肝素类抗凝药物作用机制及发展
肝素的抗凝血作用实验报告
肝素的抗凝血作用实验报告肝素的抗凝血作用实验报告引言：肝素是一种常用的抗凝剂，广泛应用于临床医学中。
其抗凝血作用主要通过抑制凝血酶的活性，阻断凝血酶原的转化为凝血酶，从而减少血栓的形成。
本实验旨在探究肝素的抗凝血作用及其相关机制。
材料与方法：1. 实验动物：选择实验室小鼠作为研究对象。
2. 实验组与对照组：将小鼠随机分为实验组和对照组，每组10只。
3. 实验药物：实验组注射肝素，对照组注射生理盐水。
4. 实验仪器：凝血时间测定仪、血液离心机、注射器等。
实验过程：1. 实验前准备：收集小鼠的血液样本，离心分离血浆，并记录每只小鼠的体重。
2. 实验操作：将实验组小鼠注射肝素，对照组小鼠注射生理盐水，注射剂量根据体重进行计算。
3. 凝血时间测定：使用凝血时间测定仪测量实验组和对照组小鼠的凝血时间。
重复测量3次并求平均值。
4. 数据处理：根据实验结果进行统计学分析，比较实验组和对照组的凝血时间差异。
结果与讨论：实验结果显示，注射肝素后，实验组小鼠的凝血时间明显延长，与对照组相比具有显著差异。
这表明肝素具有明显的抗凝血作用。
肝素通过与抗凝血酶Ⅲ结合，阻断凝血酶原的转化，从而抑制凝血酶的生成，减少血栓的形成。
肝素的抗凝血作用是由于其特殊的分子结构和生物化学性质所致。
肝素是一种多糖类化合物，具有负电荷，能够与凝血酶原和凝血酶形成复合物，从而阻断凝血酶的活性。
此外，肝素还能够与抗凝血酶Ⅲ结合，进一步增强其抗凝血作用。
肝素的抗凝血作用在临床上有广泛应用。
它可以预防和治疗血栓性疾病，如深静脉血栓形成、肺栓塞等。
此外，在心脏手术和血液透析等操作中，肝素也被广泛用于抗凝血处理。
然而，肝素的使用也存在一些注意事项。
由于其抗凝血作用强烈，过量使用可能导致出血风险增加。
因此，在使用肝素时需要严密监测患者的凝血功能，并根据需要进行剂量的调整。
结论：本实验结果表明，肝素具有明显的抗凝血作用。
其通过抑制凝血酶的活性，阻断凝血酶原的转化，从而减少血栓的形成。
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其他副作用
总结词
肝素类抗凝药物还可能导致其他副作用，如 发热、恶心、呕吐等。
详细描述
部分患者使用肝素类药物后可能出现发热、 恶心、呕吐等症状，这些症状通常较轻微， 但也可能影响患者的治疗依从性和生活质量。
防治措施
总结词
针对肝素类抗凝药物的副作用，采取有效的 防治措施至关重要。
详细描述
防治措施包括定期监测患者的凝血功能、及 时调整药物剂量、对出血等副作用的及时处 理等。同时，教育患者正确使用药物，避免 与可能影响凝血功能的药物同时使用。对于 长期使用者，定期进行骨密度检测和补充钙 质也是必要的防治措施。对于过敏反应，应
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目录
• 肝素类抗凝药物概述 • 肝素类抗凝药物的作用机制 • 肝素类抗凝药物的研发进展 • 肝素类抗凝药物的临床应用与效果 • 肝素类抗凝药物的副作用与防治
01
肝素类抗凝药物概述
定义与分类
定义
肝素类抗凝药物是一种通过抑制 凝血酶和Xa因子发挥抗凝作用的 药物，广泛用于预防和治疗血栓 栓塞性疾病。
对炎症和免疫反应的影响
肝素具有抗炎和免疫调节作用，可以 抑制炎症细胞的活化和聚集，减轻炎 症反应。
肝素还能调节免疫细胞的活性，增强 机体的免疫力，从而有助于预防感染 和疾病的发生。
对微循环的影响
肝素可以改善微循环，增加毛细血管的通透性，促进血液流 通。
肝素还能抑制血小板的聚集和释放，从而降低血液黏度，进 一步改善微循环。
03
肝素类抗凝药物的研发 进展
新型肝素类抗凝药物的研发
新型肝素类抗凝药物的开发是针对传 统肝素类抗凝药物的不足，旨在提高 抗凝效果、降低副作用和方便使用等 方面进行改进。
肝素类药物简介演示
未来，随着技术的不断进步和 新药研发的加速，肝素类药物 市场将迎来更多的发展机遇。
预计未来几年，肝素类药物市 场将保持稳定增长，市场规模 将继续扩大。
06
相关研究与文献综述
研究进展与成果
研究进展
近年来，肝素类药物的研究取得了重大进展 ，研究人员对肝素类药物的药理作用、药效 及安全性等方面进行了深入探讨。
全球肝素类药物市场竞争激烈， 主要包括辉瑞、赛诺菲、默克、
生物谷、健友股份等企业。
在中国市场上，辉瑞、赛诺菲、 默克等跨国企业以及健友股份等
国内企业均积极参与竞争。
国内企业在肝素类药物领域具有 较强的研发和生产能力，未来有
望在市场中占据更大的份额。
技术发展趋势与未来展望
肝素类药物的技术发展趋势主 要包括新型肝素的研发、生产 工艺的改进等方面。
骨质疏松风险
肝素类药物可能导致骨质疏松，特别 是在长期使用时。骨质疏松可能导致 骨折风险增加。
VS
骨质疏松风险与患者个体差异、剂量 、给药方式、联合用药等因素有关。
其他副作用与风险
肝素类药物可能导致其他副作用，如发热、恶心、呕吐、腹泻等。
其他风险包括药物相互作用、过量使用等，需要特别注意。
04
。
02
肝素类药物的应用
预防血栓形成
预防静脉血栓形成
肝素类药物可用于预防静脉血栓形成，特别是预防深静脉血 栓形成。
预防动脉血栓形成
肝素类药物也可用于预防动脉血栓形成，如冠心病患者的预 防性治疗。
治疗血栓疾病
急性血栓疾病
肝素类药物可用于治疗急性血栓疾病，如急性心肌梗死、肺栓塞等。
慢性血栓疾病
肝素类药物可用于治疗慢性血栓疾病，如深静脉血栓形成、肺动脉高压等。
肝素的生物和药理学
肝素的生物和药理学肝素（Heparin）是一种高度糖基化的天然多糖，它的发现和研究史可以追溯到近一个世纪前。
肝素在医学上被广泛应用于治疗心血管病、血栓病等疾病，是常用的抗凝药物之一。
