肿瘤微环境的研究动态与展望_图文(精)
肿瘤微环境的研究
肿瘤微环境的研究一、引言近年来，肿瘤微环境（TME）对于肿瘤的发生、发展、治疗等方面的研究引起了人们的广泛关注。
肿瘤微环境代表了由肿瘤细胞、血管、免疫细胞、基质细胞和外分泌物等复杂网络组成的肿瘤周围组织和细胞群体。
目前，对于肿瘤微环境各种细胞类型、分子和信号通路的分析，使我们更好地了解肿瘤的生物学特性，发现新型肿瘤靶点，同时为更好地开发肿瘤治疗策略提供了有益的信息。
二、肿瘤微环境的组成（一）肿瘤细胞肿瘤细胞是TME的主要成分之一，肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭性与肿瘤微环境密不可分。
近年来研究发现，肿瘤细胞表达了大量的细胞因子、生长因子、化学因子和蛋白酶等分子，这些分子能够刺激微环境细胞和免疫细胞的分泌，导致环境的改变，从而促进肿瘤细胞的生长与侵袭。
（二）血管内皮细胞血管内皮细胞是肿瘤微环境中的重要组成部分。
它们能够产生许多进行血管新生和保持血管组织稳态所必需的生物效应分子。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过分泌血管生成因子（VEGF）、透明质酸等分子，可以激活和招募新生血管内皮细胞，促进肿瘤血管的生长，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气。
（三）免疫细胞免疫细胞包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和树突细胞等类型。
免疫细胞在肿瘤微环境中扮演着非常重要的角色。
它们可以与肿瘤细胞交互作用并释放多种细胞因子，例如肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）等，以激活抗肿瘤免疫应答。
在TME中，肿瘤细胞可以通过对免疫刺激的应答来逃脱免疫监视，为其生长和侵袭创造有利条件。
（四）基质细胞基质细胞包括成纤维细胞、间充质细胞、环状细胞、结缔组织细胞和肌肉细胞等类型。
在TME中，基质细胞分泌的基质蛋白和分子（如胶原蛋白、纤维连接蛋白等）构成了肿瘤周围良性的基质与细胞群体，同时支持肿瘤细胞的生长和转移能力，降低抗癌药物治疗的效果。
（五）外分泌物外分泌物包括细胞因子和生长因子等分子。
这些外分泌物会在细胞内部产生，并通过分泌进入到细胞外部。
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展
肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响及研究进展一、综述在肿瘤微环境中，肿瘤细胞与其周围组织之间的相互作用对于肿瘤的发展和代谢过程具有重要的影响。
越来越多的证据表明，肿瘤代谢重编程是肿瘤恶性表型的一个关键特征，并且与肿瘤生长速度、侵袭、转移和患者生存率密切相关。
本文将对肿瘤微环境对肿瘤代谢的影响进行综述，探讨肿瘤代谢的改变以及这些改变如何促进肿瘤的发展。
肿瘤微环境的缺氧状态是众所周知的一个特点。
肿瘤缺氧可以导致肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用增加，同时减少乳酸的产生。
这种现象被称为“Warburg效应”，是指肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖进行糖酵解以产生能量，即便在氧气供应充足的条件下也是如此。
尽管糖酵解是一种高效的产生能量的途径，但它并不总是高效的，可能会导致肿瘤细胞的代谢压力和生长抑制。
肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）也对肿瘤代谢产生了重要影响。
CAF是一种表型多样的间质细胞，它们可以通过促进肿瘤血管生成、胶原蛋白沉积和肿瘤干细胞维持等机制来促进肿瘤生长和侵袭。
一些研究表明，CAF可以通过代谢支持肿瘤细胞对葡萄糖的需求，从而促进肿瘤的代谢重编程。
肿瘤微环境中的巨噬细胞也对肿瘤代谢产生影响。
巨噬细胞可以根据其表型和微环境中的信号通路被极化为不同的炎性亚型，如M1和M2。
研究者们发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可能与肿瘤的生长、侵袭和代谢有密切关系。
一些研究表明，TAM可以通过促进肿瘤血管生成和代谢重编程来促进肿瘤生长。
肿瘤微环境通过影响肿瘤细胞的代谢重编程来促进肿瘤发展。
为了更深入地理解肿瘤代谢的特点和机制，未来的研究需要继续关注肿瘤微环境的组成和功能，以及肿瘤细胞、CAF、巨噬细胞等不同细胞类型与肿瘤代谢之间的关系。
1. 肿瘤微环境的定义和重要性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，简称TME）是肿瘤发生、发展及治疗过程中与其相互作用的外部环境。
它主要包括肿瘤细胞、内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞等实体以及它们之间的相互作用和分泌的物质。
肿瘤微环境的研究进展及其治疗前景
肿瘤微环境的研究进展及其治疗前景肿瘤微环境被认为是肿瘤细胞生存、增殖和转移的重要基础。
肿瘤微环境包含了许多因素，如周围细胞、基质成分、血管系统、免疫细胞和一系列生长因子等。
肿瘤的发展过程中微环境中的这些因素相互作用，影响着肿瘤的发展、转移和治疗。
研究肿瘤微环境的变化可以探索肿瘤发展机制和提供新的治疗策略。
1、肿瘤微环境的研究进展研究表明，免疫响应在肿瘤微环境中具有重要的作用。
很多实验发现，肿瘤发展过程中免疫细胞的失调对肿瘤进展产生了重要影响。
肿瘤可以通过释放各种免疫抑制物质来破坏免疫细胞的生命周期，从而抑制免疫系统对肿瘤的反应，增加肿瘤转移的可能性。
另外，肿瘤微环境中的细胞外基质组分扮演了重要的角色。
肿瘤细胞能够改变周围的细胞外基质，使其更加适合肿瘤细胞生长。
一些肿瘤细胞通过分泌胶原酶等酶类分解基质的肌肉纤维、弹性、纤维连接蛋白等组分，这使得肿瘤细胞有更多的生长空间。
同时，肿瘤细胞分泌的矩阵金属蛋白酶也可以使周围的血管组织变得不稳定，导致血管渗漏。
此外，肿瘤微环境中的血管也是肿瘤生长过程中的重要影响因素。
肿瘤微环境中的血管具有异常数目、结构和功能。
与正常的血管不同，肿瘤微环境中的血管漏水，血管壁薄弱，容易断裂，对肿瘤增殖产生了重要的影响。
2、肿瘤微环境与其治疗前景由于肿瘤微环境的复杂性，目前的治疗手段需要综合考虑一系列因素。
免疫治疗、肿瘤血管生成抑制剂和细胞外基质的靶向治疗，这些治疗手段旨在控制肿瘤微环境的变化，从而控制肿瘤的发展。
免疫治疗是近年来受到广泛研究的方法之一。
它是指通过调节患者自身免疫系统来对肿瘤进行治疗。
通过激活免疫细胞，免疫治疗可以增加对肿瘤细胞的攻击力，人体免疫系统的适应性也可以帮助消除肿瘤的残留部分，从而减少肿瘤复发的可能性。
肿瘤血管生成抑制剂是一种针对肿瘤微环境中血管的治疗方法，通过靶向周围的肿瘤细胞、内皮细胞和血管上皮细胞等来减少血管生成，从而减缓肿瘤的生长。
目前已经有许多种血管生成抑制剂被研发，如阿维珠单抗、贝伐珠单抗和舒尼替尼等。
肿瘤微环境研究及其应用前景
