【推荐】细菌耐药机制研究进展概述82
沈继录细菌耐药机制研究新进展
• ampC是AmpC酶的结构基因，编码产生AmpC酶蛋白 • 基因ampR、ampD、ampE、ampG 是AmpC酶的调节基因
，参与调控AmpC酶的合成过程。
2019/7/11
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AmpC酶的基因构成
• ampR是AmpC的转录调节因子，属于LysR调节 子家族。AmpR在非诱导状态下作为ampC转录 的抑制因子，而在诱导状态下作为转录激活 因子存在。
• ESBL + AmpC • ESBL + 孔蛋白突变 – 除大肠杆菌，克雷伯菌和奇异变形杆菌外，肠杆菌科其 它细菌中也存在ESBLs ，这使确证实验更加不可靠 – 在有些实验室不能实施
• MIC与“预后”的相关性优于“耐药”机制
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CLSI 对肠杆菌科细菌的ESBL 检测和报告的建议
细菌耐药的基因机制
根据遗传特性，将细菌耐药性分为两类
1.固有性耐药：来源于该细菌本身染色体上 的耐药基因,代代相传,具有典型的种属特异 性。
2.获得性耐药：由于细菌在生长繁殖过程中 ，其DNA发生改变而使其形成或获得了耐 药性表型
CLSI有关于固有耐药的内容
4
获得性耐药产生类型： 1.染色体介导的耐药性
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新折点和ESBLs的关系
• 不是所有的产ESBLs酶的菌株使用新折点 时均被检测为耐药
• 关注的是抗菌药物的MIC和药代动力学，而 不是耐药机制
• 抗菌药物的MIC是产酶菌株感染治疗预后的 最佳指标
• 采用新折点时，假如一株产ESBLs的菌株 对头孢他啶或头孢噻肟或头孢曲松敏感， 则不需要将“敏感” 修改为“耐药”
细菌耐药性机制研究进展
破 坏细菌细胞膜结构［8］。
2 细菌耐药性机制
耐药性可能是基因水平转移的结果，也可能是 病原菌基因组上的不相邻点突变引起的。 抗生素 作用于病原菌可以被视为一种环境压力，含有突变 基因的细菌得以生存和复制，并将导致抗性超强的 子代。 2．1 药物钝化或修饰 β－内酰胺是结构类似于细 胞壁前体肽聚糖肽酰 D－丙氨酰基－D－丙 氨 酸 末 端 的类似体，能与青霉素结合蛋白（PBP）和 β－内 酰 胺 酶互相反应。 耐 β－内酰胺类药物的细菌主要是通过 基因编码诱导产生 β－内酰胺酶使药物钝化或者失 活。 如 S． aureus 耐青霉素是由编码 β－内酰胺酶的blaZ 基因介导的。当 S． aureus 暴露在 β－内酰胺类抗生素 环境中，这种胞外酶大量合成并水解 β－内酰胺环以 钝化其活性。 最近的研究显示 blaZ 基因由另外两个 相 邻 调 控 基 因 blaR1 和 blaI 控 制 ，还 有 研 究 证 明 了 β－ 内 酰 胺 酶 合 成 信 号 通 路 需 要 蛋 白 BlaR1 和 BlaI 连续地断裂 。 ［9，10］ 此外，近期出现的超级细菌 NDM-1 产生的金属－β－内酰胺分解酶能分解 β－内酰胺环结 构，因此可使任何含 β－内酰胺环结构的抗生素失效。 研究还发现表达该酶的基因 blaNDM-1 不只存在于单个 质 粒 上 ，并 且 容 易 在 细 菌 间 转 移 和 重 组 ［7］。
在革兰阴性细菌中， 质粒介导的耐药基因可以 表达与 DNA 促旋酶结合的蛋白，以保护其免受喹诺 酮的作用。 最终，DNA 促旋酶和拓扑异构酶 IV 关键 位点的突变能减弱它们与喹诺酮的结合亲和力，降 低药物的作用效果 。 ［15］ 拓扑异构酶 IV 和促旋酶亚单 位是耐药性突变的重要位点，其中拓扑异构酶 IV 的 突变最为关键。 有研究显示，细菌蛋白 LexA 在获得 耐喹诺酮和利福霉素的突变中起着关键作用 。 ［16］
细菌耐药机制的研究进展
细菌耐药机制的研究进展在生物学领域内，细菌是一类十分尤为重要的微生物。
生活在各个角落中的细菌既可以对人类的健康构成致命威胁，还能够对地球生态系统带来一系列影响，而人类对细菌的研究一直都是一个十分重要的领域。
而在最近几年的研究中，细菌耐药机制的探究尤为受到了关注，各种各样的耐药细菌不断的对生物学领域内的学者们进行挑战，而耐药机制的深入探究显得尤为迫切。
一、酶解和泵输机制细菌耐药机制主要是指细菌通过一系列的机制而摆脱抗生素的药物作用。
一个比较重要的机制是酶解和泵输机制。
细菌在遭遇抗生素之后，其通常采取转录和翻译一些具有特殊功能的酶去改变抗生素的化学结构，从而实现对它的抵抗。
例如，β-内酰胺酶可以将某些抗生素中的拉曼基底水解而归来逃避药物的作用。
