BCG治疗膀胱癌的研究进展

10 H err HW. J U rol, 1985; 134: 531 11 H err HW et al. J U rol, 1987; 138: 292 12 Studer U E et al. Prog Clin Biol R es, 1989; 3410: 207 13 Rat liff T L. Eur U rol, 1992; 21: 17 14 Kavoussi LR et al. J Cl in Invest , 1990; 85: 62 15 Hudson M A et al. Cancer R es, 1991; 51: 3726 16 Latt ime EC et al. Cancer Res, 1992; 52: 4286 17 A dams DO et al. J Immunol, 1992; 126: 981 18 T hanhauser A et al. Can cer Immunol Immunot her, 1993; 37: 105 19 Wang WH et al. Scand J Immumol, 1993; 38: 239 20 D eBoer EC et al. Cancer Immunol Immunot her, 1991; 33: 411 21 Bohle A et al. J U rol, 1990; 144: 59 22 Prescot t S et al. J U rol, 1990; 144: 1248 23 Pagano F et al. Prog Clin Biol Res, 1989; 310: 81 24 DeBoer LC et al. J U rol, 1994; 15: 232A 25 Kadhim SA et al. J U rol , 1993; 149: 270A 26 T hanhauser A et al. Can cer Immunol Immunot her, 1993; 37: 105 27 Rat liff T L et al. J U rol, 1993; 150: 1018 28 Riggs DR et al. J U rol, 1992; 347: 212 29 Glashan R W. J U rol, 1990; 144: 658
国外医学 泌尿系统分册 自然杀伤细 胞 ( N K ) 、 B 细胞 和 各种 T 细 胞来 发 挥作 用 。在临床 上这 已被 BCG 灌 注 后不 久 即出 现 脓尿所证实 [ 20] 。单核细胞 , 特别是辅助 T 细胞在早期 即可 被 发现。 与 此 同 时 , 细 胞 因 子 I L - 2、 T NF 和 INF 在尿中明显 升高 [ 21, 22] 。灌注完 数周后的膀胱 活检发现单核细胞浸润 到上皮 层并伴 有水肿、 上 皮脱 落和肉芽肿形成 [ 23] 。 II 类 组织 相溶性 抗原 在膀 胱上 皮细胞中的 表达 也随 之升 高。其 中 T 细胞 浸润 和尿 中 IL - 2 的 水平升高 是最 重要的 因素 [ 24] 。 BCG 作用 呈现 T 细胞依赖性 , 并且其治 疗作用 是局部 作用。这 与临床应用结果相一致。单独去除 CD4+ 或 CD8+ 细 胞能够有效地阻断 BCG 的作用 , 提示这两类 T 细胞缺 一不可。 完全阐 明 BCG 免 疫治 疗的 机理还 有待 更深 入地 研究。新近研究发现 , BCG 免疫 治疗的 主要作用 是通 过调动免疫系 统识别并消 灭携带 BCG 抗 原的细胞 , T 细胞亚群研究认为 T H - 1( 细胞 介导 T 辅助细 胞 ) 细 胞是通过 IL - 2 和 IF N- 发挥作用。 BCG 治疗膀胱 肿瘤 的可 能机 理有 人 归纳 为 四个 阶段 [ 7] : 起 始阶 段 , BCG 通过 纤维 连接 素与 膀 胱上 皮细胞和肿瘤细胞相接 触 , 继 之被上 皮细胞 和组 织中 的巨噬细胞吞噬 ; 免疫诱导阶段 , 巨噬细胞和膀胱上 皮细胞产生 细胞因子如 T N F、 IL - 1、 IL - 8 和诱 导白 细胞粘着分子及主要组织相溶性抗原 ( M HC) 的 GmCSF, T 细胞和其它非特异 性效应细 胞也被 诱导增 加 , 巨噬细胞表达 BCG 抗原 并产 生细胞 因子 如 T N F 、 IL - 12 以活化 T 细 胞。