2015执业药师,西药,第四章 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

第四章药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用第一节灭菌制剂一、概述（1）灭菌制剂指用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物的一类药物制剂。

（2）无菌制剂指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物的一类药物制剂。

（3）灭菌制剂和无菌制剂的分类：根据给药方式、给药部位、临床应用等特点进行分类。

注射剂：用针头注入人体的制剂，如小容量注射剂、大型输液、冻干粉针等；植入型制剂：用埋植方式给药的制剂，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝胶等；眼用制剂：用于眼部疾病的制剂，如滴眼液、眼用膜剂、眼膏和眼用凝胶等；局部外用制剂：用于外伤、烧伤以及溃疡等创面用制剂，如溶液、凝胶、软膏和气雾剂等；其他用制剂：手术时使用的制剂，如冲洗剂、止血海绵剂和骨蜡等。

（4）灭菌制剂和无菌制剂的一般质量要求：①无菌；②无热原；③可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定；④安全性高；⑤渗透压应和血浆的渗透压相等或接近；⑥pH应和血液或组织的pH相等或相近；⑦具有一定的稳定性；⑧其降压物质需符合规定。

二、注射剂（一）注射剂的分类和特点1.注射剂的分类根据《中国药典》通则规定，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

（1）注射液：包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。

可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。

其中，供静脉滴注用的大容量注射液（除另有规定外，一般不小于100ml，生物制品一般不小于50ml）也称输液。

中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。

（2）注射用无菌粉末：系指原料药物或与适宜辅料制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。

可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。

（3）注射用浓溶液：系指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

生物制品一般不宜制成注射用浓溶液。

2.注射剂的特点（1）药效迅速、剂量准确、作用可靠。

（2）可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物。

（3）可发挥局部定位作用。

但注射给药不方便，注射时易引起疼痛。

（4）易发生交叉污染、安全性不及口服制剂。

（5）制造过程复杂，对生产的环境及设备要求高，生产费用较大，价格较高。

注射剂的优点不包括哪项（）A.药效迅速、剂量准确、作用可靠B.适用于不宜口服的药物C.适用于不能口服给药的病人D.可迅速终止药物作用E.可以产生定向作用『正确答案』D3.注射剂的质量要求（1）pH：注射剂的pH应和血液pH相等或相近。

一般控制在4～9的范围内。

（2）渗透压：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。

（3）稳定性（4）安全性（5）澄明：溶液型注射液应澄明，不得含有可见的异物或不溶性微粒。

（6）无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。

（7）无热原：注射剂内不应含热原，热原检查必须符合规定。

例：下述关于注射剂质量要求的正确表述有（）A.无菌B.无热原C.无色D.澄明度检查合格E.pH要与血液的pH相等或接近『正确答案』ABDE（二）注射剂的溶剂与附加剂1.制药用水《中国药典》所收载的制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。

制药用水的原水通常为饮用水（天然水经净化处理所得的水）。

（1）纯化水：纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂。

纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

（2）注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，是最常用的注射用溶剂。

注射用水可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗溶剂。

（3）灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。

主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

（4）注射用水的质量要求：一般蒸馏水的检査项目+细菌内毒素（热原）检查和无菌检查。

例：下列叙述正确的是（）A.注射用水和纯化水的检查项目的主要区别是热原B.中国药典规定注射用水用蒸馏法制备C.注射用水是指纯化水再经蒸馏所制得的水，亦称为无热原水D.注射用水不同于一般的药用纯化水，主要在于无菌E.注射用无菌粉末临用前用药用纯化水溶解『正确答案』ABCA.灭菌注射用水B.注射用水C.制药用水D.纯化水E.纯净水1.原水经蒸馏、离子交换、反渗透或适宜的方法制备的供药用的水是2.纯化水经蒸馏所制得的水是3.主要用作注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂的是4.生产中用作普通药物制剂的溶剂的是『正确答案』D B A D2.注射用油常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。

3.其他注射用溶剂（1）乙醇：可供静脉或肌内注射。

采用乙醇为注射溶剂浓度可达50%。

但乙醇浓度超过10%时可能会有溶血作用或疼痛感。

如氢化可的松注射液、乙酰毛花苷C注射液中均含有一定量的乙醇。

（2）丙二醇（PG）（3）聚乙二醇（PEG）： PEG 300、PEG 400均可用作注射用溶剂。

（片剂黏合剂、润滑剂、片剂包衣材料的增塑剂、液体药剂的溶剂）（4）甘油：由于黏度和刺激性较大，不单独作注射剂溶剂用。

4.注射剂的附加剂①增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、普朗尼克等②缓冲剂：醋酸-醋酸钠、枸橼酸-枸橼酸钠、乳酸、酒石酸-酒石酸钠③助悬剂：羧甲基纤维素、明胶④鳌合剂：EDTA-2Na⑤抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠⑥抑菌剂：三氯叔丁醇、尼泊金、苯酚⑦局麻剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因⑧渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖⑨稳定剂：肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠⑩填充剂：乳糖、甘露醇、甘氨酸保护剂：乳糖、蔗糖、麦芽糖A.抑菌剂B.等渗调节剂C.抗氧剂D.润湿剂E.助悬剂下列注射剂附加剂的作用是1.聚山梨酯类2.羧甲基纤维素3.硫代硫酸钠4.葡萄糖5.三氯叔丁醇『正确答案』D E C B A（三）热原热原是微生物产生的一种内毒素，它是能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。