而泵输机制的概念也和酶解相似。
细菌通过一系列泵输系统将抗生素回推或者将其导出，从而摆脱药物的作用。
Haemophilus influenzae和Pseudomonas aeruginosa的多重药物泵输机制正是广泛研究的一个例子。
二、基因拼接另一个细菌抵御抗生素的常规技术是基因重组或拼接。
根据一项研究，70％的抗生素耐受性延续了其在基因重组中发生的基因突变。
此外，大量的文章也指出，基因拼接甚至可以在不同物种之间引起抗药性基因的传递。
某些耐多种药物的菌株可以携带至少5种大小不等的普通质粒，其中经常携带抗药性基因，这些质粒以不同的速率变异和演化，从而形成了相应的抗药性。
三、生物膜另外一个比较常见的机制是生物膜。
细菌通常通过形成生物膜来防御外来的抗生素，从而使抗生素无法渗透到生物体内。
生物膜常由胞外聚合物和蛋白质构成，无法被典型的抗生素穿透。
顺便说一句，生物膜的形成也可能是细菌病毒的关键防御机制。
四、生长状态在细菌的生长状态等方面也是十分有意思的一个领域。
一些细菌最初是无害的，然后在穿透社区而感染别人之前发展成耐药性菌株，产生持久的抗药性，这就像是细菌的身体进化了一刀，在对抗抗生素方面具有攻击性。
细菌耐药机制研究进展
REPORTING
2023 WORK SUMMARY
细菌耐药机制研究进 展
汇报人：XX
XX
目录
• 引言 • 细菌耐药机制概述 • 细菌耐药机制的研究进展 • 细菌耐药性的影响因素 • 细菌耐药性的应对策略 • 总结与展望
PART 01
引言
细菌耐药性的现状
01
细菌耐药性普遍存在
随着抗生素的广泛使用，细菌耐药性已经成为一个全球性的问题。许多
天然耐药性
某些细菌本身对某些药物具有抵抗力 ，这种耐药性是由细菌基因决定的。
获得性耐药性
细菌在接触药物后，通过基因突变或 获得外源性耐药基因等方式，获得对 药物的抵抗能力。
细菌耐药机制的研究方法
基因组学方法
通过分析细菌基因组序列，寻找与耐药性相 关的基因和突变。
蛋白质组学方法
分析细菌蛋白质组成和功能，寻找与耐药性 相关的蛋白质及其相互作用。
基于细菌耐药机制的研究成果， 优化了感染性疾病的诊疗策略， 提高了治疗效果和患者生存率。
未来研究方向展望
深入探究细菌耐药机制 随着研究的深入，将进一步揭示 细菌耐药的复杂性和多样性，为 新型抗菌药物的研发提供更多思 路。
完善诊疗策略 在深入了解细菌耐药机制的基础 上，进一步完善感染性疾病的诊 疗策略，提高治疗效果和患者生 活质量。
转录组学方法
研究细菌在药物作用下的基因表达变化，揭 示耐药性的调控机制。
代谢组学方法
研究细菌在药物作用下的代谢变化，揭示代 谢途径与耐药性的关系。
PART 03
细菌耐药机制的研究进展
药物外排泵的研究进展
外排泵的种类与功能
细菌通过外排泵将药物从细胞内排出，降低药物浓度，从而导致耐药。目前已知的外排泵 主要包括ABC转运蛋白、MFS转运蛋白等。
细菌耐药性机理及其研究进展
细菌耐药性机理及其研究进展细菌耐药性是指细菌对普通抗生素产生的抵抗力，使得治疗感染疾病的药物失去效力。
这是医学领域一个长期而又严峻的难题。
细菌耐药性机理细菌耐药性机理相当复杂。
铜锌超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）和过氧化氢酶（catalase, CAT）等抗氧化酶是耐药细菌必须的基因编码酶。
耐药细菌常通过编码不同的GFT酰转移酶、DNA甲基化酶、脱氧核苷酸三磷酸酶、二磷酸核糖转移酶、磷酸酰基转移酶和酯酶等酶来破坏常规抗生素，使得抗生素失去效力。
此外，耐药细菌还通过肽链释放酶、β-内酰胺酶和其他肽酶类酶破坏抗生素类药物。
细菌抗药性的研究现状近年来，细菌耐药性的研究越来越受到科学家的关注，已经有不少研究成果问世。
例如，最近的一项研究发现，细菌耐药的原因主要是细胞膜上核胞外多肽结构的改变，反过来导致细胞外多肽使肽链释放酶不能通过，从而破坏常规抗生素。
另一项研究发现，通过特定表面可达性的改变，耐药菌群可以免于常规抗生素和铜锌超氧化物歧化酶等抗氧化酶的影响。
不过，对于细菌抗药性的研究，尚未有一个明确的、通用的理论模型。
这意味着我们的研究仍处于基础性、探索性的阶段，必须积极寻求创新的研究思路。
例如，利用深度学习等人工智能技术对微生物耐药基因序列和形态特征进行分析，比传统的实验检测手段更加快速和高效。
细菌耐药性的挑战细菌耐药性对人们的健康产生了巨大的威胁。
根据美国CDC的数据，自2013年起，每年约有248万人因细菌耐药性导致的感染而死亡。
世界卫生组织预测，到2050年，抗菌药物耐药性可能导致每年1000万人死亡。
针对细菌耐药性的挑战，医学、科学和政府各方都在积极行动。
尤其是近年来，随着新技术和新药的应用，敏感性细菌的发现增多，抗菌药物的发展也更加稳步。
