扰素灌注预防膀胱癌术后复发
卡介苗和干扰素灌注预防膀胱癌术后复发为了解卡介苗(BCG)与α-干扰素联合应用膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效，将56例膀胱癌随机分为两组：一组用BCG 75 mg+α-干扰素60万u，另一组单用BCG 75 mg膀胱内灌注。
随访6～72个月，平均38.6个月，肿瘤复发者BCG+α-干扰素组3例(10%)，BCG组8例(28%)。
结果表明：BCG与α-干扰素联合应用能更有效地预防膀胱癌术后复发。
我院自2005年起联合应用BCG与α-干扰素膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发，取得较好疗效，报告如下。
1资料与方法1.1临床资料：膀胱癌56例，男44例，女12例。
年龄43～76岁，平均61岁。
初发肿瘤39例，复发17例；单发47例，多发9例。
全组56例在灌注前行膀胱部分切除41例，TURBt 15例。
病理证实均为移行细胞癌。
病理分级：Ⅰ级23例，Ⅱ级28例，Ⅲ级5例。
临床分期：T0期11例，T1期39例，T2期6例。
随机分为BCG+α-干扰素组和单用BCG组，每组28例。
1.2治疗方法：BCG每支含75 mg活菌，α-干扰素每支30万u。
术后1周开始膀胱灌注。
BCG+α-干扰素组：BCG 75 mg+α-干扰素60万u+生理盐水至60 ml；BCG组：BCG 75 mg+生理盐水至60 ml。
经导尿管注入膀胱，当药液即将注毕时，将阴茎尿管竖直注入少量生理盐水，以防拔尿管时BCG残留于尿管内。
灌注后每15分钟变换一次体位(左、右、仰、俯)，保留1小时以后排出。
每周灌注1次，共6次，此后1年内每月1次，1年后每3月1次至2年。
2结果两组56例全部获得随访，时间6～72个月，平均38.6个月。
术后定期行尿常规、尿细胞学及膀胱镜检查，若发现可疑病变，即行活检，以明确有无肿瘤复发。
BCG+α-干扰素组有3例(10%)分别于术后1～2年复发。
BCG组8例(28%)分别于术后1年内(2例)，1～2年(5例)，2年后(1例)复发。
表浅性膀胱肿瘤--卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗方案及其与化疗效果的比较
Treatment schedule:
a single schedule maintenance therapy
(6+3) double schedule others
“6+3” Regimen :
1.induction period: weekly for 6 weeks
Combination therapy:
Megadose vitamins IL-2 Interferon intravesical chemotherapeutic
drugs: MMC et. BCG-CWS (卡介苗细胞壁骨架)
Thank you
2.CIS or high-grade: (6+3)→ 3-week at years 4, 5, 6, 8, 10, and 12
三、与化疗效果比较
常用化疗药物
噻替哌 丝裂霉素C 阿霉素 表阿霉素
Comparison:
instillating time effect mechanism increasing dose maintenance therapy
2.maintenance period: 3 weekly at 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months
6+3 vs 6+6 :
regimen
item
6+3
6+6
CR*CIS
87%
63%