肿瘤微环境研究及其应用前景在肿瘤发生的过程中，除了癌细胞的异常增殖外，周围的微环境也扮演着极其重要的角色。
肿瘤微环境指的是癌细胞周围的细胞、基质、血管、激素、细胞因子等物质的环境。
研究肿瘤微环境，不仅可以深入了解肿瘤的发生、发展和转移机制，而且有望为肿瘤治疗提供新的策略和方法。
一、肿瘤微环境的组成1.肿瘤细胞肿瘤细胞是肿瘤微环境的主体。
癌细胞分泌一系列的生长因子，例如血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子（TNF）等，来影响周围的细胞。
2.基质肿瘤基质也是构成肿瘤微环境的重要组成部分。
它包括细胞外基质（ECM）和基质附着分子。
ECM包括胶原、弹力等，基质附着分子包括纤溶酶、整合素等。
ECM不仅是肿瘤的承载体，还影响着细胞的增殖、迁移和侵袭，对肿瘤微环境的形态和功能具有重要的影响。
3.免疫细胞肿瘤微环境中的免疫细胞分为两类：抗肿瘤效应细胞和免疫抑制细胞。
抗肿瘤效应细胞包括自然杀伤细胞、巨噬细胞等可消灭癌细胞的细胞。
而免疫抑制细胞则是癌细胞发展生长所必需的支持，如转化生长因子β－（TGF-β）、可溶性CD14等。
二、肿瘤微环境的功能与肿瘤形态在肿瘤微环境的形成和转移过程中，不同的细胞、信号通路和分子机制都发挥着不同的功能，对肿瘤形态的发展和治疗策略的制定都有重要的意义。
1.促进肿瘤的扩散肿瘤微环境对肿瘤细胞的扩散和转移起到了重要的作用。
很多研究表明，癌细胞与基质的相互作用一直是肿瘤转移到局部和远处的关键机制。
较大的基质空间可以提供更多的迁移路径，而肿瘤细胞在基质的支持下可以进行多种形态的运动，有利于其转移和浸润。
2.抑制免疫细胞的作用肿瘤细胞具有抑制宿主免疫的能力。
一些癌细胞可以释放出抑制性细胞因子如TGF-β，IL-10等，对宿主免疫细胞的生长和活性进行抑制，为其逃脱免疫监视提供保护。
而肿瘤微环境中的免疫细胞也暴露于这些因子的作用下，降低了其抗肿瘤的效果。
3.刺激血管新生癌细胞需要通过血管来获取养分和氧气，因此血管新生是肿瘤的必要条件。
靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望
靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望随着医学技术的不断进步，人们对于癌症的认识也越来越深入。
目前，癌症依然是人类面临的一个巨大挑战，仍有很多众所周知的治疗方法的缺陷，因此寻求有效的治疗新策略成为一个热门话题。
在这个领域中，靶向肿瘤微环境的治疗策略备受关注，因为除了癌细胞本身以外，环境也是肿瘤发展和进展的关键因素之一。
本文将介绍靶向肿瘤微环境的治疗研究现状与展望。
一、肿瘤微环境的概念和作用机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质、血管和分子信号网络等外部环境因素。
它们与肿瘤细胞间的交互作用对肿瘤的形成、发展和转移起到了至关重要的作用。
肿瘤微环境的两个重要特点是炎症和缺氧状态。
动态的微环境不断调节肿瘤的转录后调控和表观遗传学进行。
二、靶向肿瘤微环境的治疗策略1. 免疫治疗小分子化合物与传统治疗方式有所不同，通过针对肿瘤微环境中免疫抑制作用因子的小分子药物靶向调控肿瘤的免疫程序，近年来快速成为癌症治疗的一个新方向。
例如，抑制PD-L1/PD-1免疫抑制的免疫治疗药物在治疗某些类型的肿瘤中表现出良好的疗效。
2. 靶向微环境干细胞癌症干细胞是一类持久存在于肿瘤中的细胞，具有自我更新和增殖能力。
在肿瘤的微环境中，各种组成成分协同作用，使得癌症干细胞得以存活和增殖。