在这篇文章中，我们将探讨肝素的生物和药理学。
一、肝素的生物学特性肝素是一种由肝脏细胞、血小板和内皮细胞等产生的天然多糖。
在人体内，肝素主要存在于血细胞内和血管内膜上。
肝素的化学结构非常复杂，它主要由硫酸化甘露聚糖和葡萄糖胺聚糖组成，其中硫酸化甘露聚糖是构成肝素分子的主要成分，其硫酸化程度和结构决定了肝素的活性和特性。
肝素可以通过两种不同的方式发挥其生物学作用。
第一种方式是通过结合并激活抗凝血酶Ⅲ（Antithrombin III，AT-Ⅲ）来发挥抗凝作用。
肝素能够结合AT-Ⅲ的同源结构域，从而促进AT-Ⅲ与凝血酶和因子十活化酶的结合，抑制凝血过程。
第二种方式是通过与其它细胞表面受体（如炎性细胞表面的白细胞介素-8（IL-8）受体）结合来具有抗炎作用。
二、肝素的药理学作用肝素作为常用的抗凝药物，它的药理学作用主要表现在以下几个方面。
1. 抗凝作用肝素能够抑制凝血酶和因子十活化酶的活性，促进AT-Ⅲ与凝血酶和因子十活化酶的结合，从而阻断凝血过程。
它可以用来预防深静脉血栓形成、肺栓塞等疾病，并可作为手术前后的抗凝治疗药物。
2. 抗炎作用肝素能够结合炎性细胞表面的白细胞介素-8（IL-8）受体，从而具有抑制炎症反应的作用。
近年来一些研究表明，肝素对于抑制肿瘤的生长和转移也具有一定的作用，其机制可能和其抗炎作用有关。
3. 抗血小板作用肝素通过抑制血小板的凝聚和黏附，从而具有抗血小板作用。
研究表明，肝素对于预防心肌梗死、脑梗死等疾病也具有一定的作用。
三、肝素的临床应用肝素是一种广泛应用于临床的抗凝药物。
它通常以注射、静脉滴注等方式使用。
在临床上，肝素可以用于预防深静脉血栓、肺栓塞、冠状动脉血栓形成等疾病，也可以用于心脏手术、血液透析等过程中进行抗凝治疗。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。
一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。
肝素分为普通肝素和低分子肝素。
普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。
低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。
2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。
华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。
二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。
达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。
2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。
它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。
这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。
三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。
对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。
常用抗凝剂包括肝素
肝素 2.对血小板的作用：促进血小板聚集。肝素分子上有两种结合部位，分别对AT- Ⅲ和血小板有亲和力。HMW-H有足够部位与血小板作用，
引起血小板功能改变，导致出血副反应，而LMW-H分子量小，引起血小板功能障碍的作用减弱，故引起出血的副反应较少。 3.肝素的其他作用： （1）促纤维蛋白溶解； （2）防止血管内皮损伤； （3）降低血粘度； （4）增强血管对白蛋白及红细胞的通透性； （5）其他：抑制血小板源生长因子促平滑肌增殖作用，抑制补体激活，抑制醛固酮分泌等。
用法：成人1mg/kg/d即可，325mg/d用于急性心梗、不稳定心绞痛、脑血栓等。
副作用：长期服用对消化道有刺激性，严重可致消化道出血，溃疡病者慎用。
培训专用
噻氯匹定、氯吡格雷
作用：不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集，对胶原、花生四烯酸引起的血小板聚集也有一定程度抑制作用，还可抑制血小板粘附。
适应症：防治动脉血栓栓塞性疾病（如缺血性心脏病、脑血管病等）；改善慢性闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，
培训专用
其他抗凝剂
APC：在有钙及膜表面存在条件下，灭活结合在膜上的因子Ⅴa和Ⅷa，现有重组APC；
AT- Ⅲ：基因重组或浓缩的AT- Ⅲ制剂，用于先天性AT- Ⅲ缺乏或功能缺陷治疗和预防血栓形成；有血栓家族试者术后预防血栓；
获得性AT- Ⅲ减少及DIC等；
特异性因子Ⅹa抑制剂：重组制备；
组织因子途径抑制剂（TFPI）：重组制备，与结合在TF-Ⅶa复合物上的Ⅹa结合，抑制凝血酶形成；
抗凝剂
常用抗凝剂包括肝素、低分子量肝素、水蛭素等）。
培训专用
肝素
肝素：是高度硫酸化的葡糖胺聚糖，分子量介于3000-30000。临床所用肝素是一种未组分肝素（unfractionated heparin，UFH），
LMWH在抗凝方面较普通肝素的优势
北京大学人民医院心内科许俊堂肝素类药物抗凝作用机制临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。
肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。
肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。
肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。
因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。
肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。
普通肝素的缺点肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。
基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。
由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。
低分子肝素的临床讲解
肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维 蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停 用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶 造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要 原因。
普通肝素应用需要病人住院和卧床，需 要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用 自然不菲。
多数情况下肝素的应用需要连续静脉注 射，定期监测 APTT 调节肝素的剂量。如 果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如 果监测不及时，就不能及时发现 APTT 过 高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂 量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如 果由于采血、标本存放和运输、检测过程等 因素导致测定结果误差，风险就更大了 。
是
剂量依赖性清除
是
低剂量下的生物利用度 差
抑制血小板功能
++++
肝素辅因子 Ⅱ
强
组织因子途径抑制物 强
出血合并症
较多
抗凝监测
常需要
增加血管通透性
是
骨质疏松
+++
肝素诱发的血小板减少症 +++
低分子肝素
否(弱) 否 好 ++ 弱 弱 少 无必要 否
+ +
低分子肝素抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制 凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作 用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有 部分分子大于 18 个糖单位 ( 分子量5400) ， 抗因子 IIa 仍为其主要抗凝机制。
肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基
质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与 多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结 合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降； 与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不 同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期 和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生 变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常 差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个 体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不 同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效 的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原 因可能是体内抗凝血酶缺乏。
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肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用（肝素纯化 凝血瀑布）
1976
只有部分肝素分子能与AT结合(30-50%)
1976
抗IIa活性与肝素分子长度有关
抗Xa活性与肝素分子长度无关
1976
低分子量肝素发明
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
肝素通过AT发挥抗凝作用
接触性血栓途径
XIIa
肝素
抗凝血酶III (AT)
XIa IXa
VIIIa
Va
自身血栓途径
VIIa - III
Xa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%)
❖1918年 William Henry Howell.