tumor-free 83% 43%~67%
Others:
1.w*6→2w*6→m for 2~3 ys
eradicating existing disease, treat carcinoma in situ reducing disease recurrence
重组卡介苗治疗膀胱癌的研究现状
重组卡介苗治疗膀胱癌的研究现状发表时间：2017-03-21T15:40:17.177Z 来源：《医师在线》2016年12月上第23期作者：邓翔王坚[导读] 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
（广东医科大学附属医院；广东湛江524001）膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。
有报道指出全球膀胱癌发病率在恶性肿瘤中排第9位，在男性恶性肿瘤中排名第6位，女性恶性肿瘤中排在第10位[1]。
９０％以上的膀胱癌为移行上皮癌，其余类型还包括鳞癌、腺癌、小细胞癌等。
在膀胱移行上皮癌中，７０％以上为非肌层浸润性膀胱癌。
非肌层浸润性膀胱癌在行经尿道膀胱肿瘤切除后，约80%的患者会复发，同时约30%的患者会进展成肌层浸润性膀胱癌，因此非肌层浸润性膀胱癌术后需行辅助治疗，膀胱灌注化疗可以有效减少复发率和进展[2]。
与膀胱灌注化疗相比，灌注ＢＣＧ可以显著降低非肌层浸润性膀胱癌进展为肌层浸润性膀胱癌的几率，而且持续灌注治疗可以提高其疗效。
因此卡介苗免疫疗法已经成为高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和原位癌（CIS）术后预防复发和进展的标准治疗方法[3]。
尽管ＢＣＧ膀胱灌注在膀胱癌术后辅助治疗中效果明显，但是仍有30%的非肌层浸润性膀胱癌患者对ＢＣＧ灌注治疗效果不明显，而且有些患者对其局部及全身副反应耐受差而被迫中止使用ＢＣＧ膀胱灌注[4]。
最近有研究表明基因重组卡介苗相对于传统卡介苗可能有更低的副作用以及更佳疗效，本文就重组卡介苗的种类及其作用机制做一综述。
rBCG是把BCG作为工程菌，运用基因工程技术将特定外源基因导入BCG中，靠着BCG在宿主内的反应，表达多种外来抗原，来诱导对多种疾病的细胞和体液免疫。
rBCG有2大类：1.TH1免疫应答为基础的重组卡介苗1.1 分泌人白介素2的重组卡介苗白细胞介素-2（IL-2）是一种在免疫系统中具有多向性作用的关键细胞因子[5]。
IL-2主要是由活化的Thl淋巴细胞产生并分泌，之后与白细胞介素2受体结合产生生物学效应：(1)能刺激已被特异性抗原启动的T淋巴细胞增殖；(2)活化T淋巴细胞，促进巨噬细胞、自然杀伤细胞等效应细胞产生消灭肿瘤细胞作用；(3)刺激T淋巴细胞产生白细胞介素-2、肿瘤坏死因子等可以增强免疫反应的细胞因子，间接增强自然杀伤细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等效应细胞产生消灭肿瘤细胞作用；(4)通过刺激产生TNF使肿瘤细胞凋亡，在机体免疫中有关键性作用[6]。
利福平对膀胱癌术后灌注BCG所致不良反应的疗效评价
９５ Ｏ
重 庆 医 学 ２ ０ 年 ５月 第 ３ ０８ ７卷 第 ９期
・
论
著 ・
利 福 平对膀 胱 癌 术后 灌 注 Ｂ ＣＧ 所 致 不 良 反 应 的 疗 效 评 价
王万用， 程 伟， 张 雄， 黄 捷△ ４ ００ ） ０ ７ ０
中 图分 类识码 ： Ａ
文 章 编 号 ：６ １８ ４ （０ ８ ０ —９ ００ １ ７—３ ８ ２ ０ ） ９０ ５ —２
