数据统计方法与临床试验方案
1数据统计方法与临床试验方案
1．1统计在新药临床试验中的重要作用
医药产品的有效性和安全性最终应当由按照GCP原则实施的临床试验来确证。在临床试验的设计和分析中，统计学家起着必不可少的重要作用。GCP、GMP、GLP、GRP和GVP 都与统计有关。统计学是一门处理来自群体或个体的大量资料的科学，也是处理资料中变异性的科学和艺术，其目的在于取得可靠的结果。例如，一个医生偶然发现一例患偏头痛病人在喝了橙汁以后感觉有所改善，但这并不是说从这单一个病例观察就可以认为橙汁是治疗偏头痛的有效方法。医生需要统计学资料证明，是否有一组病人在服橙汁后报告症状改善者比采用其他治疗后更多。又如一个每天吸烟50支且嗜酒的人活了95岁并健康良好，但人们不能相信他的习惯能导致健康和长寿。个体对疾病的敏感性变异很大。要研究这些问题，就应当研究不同生活习惯的人群组的发病率和死亡率；也就是说应当进行统计学研究。收集数据、并用统计图表或简单统计量来描述资料的特征称之为描述性统计。但统计学的任务远不止于此，统计学可以通过仔细制订试验计划来提高数据质量；统计推断方法则是从所研究问题的大量数据中得出结论的主要客观手段。应当明白，统计学是在收集、归类、分析和解释大量数据的过程中完成使命的。如果在试验设计阶段不考虑统计原则，所获结果的统计分析不管做的如何精巧都挽救不了一个设计糟糕的临床研究这是一个必须执行的基本原则。
表1可能导致临床试验失败的原因
在新药研制过程中，按科学原则进行的临床试验是评价一种新治疗方法的有效性和安全性的惟一可靠的基础。一个临床试验，如果不能恰当地评价试验药物的安全性和/或效性，不能提供关于新药的最好使用方式的充分信息或者提供了误导信息，因而不能对药物的研制、管理、上市和安全有效地使用做出有益贡献，那么这就是一个失败的临床试验。可能导致临床试验失败的原因很多，有些原因是可以控制的，有些则是较难控制的。其中试验设计对于临床试验的成功与否起着极其重要的作用。试验假设（阳性对照）选择不当，随机化及盲法不规范，入选/排除标准过严或过宽，受试者基线值变异大，药物剂量选择不当，终点指标选择及测定时间不妥，样本数太小，数据分析方法不恰当都可能导致临床试验失败（表1）。
GCP对生物统计学的要求包括四个方面：统计学设计，统计分析计划，临床和统计学报告，以及数据处理。与临床试验其他专业人员合作的临床试验统计人员的作用和责任是确保在支持新药研制的临床试验中能恰当地应用统计原则。
1．2统计学与试验设计
临床试验按其目的大体可分?quot;“验证性（Confirmatory）”试验和“探索性ploratory）”试验，验证性试验是控制良好的试验，总是预先定义与试验目的直接有关的关键假设，并且在试验完成后对此进行检验。验证性试验必须提供疗效和安全性的可
靠证据。新药临床试验中大部分是确认性试验。但一个临床试验常具有验证性和探索性两方面。对于每一个支持上市申请的临床试验，所有关于设计、实施和统计分析的要点应当于试验开始前在试验方案中写明。试验方案中的统计学设计包括：试验设计，样本大小的确定和为避免偏差而采用的技术。
1．2．1平行组设计（Parallel design）
验证性试验的最常见设计是平行组设计。受试者被随机分配到两个（或多个）组中的一个，每个组接受不同的治疗。治疗包括一个或几个剂量的研究产品，以及一个或多个对照（如安慰剂和/或阳性对照）。这种设计最有效，其假定比其他设计简单，有明确的有效性结果，完成研究时间较短。但是，这种设计需要较大的样本，有较大的受试者变异，比较复杂。试验的某些特点会使结果的分析和解释复杂化，如协变量问题、在一段时间内的重复多次测定、设计因子之间的相互作用、违反设计等等。
1．2．2交互设计（Crossover design）
在交叉设计中，每例受试者被随机分配到两个或多个治疗序列中的一个，其自身在治疗比较中作为对照。这个简单设计的吸引力在于它减少了受试者例数。在最简单的2 x 交叉设计中，受试者按随机顺序在两个连续的治疗周期（间隔一个洗脱期）中分别接受两种治疗。这种设计可以扩大到对象在n（＞2）个周期接受n种不同治疗。交叉设计的优点是所需受试者数较小，消除了受试者间变异。但是，除了试验时间较长、序列效应和周期效应需作分析以外，交叉设计存在许多可能会使其结果无效的问题，主要是可能带入延期（Carryover）效应。在 2 x 2设计中，由于缺少把握度（power），统计学上不能从治X周期相互作用项来鉴别延期效应。使用交叉设计时很重要的是避免延期效应。要做到这一点，在设计时必须对疾病和新药有足够的认识。所研究的疾病应当是慢性病且病情稳定；药物的作用在治疗周期内应当充分展现。洗脱期要足够长，以使药物的作用完全消退。交叉设计要注意的其他问题还有受试者出组造成的分析和解释的复杂性；潜在的延期效应可导致对发生在后一治疗周期的不良事件认定的难度。