而对细菌耐药性的有效抵制，也需要全球的合作和提高对该问题的关注。
比如建立针对特殊细菌群的严格医疗管理制度，加强全球抗菌药物的共享，促进人们的环保意识发展等。
细菌耐药性及其研究进展
细菌耐药性及其研究进展细菌耐药性是目前全球公共卫生面临的重大挑战。
随着药物抗菌剂的长期使用，越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性，严重威胁着人类健康。
据世界卫生组织估计，到2050年，耐药菌感染将成为全球死亡原因排名第一的疾病。
一、细菌耐药性的原因细菌耐药性的形成与传播有多个原因。
其中，最主要的原因是过度、滥用抗生素导致细菌对药物产生适应性。
此外，不文明的生活习惯和环境卫生条件恶劣也是导致细菌耐药性的机制之一。
此外，一些特殊人群，比如长期使用免疫抑制剂、接受化疗和手术患者等，更容易感染耐药菌株。
二、临床表现和治疗困难耐药菌感染的临床表现各不相同，早期症状大都类似于普通细菌感染，如发热、咳嗽、胃肠道症状等。
随着病情加重，患者会出现呼吸困难、呕吐、腹泻等症状。
由于耐药性病菌的特殊性质，传统的抗菌药物往往难以发挥作用，治疗困难，甚至威胁患者的生命安全。
目前，尽管科技进步使得一些新型药物问世，但是治疗难度仍然很高，而且成本也很高。
三、治疗方面的研究进展治疗方面的研究进展也是引人注目的。
为了对抗耐药菌株，科学家们研究了一系列新型抗生素。
比如，链锁霉素具有高度选择性、强效性和可控性，可以有效对抗病原菌感染。
此外，科学家们还研究了多个细胞通量系统，加速新型药物的药效学评估和体内体外试验的开展。
同时，免疫治疗也成为治疗耐药菌感染的一种重要手段，其中包括单克隆抗体、干细胞和细胞因子等。
四、预防措施的研究进展预防也是治疗耐药性的一种重要手段。
除了加强环境卫生、控制细菌传播等基本措施外，还需要加强疫苗的研究和开发。
目前，有一些疫苗已经问世，如帕瑞克思肺炎球菌疫苗和流感疫苗，且效果不错。
此外，研究机构正在开展基因工程细菌的研究，以便更好地了解细菌的耐药机制，并提出更加有效的预防策略。
五、个人预防鼓励个人卫生是耐药菌感染预防的重要手段。
为了有效防范耐药性病菌的侵袭，我们应当养成良好的生活习惯，如勤洗手、保持身体清洁、少接触生病人群等。
细菌耐药机制汇总
二、细菌药物作用靶位变化
因为抗菌药作用旳靶位发生突变或被 细菌产生旳某种酶修饰而使抗菌药物 无法结合或亲和力下降，这种耐药机 制在细菌耐药中普遍存在。
主要有三种种方式：
1. 变化细菌靶蛋白 抗生素结合位点旳蛋白质构造发生 变化或被修饰，均可造成亲和力旳降 低
2. 产生新旳靶位 细菌遗传物质变异产生新旳低亲和 力蛋白酶，替代原先途径，拮抗抗菌 药物作用
细菌耐药旳生化机制
一、灭活酶或钝化酶旳产生 1.β-内酰胺酶 2.氯霉素乙酰基转移酶 3.红霉素酯化酶 4.氨基糖苷类钝化酶（乙酰转移酶：
磷酸转移酶：核苷转移酶）
β-内酰胺酶 机制：使青霉素类和头孢菌素类β-内
酰胺环旳酰胺键断裂而失去抗菌活性。 分类： A组活性部位为丝氨酸残基 B组为金属酶，活性部位为硫巯基 C组水解头孢菌素 D组为邻氨西林酶，水解苯唑西林
R因子决定旳耐药性：
R因子又称耐药性传递因子。R因子 与细菌旳染色体无关，具有质粒旳特 征，是一种传递性质粒。质粒 (P1asmld) 是细菌染色体外具有遗传 功能旳双链去氧核糖核酸，携带有耐 药性基因旳质粒称为耐药性质粒，耐 药质粒可经过细菌之间旳接合作用进 行传递，故称传递性耐药质粒，简称 R质粒。
3.接合 由接合传递旳耐药性也叫感染性耐药， 主要是经过耐药菌与敏感菌菌体旳直 接接触，由耐药菌将耐药因子转移给 敏感菌。接合转移不但可在同种菌之 间进行，也可在属间不同种菌之间进 行，经过接合方式，一次可完毕对多 种抗菌药耐药性旳转移。这种方式主 要出目前革兰氏阴性细菌中，尤其是 在肠道菌中。
4.转座子
细菌耐药旳生化机制
1. 产生灭活酶或钝化酶； 2. 抗菌药物作用靶位变化； 3. 影响主动流出系统； 4. 细菌生物被膜旳形成； 5. 细菌生物被膜旳形成； 6.交叉耐药性。
浅谈细菌多重耐药性的研究进展
浅谈细菌多重耐药性的研究进展革兰阴性杆菌耐药性产生的主要机制为：细菌可以自身产生灭活酶，改变抑菌药物的结合位置的结构，并且降低细菌外膜的通透性，使得进入细菌内的抗菌药物被排出等等。
结核分枝杆菌中并没有质粒存在，只存在含有遗传基因的染色体。
inhA、gyrA、rrS、KatG、gyrB等基因突变会导致PZA、INH、乙硫异烟胺以及RFP耐药性主要原因。
染色体基因变异会导致耐药性产生。
细菌多重耐药性产生的防治对策包括以下几种：严格控制抗菌药物的使用、建立并完善耐药监控机制、改善抗生素的治疗措施以及积极研发新的抗耐药抗菌药物等等。