Ｅｖ ｌ ｔｏ ｈｅｃ ｒ ｔｖ ｆｅ ｔｏ ｉａ ｐｉｉ ｎ ｄ ｅ ｓ ｅ ｃｉ ｎ ｆＢＣＧ ｆｅ ａ ｃｎｏ ａ ｏ ａ ｅ ｐ ｒ ｉｎ ａｕａ ｉｎ ｔ ｕ ａ ｉｅ ｅ ｆｃ ｆＲ ｆ ｍ ｃ ｎ ｏ ａ ｖ ｒ ｅｒ ａ ｔｏ ｏ ａ ｔｒ ｃ ｒ ｉ ｍ ｆｂｌｄｄ ｒ ｏ ｅ ａｔｏ
ｏｆＢＣＧ ｆｅ ｌ ｄ ｒｃ ｎｃ ｒ ｏ ｒ ｔｏｎ． ａ ｔ ｒ ｂ ａ ｄｅ ａ ｅ ｐｅ ａ ｉ Ｋｅ ｒ ｓ： ａ ｅ ａｎ ｅ ； ｉａ ｐ ｃｎ； ａ ｉｌ ａｍ ｅ ｔ － ｅ ｉ ｙ ｗｏ ｄ ｂｌｄｄ ｒ ｃ ｃ ｒ ｒｆｍ ｉｉ ｂ ｃｌｕｓ ｃ ｌ ｔｅ ｇｕ ｒｎ
热 和膀 胱 刺 激 症 状 发 生率 明 显低 于 对 照 组 ， 异 有 统 计 学 意 义 （ 差 Ｐ＜ Ｏ ０ ） ． １ 。结 论 应 用 利 福 平 可 有 效 预 防 和 减 轻 膀 胱 癌 患 者 术
后 灌注 Ｂ ＣＧ 的 不 良反 应 。
关键 词 ： 胱 癌 ； 膀 利福 平 ； 介 苗 卡
ｇ ｏ ｐ ｂ ｆ ｍｐ ｃｎ ． ｓ ｌ Ｔｈ ｎ ｉ ｅ ｃ ａ ｅ ｏ ｄ ｅ ｓ ｅ ｃ ｉ ｎ ｏ ｈ ｒ ａ ｍｅ ｔｇ ｏ ｐ ｒ ｄ ｃ ｄ ｓ ｎ ｆ ａ ｔｙ ｃ ｍｐ ｒ ｄ ｗｉ ｒ ｕ （ ｙ Ｒｉ ａ ｉｉ ） Ｒｅ ｕｔ ｓ ｅｉ ｃｄ ｎ ｅ ｒ ｔ ｆａ ｖ ｒ ｅ ｒ ａ ｔ ｆ ｔ ｅ ｔｅ ｔ ｎ ｒ ｕ ｅ ｕ ｅ ｉ ｉ ｃ ｎ ｌ ｏ ａ ｅ ｔ ｏ ｇ ｉ ｈ ｃ ｎ ｒ ｌｇ ｏ ｐ Ｐ￣ ０ ０ ） Ｃ ｎ ｌｓｏ Ｒｉａ ｉｉ ａ ｒ ｖ ｎ ｎ ｅ ｉｖ ｆ ｅ ｔ ｅ ｙ ｔ ｅ ａ ｖ ｒ ｅ ｒ ａ ｔ ｎ ｏ ｎ ｒ ｖ ｓｃ ｌｉ ｓｉ ａ ｉｎ ｏ ｔ ｏ ｒ ｕ （ ． １ ． ｏ ｃｕ ｉｎ ｆ ｍｐ ｃｎ ｃ ｎ ｐ ｅ ｅ ｔａ ｄ ｒ ｌ ｅ ｅ ｆｃ ｉ ｌ ｈ ｄ ｅ ｓ ｅ ｃ ｉ ｆｉ ｔ ａ ｅ ｉａ ｎ ｔｌ ｔ ｅ ｖ ｏ ｌ ｏ
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BCG 的作用机理
研究 BCG 治疗膀胱 肿瘤 的关 键是认 识其 作用 机
理 , 但是从由 BCG 感染所引起的复杂免 疫反应过 程中 完全了解 BCG 抗肿瘤作用机理仍十分困难。 研究表 明 , BCG 治 疗 膀 胱 肿瘤 至 少 经 过 二 个 阶 段 [ 13] : 一是 初始 阶 段 , 二 是 效应 阶 段。在 初 始阶 段 , BCG 以免疫活 性形式 接触 并保留 在膀 胱 , Ratliff 等 的 实验证实 BCG 与 膀胱 的接 触依 赖于 纤维 连接 素 [ 14] 。 动物实验提示应用抗纤维连接 素抗体或纤维蛋白凝集 失衡剂 , 可 阻断 BCG 对 膀胱壁 的接触 , 其结 果是降 低 BCG 破坏肿瘤细胞能力 [ 15] 。纤维连接素 使 BCG 接触 膀胱壁后 , BCG 被巨 噬细 胞和 膀胱 上皮 细胞 吞 噬 , 然 后 , 由 BCG 衍化 的抗原 即在其 细胞表面 表达 , 以此 来 作为免疫识别物 [ 16] 。 BCG 疗法的效应阶段是通过 BCG 活化巨噬细胞、
分病人在 BCG 治 疗期 间伴 有 膀胱 炎症 , 其中 约 40% 有血尿 , 30% 有 流感样症 状 , 包括 发烧、 不适、 恶 心、 呕 吐 , 严重并发症包括 : 3% ~ 4% 出现高热 ( 超过 39 度 ) , 1% 发 生肉芽肿性前列 腺炎 , 1% 严 重血尿 , 0 7% 肝 炎 或肺炎 , 0 4% BCG 脓毒 血 症等。这 些 严重 并 发症 的 发生限制了 BCG 的广泛应用 , 并提示人 们对这一 疗法 进行改造 [ 7] 。 现行的单一 疗程 BCG 使用方 法 ( 每周 一次 , 共 六 周 ) 被 认为是最适当 的方法。长 期使用 或再六 周强 化 疗程可以提高部分患者的长期疗效 , 半量 BCG 的 作用 并不明显地降低疗效 , 而可以相应的减少副作用 [ 7] 。