因此，通过靶向干细胞表面的特定分子或其驱动的信号通路来干扰肿瘤的生长活动，成为一种重要的新策略。
3. 靶向肿瘤相关细胞间通讯肿瘤微环境中的细胞通讯通过分泌一系列的细胞因子、激素、降解产物、蛋白酶和微小RNA (miRNA)等调节肿瘤生长和转移。
因此，靶向肿瘤细胞间通讯的这些组成部分，可能成为肿瘤治疗中的又一个重点。
例如，研究者们正在开发针对TGF-β、IL-4等细胞因子的治疗策略，以抑制肿瘤发展。
三、展望靶向微环境的治疗策略的研究正在迅速发展中。
但它的临床应用仍面临巨大挑战。
首先，对于肿瘤微环境的变异性和复杂性，目前的认识尚不充分，因此有必要加强对肿瘤微环境内组成部分和相互作用的深入研究。
肿瘤微环境的研究进展与治疗策略
肿瘤微环境的研究进展与治疗策略肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、蛋白质、激素等物质所构成的一种复杂的环境，对于肿瘤生长、转移、治疗等方面都有着重要的影响。
肿瘤微环境中的许多因素如肿瘤相关细胞、细胞外基质、免疫细胞、血管和神经、炎症细胞等对于肿瘤的生长、进展、治疗有着至关重要的影响。
随着相关研究的进展，越来越多的治疗策略也随之出现，例如免疫治疗、靶向治疗、化疗等。
一、免疫治疗免疫治疗是目前最为热门的治疗策略，其通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞的数量和功能来达到治疗肿瘤的效果。
具体来说，免疫治疗是指用某些物质激活机体免疫系统，提高免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力，从而发挥治疗肿瘤作用。
免疫治疗主要包括：免疫检查点抑制剂、白细胞介素、肿瘤溶解疫苗等，其中免疫检查点抑制剂的研究和利用是近年来最为火热的领域之一。
该类治疗药物主要通过阻断体表的免疫抑制信号通路来恢复人体对癌细胞的免疫抗性，从而达到治疗的效果。
该类治疗药物已经被广泛应用于多个恶性肿瘤的治疗中，历史性地提高了许多肿瘤患者的治疗效果。
二、靶向治疗靶向治疗是肿瘤治疗的一种新型形式，其通过针对肿瘤微环境中特定的分子靶点，以达到治疗的效果。
这种治疗方式传统的化疗、放疗等治疗方式相比拥有更高的特异性和有效性，而且可以避免由于对健康细胞的损害导致的副效应。
在肿瘤微环境的研究中，许多分子靶点在肿瘤的形成、进展等方面起到重要的作用。
例如，在肺癌的治疗中，肿瘤微环境中的EGFR等多个靶点的抑制药物被广泛应用。
不过靶向治疗仅能针对单一的靶点，对多靶点或多种致癌机制则往往无效。
三、化疗化疗是一种传统的肿瘤治疗方式，其通过给患者输注化疗药物来杀死肿瘤细胞从而达到治疗效果。
化疗主要通过使异常增殖的肿瘤细胞受到破坏，达到抑制肿瘤生长的目的。
在肿瘤微环境的研究中，已经发现许多分子和信号通路在化疗耐药和疗效评估方面具有非常重要的作用。
通过深入的细胞和分子机制的研究，科学家们致力于寻找新的治疗肿瘤的方式，并通过化疗的手段提高普通人群的生活质量。
肿瘤微环境的研究及临床应用
肿瘤微环境的研究及临床应用随着医疗技术的不断进步和人们对健康的更高要求，对肿瘤的研究和治疗也越来越重视。
而肿瘤微环境的研究及临床应用也成为了当今医学领域的热门话题。
本文将对肿瘤微环境的研究和临床应用进行探讨。
一、肿瘤微环境的概念肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、分子、血管、细胞外基质等各种生物学结构的综合体。
它是肿瘤发展的场所和环境，具有很大的影响力。
肿瘤微环境是由肿瘤细胞本身和其周围的非肿瘤细胞构成的。
在肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤中，肿瘤细胞仅占肿瘤病灶中的一小部分，其周围的肿瘤微环境所占据的比例要占到绝大部分。
因此，肿瘤微环境中与肿瘤细胞交互作用的各种细胞、基质、信号因子等因素，是一个极为重要的研究领域。
二、肿瘤微环境的组成肿瘤微环境是由多种不同成分组成的。
与肿瘤细胞紧密相关的成分包括：肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关淋巴细胞、血管内皮细胞、成血管细胞等。
与肿瘤微环境细胞外基质（ECM）相关的成分包括：纤维蛋白、胶原蛋白、蛋白聚糖、天然杀菌肽及肿瘤细胞外分泌物质等。
三、肿瘤微环境在肿瘤发展中的作用肿瘤细胞不是孤立的存在，它们需要通过肿瘤微环境中的不同成分来得到生存的支持和生长的刺激。
肿瘤微环境中的细胞、基质、信号因子等因素可以通过直接或间接的方式影响肿瘤的发展过程，从而加剧肿瘤的发展。
同时，肿瘤微环境还能通过直接或间接的方式影响肿瘤的治疗效果。
四、肿瘤微环境在肿瘤治疗中的应用肿瘤微环境对肿瘤的发展有重要的作用，因此，它也成为了肿瘤治疗的目标之一。
在肿瘤治疗中，利用肿瘤微环境中的各种因素，可以有针对性地干扰肿瘤的发展过程，甚至直接肿瘤细胞的生存与生长。
如今，已经有许多肿瘤微环境的研究成果应用在了临床治疗中。
例如，干扰素γ（IFN-γ）等多种免疫刺激剂和肿瘤血管生成抑制剂的应用，可以通过影响肿瘤微环境恶性转化和转移的过程，从而达到肿瘤治疗的效果。
另外，近年来，通过对肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的研究，发现其可潜在改变肿瘤抗药性，因此在治疗中应用肿瘤相关巨噬细胞调节剂，可能有望增加化疗药物的效果。
肿瘤微环境的分析与研究进展
肿瘤微环境的分析与研究进展肿瘤微环境指肿瘤细胞周围所包含的支持性细胞、ECM、细胞因子以及免疫细胞等构成的微环境。
肿瘤微环境的形成与肿瘤的形成和发展密切相关，其分析与研究对于肿瘤预后与治疗具有重要意义。
本文将对肿瘤微环境的分析与研究进展进行探讨。
1. 肿瘤微环境的组成与作用肿瘤微环境中包括的细胞和成分复杂多样，包括肿瘤细胞、毒性T细胞、巨噬细胞、浸润性淋巴细胞、网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、基质结构蛋白及其他成分。
这些成分与肿瘤细胞之间相互作用，共同影响了肿瘤的形成、发展和转移。
其中，支持性细胞如成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞等可分泌多种生长因子、细胞因子和细胞外基质，促进肿瘤细胞的生长、增殖和浸润；免疫细胞如浸润性淋巴细胞和毒性T细胞等可参与肿瘤的免疫监视和抗肿瘤作用；血管内皮细胞可诱导血管新生、促进肿瘤供血；ECM 可影响肿瘤细胞的浸润、转移以及对治疗的敏感性。
2. 肿瘤微环境的影响因素肿瘤微环境的形成受到多个因素的影响，其中包括肿瘤部位、肿瘤类型、肿瘤分化程度、遗传背景、人体免疫系统状态、药物治疗等因素。
不同部位的肿瘤所周围的微环境成分和作用也有所不同，如胃癌与肝癌的微环境有所差异，对于肝癌的ECM成分更为丰富。
肿瘤类型和分化程度也会影响微环境的成分和作用。
例如，高度分化的肿瘤微环境中含有的巨噬细胞和成纤维细胞较少，明显少于低分化肿瘤组织中的数量与比例。
人体免疫系统状态也可影响肿瘤微环境的形成，如免疫抑制患者中肿瘤微环境中免疫细胞数量与比例均下降。
此外，肿瘤治疗也会影响微环境的成分和作用，如较高质量的肿瘤微环境会导致对化疗和放疗等治疗的抵抗力提高。