肝素的制备
➢Combine 5,000 lbs. intestines, 200 gallons water, 10 gallons 氯仿, and 5 gallons 甲苯. Hold at 90°F for 17 hours.
➢Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.
➢Filter solids and assay for heparin content.
Courtesy of Neil Kleiman
肝素的首次临床应用
❖ 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental
低分子肝素 平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
1981-82
肝素只有部分与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明 （85年 95年） 特殊的戊糖序列是肝素与 AT的结合位点
➢Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat.
➢Keep pancreatic extract at 100°F for three days, then bring to boil.
特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
八糖 六糖 五糖
人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列
1983-84 75个步骤人工合成戊糖
人工改建的戊糖序列 -- 磺达肝癸钠
1988年 SR90107A and later fondaparinux 1995年 开始临床研究
肝素、磺达肝癸钠抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
戊糖 平均分子量1728
只有抗Xa活性
肝素 － 低分子肝素 －磺达肝癸钠
普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
1. 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞
高
2. 生物利用度(SC)源自15-30%3. 激活血小板
强
4. 血小板4因子中和
强
5. 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1%
natural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wright's patient improved in two weeks.
❖ 1960, Dr. Wright received 素有“美国诺贝尔奖”之称的美国--亚伯雷斯克奖 from
肝素类抗凝药物作用机制及发展
首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波
普通肝素的发现
❖2000万人/年 使用肝素 ❖1916年 Mclean
The Johns Hopkins University fat-soluble substances, from liver tissues that inhibited blood coagulation.
10,000
15,000
20,000
MW
肝素作用机制的研究历程
1968-73 肝素通过AT发挥作用
1976 1976
1976
只有部分肝素与AT结合(30-50%)
抗IIa活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 低分子量肝素发明（85年、95年）
1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点
低分子肝素的制备方法
低分子肝素
速避凝 达特肝素 依诺肝素 Ardeparin (Normiflo) Tinzaparin (Innohep)
制备方法
亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 苄基化后进行碱解聚 过氧化解聚法 使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素、低分子肝素 抗Xa 与 抗IIa 活性
普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗Xa与IIa活性
肝素
血小板因子4 (PF4)
免疫球蛋白G抗体 (IgG)
免疫复合物 (PF4-肝素-IgG)
免疫复合物与 血小板Fc受体结合
血小板激活 血小板聚集 凝血系统激活
• 血小板减少症 • 血栓
Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7
切碎普通肝素
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力结构
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
.
.
100 Anti-IIa activity
0
5,000
6. 监测抗凝活性
常规
7. 骨质疏松症
高
8. 清除方式
网状内皮/肾脏
9. 半衰期（SC)
2h
10. 根据体重调整
需要
11. 鱼精蛋白中和
可以
低 90% 弱 弱 0.1% 非常规
低 网状内皮/肾脏
3-5h 需要 部分
无 100%
无 无 0% 不需要 无 肾脏 17h 不需要 不可以
肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理