国外医学 泌尿系统分册 自然杀伤细 胞 ( N K ) 、 B 细胞 和 各种 T 细 胞来 发 挥作 用 。在临床 上这 已被 BCG 灌 注 后不 久 即出 现 脓尿所证实 [ 20] 。单核细胞 , 特别是辅助 T 细胞在早期 即可 被 发现。 与 此 同 时 , 细 胞 因 子 I L - 2、 T NF 和 INF 在尿中明显 升高 [ 21, 22] 。灌注完 数周后的膀胱 活检发现单核细胞浸润 到上皮 层并伴 有水肿、 上 皮脱 落和肉芽肿形成 [ 23] 。 II 类 组织 相溶性 抗原 在膀 胱上 皮细胞中的 表达 也随 之升 高。其 中 T 细胞 浸润 和尿 中 IL - 2 的 水平升高 是最 重要的 因素 [ 24] 。 BCG 作用 呈现 T 细胞依赖性 , 并且其治 疗作用 是局部 作用。这 与临床应用结果相一致。单独去除 CD4+ 或 CD8+ 细 胞能够有效地阻断 BCG 的作用 , 提示这两类 T 细胞缺 一不可。 完全阐 明 BCG 免 疫治 疗的 机理还 有待 更深 入地 研究。新近研究发现 , BCG 免疫 治疗的 主要作用 是通 过调动免疫系 统识别并消 灭携带 BCG 抗 原的细胞 , T 细胞亚群研究认为 T H - 1( 细胞 介导 T 辅助细 胞 ) 细 胞是通过 IL - 2 和 IF N- 发挥作用。 BCG 治疗膀胱 肿瘤 的可 能机 理有 人 归纳 为 四个 阶段 [ 7] : 起 始阶 段 , BCG 通过 纤维 连接 素与 膀 胱上 皮细胞和肿瘤细胞相接 触 , 继 之被上 皮细胞 和组 织中 的巨噬细胞吞噬 ; 免疫诱导阶段 , 巨噬细胞和膀胱上 皮细胞产生 细胞因子如 T N F、 IL - 1、 IL - 8 和诱 导白 细胞粘着分子及主要组织相溶性抗原 ( M HC) 的 GmCSF, T 细胞和其它非特异 性效应细 胞也被 诱导增 加 , 巨噬细胞表达 BCG 抗原 并产 生细胞 因子 如 T N F 、 IL - 12 以活化 T 细 胞。活化的 T 细 胞产生低水 平量的 IL- 2 和 IFN - ; 效应 阶段 , 重 复使用的 BCG 诱导 产生大量 BCG 特异性 T 细胞 和高水平 量的 I L - 2 和 IFN , 后者进一步活化巨噬细胞产生更多的 I L- 12 及 IFN 。 I、 I I 类 M HC 抗原也被 T N F 和 I FN 诱导表 达 , 以便使 BCG 感染的细胞更易于被 CD4+ 或 CD8+ 细胞毒 T 细胞识别杀伤。 另外 , 由高浓 度细胞因 子诱 导活化的巨噬细胞和非特异性效应细胞也可能是杀伤 肿瘤细胞的因素。随着 BCG 抗原负荷 减少 , 进 入消褪 期 , 巨噬细胞产生下调细 胞因子 , 如 IL - 10、 阻断 IF N - 和 IL - 12 的产生 , 长期存活于膀胱的 BCG 特异性 记忆 T 细胞可以对 BCG 再治疗时重 新起动免疫反应。
10 H err HW. J U rol, 1985; 134: 531 11 H err HW et al. J U rol, 1987; 138: 292 12 Studer U E et al. Prog Clin Biol R es, 1989; 3410: 207 13 Rat liff T L. Eur U rol, 1992; 21: 17 14 Kavoussi LR et al. J Cl in Invest , 1990; 85: 62 15 Hudson M A et al. Cancer R es, 1991; 51: 