活化的 T 细 胞产生低水 平量的 IL- 2 和 IFN - ; 效应 阶段 , 重 复使用的 BCG 诱导 产生大量 BCG 特异性 T 细胞 和高水平 量的 I L - 2 和 IFN , 后者进一步活化巨噬细胞产生更多的 I L- 12 及 IFN 。 I、 I I 类 M HC 抗原也被 T N F 和 I FN 诱导表 达 , 以便使 BCG 感染的细胞更易于被 CD4+ 或 CD8+ 细胞毒 T 细胞识别杀伤。 另外 , 由高浓 度细胞因 子诱 导活化的巨噬细胞和非特异性效应细胞也可能是杀伤 肿瘤细胞的因素。随着 BCG 抗原负荷 减少 , 进 入消褪 期 , 巨噬细胞产生下调细 胞因子 , 如 IL - 10、 阻断 IF N - 和 IL - 12 的产生 , 长期存活于膀胱的 BCG 特异性 记忆 T 细胞可以对 BCG 再治疗时重 新起动免疫反应。
2 BCG 治疗膀胱肿瘤的现状
BCG 在膀胱移行细胞原位 癌 ( CI S) 的治疗和 预防 膀胱癌复发中发挥着良好的作用 , 并 已证实 BCG 是预 防膀胱癌复发的最有效制剂 , BCG 对 CIS 的治愈 率达 70~ 80% [ 4, 5] 。这可能与其能够 完全与 肿瘤表面 相接 触有关。与 CI S 相 比 , 较 大的 膀 胱残 余肿 瘤 , BCG 的 治愈率较低 , 但仍可达 50~ 60% 。 BCG 治疗的真 正效 应不 只是 源于 其 较高 的 初始 缓解率 , 而可能是其改 变了疾 病的自 然过程。 BCG 的 治疗作用是持久的 , 70% 的 CI S 病人 能够 达到 5 年甚 至更长的完全缓解。其降 低疾病 发展 速度 , 减少 全膀 胱切除术的机会和提高生存质量的效果明显优于其它 膀胱灌注药物 [ 7] 。 尽管 BCG 对膀胱 肿瘤 免疫 治疗显 示了 良好 的效 果 , 但是 , 下 列几 方 面 因 素仍 限 制 了 其 使 用 : 30~
分病人在 BCG 治 疗期 间伴 有 膀胱 炎症 , 其中 约 40% 有血尿 , 30% 有 流感样症 状 , 包括 发烧、 不适、 恶 心、 呕 吐 , 严重并发症包括 : 3% ~ 4% 出现高热 ( 超过 39 度 ) , 1% 发 生肉芽肿性前列 腺炎 , 1% 严 重血尿 , 0 7% 肝 炎 或肺炎 , 0 4% BCG 脓毒 血 症等。这 些 严重 并 发症 的 发生限制了 BCG 的广泛应用 , 并提示人 们对这一 疗法 进行改造 [ 7] 。 现行的单一 疗程 BCG 使用方 法 ( 每周 一次 , 共 六 周 ) 被 认为是最适当 的方法。长 期使用 或再六 周强 化 疗程可以提高部分患者的长期疗效 , 半量 BCG 的 作用 并不明显地降低疗效 , 而可以相应的减少副作用 [ 7] 。
自从 1921 年 Calmette 和 Guer in 分离出 结核 杆菌 起 , BCG 已被证 实具 有广 泛的 治 疗作 用 , 抗结 核 疫苗 的应用在结核病防治工作中发挥了巨大的作用。 1929 年 Perle 发现患有结核病的人群中癌症发生率低 , 提示 了其潜在的抗肿瘤 作用。 1935 年 Ho lmgren 首次 报道 应用 BCG 治疗癌症患者 , 然而直到五六十年代 才真正 开始了其 治疗 癌症 的基 础和 临床 研 究。其 中对 BCG 治疗有效的 癌症包括 : 白血 病、 结 肠癌、 肺癌 和黑 色素 瘤。1976 年 M er ales 等 率先 报告 了 BCG 治疗 膀 胱癌 患者[ 2] 。 1980 年美 国西 南肿 瘤研 究小 组经 过严 格的 对照研究证实了 BCG 治疗膀胱肿瘤的作用 [ 3] 。
[ 1]
40% 的膀胱癌对其治疗反应较差 , 并无法预测 [ 8] ;