抗生素的长期作用，可以杀死大量的细菌，但是部分变异的优势菌会生存下来，这是细菌产生耐药性的主要原因。
该文在文献回顾的基础上，分析常见多重耐药菌的耐药机制，并综述了防治对策。
标签：细菌多重耐药性；研究进展细菌耐药性之所以产生，主要是因为细菌基因发生突变。
抗生素的长期作用，可以杀死大量的细菌，但是部分变异的优势菌会生存下来，这是细菌产生耐药性的主要原因。
患者使用一种抗生素，会导致细菌产生对这种抗生素甚至与之相似的抗生素的耐药性，并且一种细菌可以通过基因重组、整合子、质粒的交换等多种机制对抗生素产生耐药，细菌还可以通过遗传、多菌种播散等方式将耐药性基因传递、扩散，从而增加了耐药细菌的数量。
随着免疫抑制剂、抗生素等药物的广泛使用，细菌可以出现多种耐药性，并且其性质不断增强，趋于形成多重耐药、高度耐药的形势。
因此，细菌多重耐药性的研究对降低多重耐药性的发生率、提高药物的治疗效果具有至关重要的作用。
1 常见多重耐药菌耐药机制分析1.1 常见革兰阴性杆菌耐药机制革兰阴性杆菌耐药性产生的主要机制为：细菌可以自身产生灭活酶，改变抑菌药物的结合位置的结构，并且降低细菌外膜的通透性，使得进入细菌内的抗菌药物被排出等等。
①ECO：其所产生的ESBLs以及整合子等机制在一定程度上对于多重耐药性的产生具有促进作用。
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10
SH V -5
12
1
4
SH V -2
2
2
C T X -M -14+C T X -M -22
4 1344
16
C T X -M -14+C T X -M -3
2
2
C T X -M -14+SH V -12
1
3
4
C T X -M -3+SH V -12
1
1
C T X -M -9+SH V -12
1
1
C T X -M -22+SH V -12
细菌耐药机制研究进展
浙江大学医学院附属第一医院 俞云松
Antibiotic interactions with gram negative organisms
Ce pha los porins
slower diffusion due to bulk and ionic charges
Im ipe nem
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插入序列引起OprD2缺失（铜绿）
OprD2 ISPa1328
约2000bp
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二、 产生灭活酶
细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解 或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位 之前失去活性
Rapid diffusion due to sm all size
and zw itterionic + /- ch arg e)
OmpC
OmpF
Beta Lactamases
(h ydro lyzin g enzymes)
penicillin binding proteins
PBP2 PBP1a
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C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
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C T X -M -3
16 16 6 1 3 8 5 2 57
C T X -M -24
55 9 8
2
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C T X -M -22
26
8
C T X -M -9
3
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C T X -M -28
11
1
3
C T X -M -13
1
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C T X -M -27
1
1
C T X -M -29
1
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SH V -12
31 1 5
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超广谱-内酰胺酶 （extended-spectrum -lactamases，ESBLs）