3726 16 Latt ime EC et al. Cancer Res, 1992; 52: 4286 17 A dams DO et al. J Immunol, 1992; 126: 981 18 T hanhauser A et al. Can cer Immunol Immunot her, 1993; 37: 105 19 Wang WH et al. Scand J Immumol, 1993; 38: 239 20 D eBoer EC et al. Cancer Immunol Immunot her, 1991; 33: 411 21 Bohle A et al. J U rol, 1990; 144: 59 22 Prescot t S et al. J U rol, 1990; 144: 1248 23 Pagano F et al. Prog Clin Biol Res, 1989; 310: 81 24 DeBoer LC et al. J U rol, 1994; 15: 232A 25 Kadhim SA et al. J U rol , 1993; 149: 270A 26 T hanhauser A et al. Can cer Immunol Immunot her, 1993; 37: 105 27 Rat liff T L et al. J U rol, 1993; 150: 1018 28 Riggs DR et al. J U rol, 1992; 347: 212 29 Glashan R W. J U rol, 1990; 144: 658
参 1 2 3 4 5 6 7 8 9 考 文 献
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自从 1921 年 Calmette 和 Guer in 分离出 结核 杆菌 起 , BCG 已被证 实具 有广 泛的 治 疗作 用 , 抗结 核 疫苗 的应用在结核病防治工作中发挥了巨大的作用。 1929 年 Perle 发现患有结核病的人群中癌症发生率低 , 提示 了其潜在的抗肿瘤 作用。 1935 年 Ho lmgren 首次 报道 应用 BCG 治疗癌症患者 , 然而直到五六十年代 才真正 开始了其 治疗 癌症 的基 础和 临床 研 究。其 中对 BCG 治疗有效的 癌症包括 : 白血 病、 结 肠癌、 肺癌 和黑 色素 瘤。1976 年 M er ales 等 率先 报告 了 BCG 治疗 膀 胱癌 患者[ 2] 。 1980 年美 国西 南肿 瘤研 究小 组经 过严 格的 对照研究证实了 BCG 治疗膀胱肿瘤的作用 [ 3] 。
2 BCG 治疗膀胱肿瘤的现状
BCG 在膀胱移行细胞原位 癌 ( CI S) 的治疗和 预防 膀胱癌复发中发挥着良好的作用 , 并 已证实 BCG 是预 防膀胱癌复发的最有效制剂 , BCG 对 CIS 的治愈 率达 70~ 80% [ 4, 5] 。这可能与其能够 完全与 肿瘤表面 相接 触有关。与 CI S 相 比 , 较 大的 膀 胱残 余肿 瘤 , BCG 的 治愈率较低 , 但仍可达 50~ 60% 。 BCG 治疗的真 正效 应不 只是 源于 其 较高 的 初始 缓解率 , 而可能是其改 变了疾 病的自 然过程。 BCG 的 治疗作用是持久的 , 70% 的 CI S 病人 能够 达到 5 年甚 至更长的完全缓解。其降 低疾病 发展 速度 , 减少 全膀 胱切除术的机会和提高生存质量的效果明显优于其它 膀胱灌注药物 [ 7] 。 尽管 BCG 对膀胱 肿瘤 免疫 治疗显 示了 良好 的效 果 , 但是 , 下 列几 方 面 因 素仍 限 制 了 其 使 用 : 30~