[ 9]
肌
层浸润的肿瘤效果 较差 ; 膀胱外 的移行细 胞癌 如 前列 腺 腺 管 内 移 行 细 胞 癌 或 上 尿 路 移 行 细 胞 癌 [ 10~
12]
百度文库
。
。
3 1 BCG 治疗膀胱癌的历史
BCG 的副作用
由于 BCG 是活菌 制剂 , 有其 特有 的副 作用 , 大 部
参 1 2 3 4 5 6 7 8 9 考 文 献
American Cancer Societ y 1994 Facts and Figures. A merican Cancer Societ y, 1994 M orales A et al . J U rol, 1976; 116: 180 Lamm DL et al. J U rol, 1980; 124: 38 Herr HW et al. J Clin O ncol Lamm DL et al. N Engl J M ed, 1991; 325: 1205 K avoussi LR et al. J U rol, 1988; 139: 935 O Donnell M A et al. S urgical oncology clinics of nort h ameri ca, 1995; 4: 189 Herr HW et al. J U rol, 1989; 141: 22 Cymes M et al. J U rol, 1992; 147: 273A
70
1998 年第 18 卷 2 期
BCG 治疗膀胱癌的研究进展
西安医科大学第一附属医院泌尿外科( 710061) 摘 要 关键词 贺大林 综述
本文综述了 BCG 膀胱灌注治疗膀胱肿瘤和预防膀胱肿瘤复发的应用现状及机理研究进展。 膀胱肿瘤 BCG 免疫治疗
膀胱移行细胞癌的 发病率 呈上升 趋势 , 在过 去的 十年中上升了近 40% , 但是死 于膀胱癌 的病人比 例仍 然较低。这 主要归功于早期膀胱癌的治疗得到了长足 的进步。 BCG 膀 胱灌 注治 疗是 其中 最有 效的 方 法之 一
[ 17~ 19]
71 钥孔嘁血蓝素 ( K LH) 在临床 上已试 用 , 但 还没 有 足够的 证 据 证 明 其 对 膀 胱 肿 瘤 具 有 良 好 的 治 疗 作 用 [ 27] 。 膀胱内灌注细胞 因子 , 通过其 直接 的抗肿 瘤作 用 或通过其诱导局部 的免疫 反应来 治疗膀 胱肿瘤 , 实 验 研究认为后者是 其主要 的作用机 制 , 单纯应 用 T N F 、 IF N或 IL - 2 疗效不如合理 的联合应用 [ 28] 。 IFN 或 IFN 诱导剂 ( bropiramine) 也 有良好 的治疗 效果 , 但 其作用机理不同于 BCG 和前面提到的细胞 因子 , 这就 可以 解 释 BCG 灌 注 无 效 的 病 人 IF N 治 疗 仍 然 有 效 [ 29] 。实验研究和临床应用均提 示 , BCG 联合 IL - 2 或 IFN 可以增加 BCG 的效果。
[ 6]
4
BCG 的作用机理
研究 BCG 治疗膀胱 肿瘤 的关 键是认 识其 作用 机
理 , 但是从由 BCG 感染所引起的复杂免 疫反应过 程中 完全了解 BCG 抗肿瘤作用机理仍十分困难。 研究表 明 , BCG 治 疗 膀 胱 肿瘤 至 少 经 过 二 个 阶 段 [ 13] : 一是 初始 阶 段 , 二 是 效应 阶 段。在 初 始阶 段 , BCG 以免疫活 性形式 接触 并保留 在膀 胱 , Ratliff 等 的 实验证实 BCG 与 膀胱 的接 触依 赖于 纤维 连接 素 [ 14] 。 动物实验提示应用抗纤维连接 素抗体或纤维蛋白凝集 失衡剂 , 可 阻断 BCG 对 膀胱壁 的接触 , 其结 果是降 低 BCG 破坏肿瘤细胞能力 [ 15] 。纤维连接素 使 BCG 接触 膀胱壁后 , BCG 被巨 噬细 胞和 膀胱 上皮 细胞 吞 噬 , 然 后 , 由 BCG 衍化 的抗原 即在其 细胞表面 表达 , 以此 来 作为免疫识别物 [ 16] 。 BCG 疗法的效应阶段是通过 BCG 活化巨噬细胞、