大多数细菌都能产生热原，其中致热能力最强的是革兰阴性杆菌。

霉菌甚至病毒也能产生热原。

1.热原的性质（1）水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。

（2）不挥发性：热原本身没有挥发性，但因溶于水，在蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均应有完好的隔沫装置，以防止热原污染。

（3）耐热性：热原的耐热性较强，一般经60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，但在120℃下加热4小时能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2小时或250℃ 30～45分钟或650℃ 1分钟可使热原彻底破坏。

（4）过滤性：热原体积较小，约在1-5nm之间，一般滤器均可通过，不能被截留去除，但活性炭可吸附热原，纸浆滤饼对热原也有一定的吸附作用。

（5）其他性质：热原能被强酸、强碱、强氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢以及超声波破坏。

热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂所吸附。

例：关于热原的错误表述是（）A.热原是微生物的代谢产物B.致热能力最强的是革兰阳性杆菌所产生的热原C.真菌也能产生热原D.活性炭对热原有较强的吸附作用E.热原是微生物产生的一种内毒素『正确答案』B2.热原的污染途径（1）溶剂带入：这是注射剂被热原污染的主要途径。

（2）原辅料带入（3）容器或用具带入（4）制备过程带入（5）使用过程带入3.热原的除去方法（1）除去药液或溶剂中热原的方法：①吸附法：活性炭是常用的吸附剂，用量一般为溶液体积的0.1%～0.5%。

活性炭的吸附作用强，除了吸附热原外，还有脱色、助滤作用。

②离子交换法：热原分子上含有磷酸根与羧酸根，带有负电荷，因而可以被弱酸性阳离子交换树脂吸附。

③凝胶滤过法④超滤法⑤反渗透法：本法通过三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜除去热原。

⑥其他方法：采用两次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到热原合格的产品。

微波也可破坏热原。

（2）除去容器或用具上热原的方法：①高温法：对于耐高温的容器或用具，如注射用针筒及其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，经180℃加热2小时或250℃加热30分钟，可以破坏热原。

②酸碱法：对于耐酸碱的玻璃容器、瓷器或塑料制品，用强酸强碱溶液处理，可有效地破坏热原，常用的酸碱液为重铬酸钾硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氢氧化钠溶液。

例：能用于玻璃器皿除去热原的方法有（）A.高温法B.酸碱法C.吸附法D.超滤法E.反渗透法『正确答案』AB蒸馏法制备注射用水除热原是利用了热原的（）A.水溶性B.滤过性C.可被氧化D.耐热性E.不挥发性『正确答案』E生产注射剂时常加入适量活性炭，其作用为（）A.吸附热原B.能增加主药稳定性C.脱色D.脱盐E.提高澄明度『正确答案』ACE请写出下列除热原方法对应于哪一条性质（）A.耐热性B.能溶于水中C.不具挥发性D.易被吸附E.能被强氧化剂破坏1.蒸馏法制注射用水2.用活性炭过滤3.用大量注射用水冲洗容器4.加入KMnO45.玻璃容器180℃，处理3～4小时『正确答案』C D B E A（四）溶解度与溶出速度1.溶解度及其影响因素（1）溶解度：药物的溶解度系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量。

（2）影响溶解度的因素：①药物分子结构与溶剂：“相似相溶”原则；②温度：温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热过程还是放热过程。

△Hf >0为吸热过程，溶解度随温度升高而升高；如果△Hf <0，为放热过程，溶解度随温度升高而降低。

③药物的晶型：无定型药物溶解度大。

药物结晶过程中，因溶剂分子加入而使晶体的晶格发生改变，得到的结晶称溶剂化物，该现象称伪多晶现象。

如果溶剂为水则称水化物。

多数情况下，溶解度和溶出速度的顺序排列为：水合化物<无水物<有机溶剂化物。

④粒子大小：一般可溶性药物的溶解度与药物粒子大小无关；而对于难溶性药物，当药物粒子很小（≤0.1μm）时，药物溶解度随粒径减小而增加。

⑤加入第三种物质：助溶剂、增溶剂可以增加药物的溶解度，加入某些电解质可能因同离子效应而降低药物的溶解度，例如许多盐酸盐药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

2.增加药物溶解度的方法（1）加入增溶剂：表面活性剂能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成胶束。

被增溶的物质，以不同方式与胶束相互作用，使药物分散于胶束中。

（2）加入助溶剂：常用助溶剂可分为三类：①某些有机酸及其钠盐：如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；②酰胺化合物：如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等；③无机盐：如碘化钾等。

（3）制成盐类（4）使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400与水组成混合溶剂。

药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。