3. 肿瘤微环境的检测为了深入了解肿瘤的形成、发展与预后及治疗反应，对肿瘤微环境的定量或半定量分析具有重要意义。
目前较常见的肿瘤微环境检测方法包括免疫组织化学染色、流式细胞术、分子生物学技术、成像技术等。
免疫组织化学染色是一种直观简单易于操作的检测肿瘤微环境的方法。
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空堡匿堂苤壹!垒塑笙!旦堑旦筮竖鲞筮!塑塑堕型』生!i塑:&垒型!翌堑:垫塑:y堕:!!:型!:!肿瘤微环境的研究动态与展望樊嘉邱双健恶性肿瘤(肿瘤微环境由肿瘤细胞和其周围纤维母细胞、上皮细胞、固有及特异性免疫细胞、肿瘤血管和淋巴管结构的组成细胞、组织特异性的间叶细胞及它们的表达产物、代谢物质等成分构成,是肿瘤发生、生长的局部环境,除肿瘤细胞以外的所有成分统称为肿瘤间质。
肿瘤是以基因表达调控异常和细胞恶性增生为基本特征的“多基因病”,是一个多因素、多阶段、多环节的逐渐发展过程,涉及细胞本身变化及外界因素两个根本方面。
微环境中癌细胞与间质问存在不同层面、不同环节的相互作用。
就癌细胞而言,间质可影响其从发生到转移的全过程,对肿瘤起增强或抑制作用。
就间质而言,肿瘤可导致其理化性质、成分、细胞因子构成等发生改变,形成一个尽可能有利于、甚至促进肿瘤生长的微环境。
这种相互作用贯穿肿瘤生长的始终,发生在肿瘤发生发展过程中的不同环节,是一个动态的过程。
肿瘤与间质相互适应、相互作用,甚至相互利用,表现出“亦敌亦友”的关系、呈现高度的动态平衡Hj。
因此不能孤立地离开肿瘤局部环境来看肿瘤,也不能忽视肿瘤而片面地看微环境。
从某种角度看,肿瘤的生物学特性并不是生来就有,也不是一成不变的,而是可变甚至是可逆转的。
微环境也同样如此。
正确认识肿瘤微环境,把握肿瘤与间质相互作用的实质和关键,对于准确认识肿瘤起始、演进和转移的全过程,了解肿瘤发生、发展的客观规律,做好肿瘤的诊断、预防、干预治疗等都具有极其重要意义口…。
一、微环境研究溯源人们对肿瘤的认识可追溯到3000多年前,但建立在现代科学基础上的肿瘤学却只有百余年历史。
自从20世纪50年代以来,随着分子生物学特别是DNA双螺旋结构的发现以及最近十余年来基因组学、蛋白质组学、代谢组学等各种“组学”的发展,肿基金项目:教育部重点科学技术研究基金资助项目(107039 作者单位:200032上海,复旦大学附属中山医院肝癌研究所通讯作者:樊嘉,EImil:jiak】************”.专家论坛. 瘤研究已取得长足进步。
特别是1980年以后,肿瘤遗传学和细胞生物学在癌症研究中逐渐占据主导地位,对于人们认识肿瘤相关的生物学通路、识别特异治疗靶点、确立肿瘤是一种由正常细胞基因异常而导致的疾病这一重要理论等发挥了重要作用。
然而,人们却忽略了癌症是一种包括免疫系统紊乱在内的系统性疾病的重要特征M J,仅仅以肿瘤细胞为中心的研究已远不能够帮助人们全面认识肿瘤的临床进程M引。
2004年美国国立癌症研究所(NCI发布的“癌症研究规划及优先领域”重点资助的五类方向之一的“癌症细胞及其微环境的标签(signatures of the cancer cell and its micro- environment”项目指南中,明确指出越来越多的证据表明宿主微环境在癌症发展过程中起到了至关重要作用,促使NCI必须拓展视野去认识癌细胞与微环境的相互作用。
NCI指出通过对这一新的科学方向的探索将不仅能够认识肿瘤相关标签,还能够认识微环境中看似正常细胞的标签以及反映癌细胞与宿主微环境相互作用时一系列现象改变的标签。