是质粒介导的能够水解头孢他啶、头孢噻肟等亚氨 基β-内酰胺类及氨曲南等单环酰胺类抗生素，并可被 克拉维酸等β-内酰胺酶抑制剂所抑制的一类β-内酰胺 酶。
细菌产生的灭活酶主要有：
❖ β-内酰胺酶
❖ 氨基糖苷类钝化酶 ❖ 氯霉素乙酰转移酶 ❖ MLS钝化酶
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-Байду номын сангаас酰胺酶
➢ 最主要的耐药因素 ➢ 对-内酰胺抗生素造成威胁
临床上最重要的-内酰胺酶
➢ 超广谱-内酰胺酶（ESBLs） ➢ 高产AmpC酶 ➢ 碳青霉烯酶
11
C T X -M -24+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
1
C T X -M -14+C T X -M -22+SH V -12
1
未 检 出 ESBLs 基 因 型
78 1 4689
合计
55 43 109 61 42 26 58
1 1 44 6 400
ESBLs在分子生物学分类中属于A类酶，在Bush分类 中属于2be类酶。
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ESBLs的分类
根据基因同源性不同分为：
– TEM型 80 – SHV型 46 – CTX-M型 37 – OXA型 18 – 其它型 20
CTX-M-1组 CTX-M-2组 CTX-M-8组 CTX-M-9组
PBP3
PB1b
C BD /R R
一、外膜孔蛋白减少或丢失
• 细胞内抗生素浓度降低 – 膜孔蛋白(OprD):
膜孔蛋白
细胞外膜上的 某些特殊蛋白是 一种非特异性的、 跨越细胞膜的水 溶性物质扩散通 道。
革兰阴性细菌细胞膜
“先天不足”
某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使 一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药” 或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐 药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所 致。
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百分比
32家医院 1994-2003年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产ESBLs百分率
70
60
50
40
30
20
如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌 所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小 分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。
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“后天获得”
一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过 降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通 道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细 菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，主要是通 过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散进入细菌的，一旦 这一孔蛋白通道消失，则产生耐药性。
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C1 C2:亚胺培南敏感 C3 C4:亚胺培南耐药
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IS903 98%
（约1000bp)
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基因型
北京
浙江
新疆
郑州 合
EC KP EC KP EC KP EC KP 计
C T X -M -14
23 7 76 3 29 5 37 2 209