这将有助于确定肿瘤、微环境和机体相互作用的特征,加深对癌细胞和微环境动态作用的认识,并将这方面的进展加快应用于肿瘤的发现、诊断、预防、治疗,以期控制所有肿瘤。
2007年NcI继续发布了关于“识别和确定微环境对导致癌症启动和演进之系列事件的影响”的项目指南,以强化对肿瘤微环境的研究。
自2004年起NcI组织了全世界160多位肿瘤学研究权威人士参加的“NcI癌症生物学巅峰论坛”,确立了包括肿瘤微环境在内的三大主要研究方向’6o。
在2006年举行的18届Pezcoller年会以及2007年美国癌症研究会(AACR官方网站(2007年6月25日科学家在线栏目都专题或专文阐述了肿瘤微环境研究的重要性与意义。
7J。
鉴于此,有学者指出肿瘤不仅仅是一群转化的细胞,而是由序贯作用的环境压力驱动的遗传不均一的细胞群”1,更有人甚至提出“癌症是一种微环境和免疫疾病”这一重要概念。
4J,明确反映了作为由肿瘤细胞和间质成分构成的有机整体——微环境在肿瘤研究中的日益万方数据生堡匡堂丞盍!塑!至!旦踅旦筮塑鲞筮!塑盟型!坚塑』g地塑:堡!型婴堑:!盟!::坠:丛生!重要性。
二、肿瘤与间质的相互作用肿瘤具有标志性的七大特征,即提供满足自身需要的生长信号、对抗生长信号不敏感、逃逸凋亡、无限复制能力、持续血管形成、组织浸润和转移以及免疫逃逸。
具有了上述特性,肿瘤细胞就获得了无限生长与浸润、转移能力。
综观肿瘤生长全过程,微环境赋予它巨大的选择压力。
如果肿瘤不能承受外界压力,就可能在早期被杀灭或局限化,而一旦突破间质对肿瘤的种种桎梏,则势必快速发展,形成明显的进展状态,对机体产生严重危害旧1。
在这一过程中,本应阻碍肿瘤发展的间质,在特定状态和条件下甚至会成为肿瘤生长的帮凶,给两者关系研究带来了复杂性和可变性。
为表述方便,我们针对肿瘤自发生到转移灶形成所涉及的经典环节来叙述两者间相互作用。
(1肿瘤发生起源于癌细胞内在的基因组不稳定性,表现为DNA突变、染色体重组和表观遗传学改变等。
肿瘤局部存在的缺氧、血流灌注不足及其导致的pH 值降低(酸中毒、葡萄糖和其他营养物质缺乏、代谢毒素如乳酸增加等,可致上述基因异常o9J。
细胞外基质通过强化细胞间的接触、巩固细胞间的连接、维持器官的稳定性,可以防止细胞恶性转化怛’1…。
(2进展性表型选择阶段:发生基因改变的细胞一旦产生,就受到来自微环境和细胞内部强大的阻碍其生存的巨大压力。
前者包括化学性因素如活性氧簇(reactiVe oxygen species,低氧、低pH状态,生理因素如基底膜、间质压力、张力以及免疫监视、抑制性细胞因子、调节性细胞外基质多肽等生物学因素。
8’1l-。
若不能有效地将转化细胞消灭于萌芽状态,则癌变细胞就会不断积聚力量进入持续增殖状态。
(3癌细胞转移相关特征的形成:肿瘤首先必需获得无限的自我更新能力并产生黏附特性改变、增强移动能力以便于脱离正常组织结构的束缚,还必需逃避微环境赋予它的死亡信号刺激而不发生凋亡。
(4细胞外基质在正常情况下对肿瘤生长是一道天然屏障。
具有较强的浸润、转移能力的癌细胞则可通过多种机制诱使间质成分充当“叛徒”角色,以保证突破基底膜、降解细胞外基质,获得更强生长优势∞’12d3。
(5血管和淋巴管生成:肿瘤必需形成新的血管和淋巴管。
血管形成一部分来自于原血管网的过度生长,另一部分则来自于血管内皮祖细胞形成的新生血管旧J。
通过这些不同于正常的肿瘤血管,肿瘤细胞可以顺利进入血循环。
(6肿瘤一旦进入循环系统,就具备了播散到全身的可能,但也面临了新的生存压力。
肿瘤主要通过与血小板相互作用来促进生存及附着于毛细血管处¨引。
癌细胞离开循环系统进入新的靶器官的过程因肿瘤而异,是肿瘤转移的限速环节。
(7进入全身各组织的癌细胞若不能适应新的微环境则将被杀死或进入休眠状态,成为日后再复发转移的“种子”。
只有那些能较好适应靶器官环境的癌细胞才能继续生长成转移灶,表现出明显的器官特异性。
这种器官靶向性转移取决于两个条件,一是靶器官必需存在有利于播散的肿瘤细胞生长的微环境,二是这些癌细胞必需具有能有效定居、生长于新环境的能力旧'10j。
上述研究表明,在肿瘤发生发展的整个过程中,癌细胞与间质问存在复杂的相互作用甚至是相互利用。
微环境作为间质与肿瘤细胞相互作用的结果,可以反映、影响、改变甚至逆转肿瘤生物学特性,对肿瘤表观遗传学、干细胞、免疫逃逸、转移潜能等产生重要影响。
三、微环境与肿瘤临床加强肿瘤微环境研究将有助于肿瘤的分子诊断、分期和分型以及针对高危人群的干预与预防手段的探索。
各种治疗手段对微环境的影响将直接影响肿瘤生物学特性、影响治疗效果的发挥。
要重视治疗手段对机体和微环境的影响,重视抗肿瘤与保存机体间的平衡,既要消灭肿瘤,又要保护、形成有利于抗瘤效应发挥的微环境和机体状态,以确保最大程度地发挥抗瘤效应。
肿瘤微环境研究的快速发展,催生了肿瘤的抗间质治疗这一重要概念心'8J。
这主要基于以下几方面:(1间质细胞很少发生基因改变,细胞稳定性较好;(2间质可影响治疗物质到达癌细胞,改变药物代谢状态、促进肿瘤耐药形成;(3可影响机体针对治疗物质的处理机制以及对癌症治疗的抵抗等。
实际上,很多治疗是以影响或改变微环境为目标,通过改变间质来影响肿瘤生物学行为。
如抗血管形成可改变微环境的血管状态、免疫治疗可改变免疫微环境。
将抗间质治疗与目前常用抗瘤手段有效结合,必将起到更好疗效。
我们的研究表明:(1肝癌微环境中CD8+T细胞的密度随着肿瘤的生长逐渐下降,这提示T细胞的抗肿瘤效应不能有效地控制肝癌的进展。
微环境中调节性T细胞与活化的细胞毒性T细胞的力量对比关系,是肝癌术后复发转移及预后的独立预测指标,说明调控微环境使之朝向细胞毒性T细胞主万方数据生堡堕堂苤查塑!笙!旦堑旦筮!!鲞箜!期塑塑塑旦』鱼!i塑,堡!型型!!:!!Q!::!!,盟!:!导的方向发展,是降低肝癌术后复发转移的有效策略¨5|。
(2肝癌结节中浸润的形态成熟的Dc数目越多,复发转移的风险越低,若同时合并较多的cD8+或记忆T细胞,则复发转移的风险进一步降低,提示Dc在抗肿瘤免疫中起了重要作用¨6‘171。
(3肝癌细胞或微环境来源的物质(癌细胞裂解物,可导致由B.中心体肌动蛋白(centractin介导的Dc表型和功能异常,是肝癌免疫逃逸的新机制¨8|。
(4肝癌微环境NKT细胞数与癌栓等侵袭转移特性呈负相关,提示NK■细胞对肝癌的侵袭转移有抑制作用¨引。
四、高通量时代与肿瘤微环境研究传统肿瘤学研究仅局限于某一种或少许细胞或基因/分子,不能同时进行相关大规模研究,对机体存在的异常复杂的调控网络以及多角度、多层次的癌与宿主相互作用很难从总体上、全方位地把握。
肿瘤微环境之所以日益受到重视,就是在传统研究的不足基础上,看到了癌与宿主互动的极其重要性。
基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及其他高通量研究技术的兴起与日臻完善,为肿瘤微环境研究提供了技术与理论保证,既可对以往建立在现象观察基础上的假说进行进一步验证,又可在大规模、无偏倚观察基础上提出新的理论与设想,从而大大推动研究的精确性与进程,成为目前肿瘤学研究的一个方兴未艾的热点,受到了广泛关注脚现]。
五、肿瘤微环境研究值得重视的问题与展望我们认为以下方面值得重视:(1确定在癌症起始和演进过程不同节点微环境中各细胞的分子标签并比较其异同,寻找控制或促进肿瘤生长的癌细胞、周围细胞和免疫细胞间的动态对话机制。