通常2x2交叉设计用于证明同一药物两种制剂的生物等效性试验。在这一特例中，受试者是健康志愿者。只要洗脱期足够长，延期效应不可能发生。但是，在试验中仍要在每个治疗周期开始时进行测定，没有检测到药物即可确认没有延期效应。
1．2．3 析因设计（Factorial design）
析因设计通过不同的治疗组合可同时评价两个或多个治疗。最简单的例子是2x2析因设计，受试者被随机分配到两种治疗（A，B）的4种可能组合中的一个：A，B，AB，无A无B。这一设计在多数情况下系用于检查A与B的相互作用的特殊目的。如果根据主效应计算样本数，统计检验可能缺乏把握度检测相互作用。如果该设计用来检查A和B的联合作用，特别是一起使用两种治疗时，要特别注意样本数的问题。
析因设计的另一重要用途是确定同时使用治疗C和D的剂量-反应特征。设C有m
个剂量水平（通常包括零剂量、安慰剂），治疗D有n个剂量水平，那么完全析因设计包含了 m x n个治疗组，每个接受不同剂量的C、D组合。反应面（response surface）的结果估算有助于鉴别合适的临床使用剂量组合。
1．2．4多中心临床试验
多中心临床试验是一种实践上可被接受、且更加有效地评价新药的方法。它的优点是可以在合理的时间内招募足够多的受试者，而且多中心临床试验为其研究结论的普遍性提供了良好的基础。一个多中心临床试验要成功，必须采用同样的试验方案并严格按此实施临床试验，需要有尽可能完善的实施临床试验的标准化操作程序（SOP）。样本大握度的计算通常是假定各中心所比较的治疗差异是同样数量的无偏差估计，多中心试验应当避免各中心招募的受试者人群特征变化过大以及样本量过小的中心，以降低治疗效果的不同权重估算的差异。每个中心必须有一个主要研究人员负责本中心的研究工作符合设计要求，试验前集中对各中心人员进行必要的培训，实施试验过程中的质量控制。多中心研究中，研究人员可能从一个医院入选对象，也可能一个研究人员从几个协作医院入选受试者。因此，试验方案中应该对中心有明确的定义（如指研究人员、医院或地区），多数场合中心以研究人员来限定。如果每个中心有相当数量的受试者，在分析多中心研究的主要治疗效应时，要考虑中心间的均匀性。
1．3临床试验中的有关考虑
1．3．1避免偏差的技术
（l）育法
采用盲法技术是为了防止由于对于治疗的了解而引起的有意识和无意识的在实施和评价临床试验中的偏差。因此，盲法的基本目的是在发生偏差的机会过去之前防止识别接受的是何种治疗。
①单盲试验受试者或研究人员/工作人员一方不知道所接受治疗。
②双盲试验受试者和参加临床试验或临床评价的研究人员或申办者方工作人员均不知道也不能识别对象接受了何种治疗的称为双盲试验。在试验实施过程中一直保持盲态。只有在试验结束、完成数据清理、数据已达到可以接受水平并且"锁定"后方可由指定人员揭盲。
要达到理想的双盲会遇到一些问题：如完全不同的治疗（手术和药物）；两种药物剂型不同，而改变剂型如胶囊可能会引起药代动力学和/或药效动力学特征的改变，从而需要确定制剂的生物等效性；两种制剂的给药方案可能不同，等等。在这种情况下，可采用"双模拟"（double-dummy）技术。即为每一种制剂，如A、B，准备一个一模一样的安剂，受试者接受A（活性）＋B（安慰剂）或A（安慰剂）＋B（活性）。
但是，由于明显的治疗效应，某些双盲临床试验仍会遇到问题。在这种情况下，对研究人员和有关人员加盲可改善盲法，即所谓三盲试验。
（2）随机化
随机化为在临床试验中受试者接受某种治疗引入了审慎的机遇成分。它为以后的数据分析提供了一个坚实的统计基础。随机化所产生的治疗组，基线中已知和未知预后因子（Prognostic factor）的分布相仿。随机化与盲法相结合，会大大有助于避免在指定治时由于可预见性所引起的选择和分配受试者的可能偏差。
与无限制的随机相比，区组随机有两个优点：有助于增加治疗组间的可比性（尤其
是受试者特征随时间可能变化时），和保证治疗组有几乎相同的受试者数。但要注意区组长度不宜过长也不宜过短，过长可能会产生不平衡，过短则会使区组末段的分配有可预见性。
多中心试验的随机化程序应当以中心为单位。各个中心有各自的随机表，但应该是完整的区组。
表2影响样本大小的因素
1.3.2 试验样本量的确定
临床试验应当有足够功效（把握度）检测不同治疗之间的差异。样本应当足够大才可以对所提出的问题做出可靠的回答。一个临床试验的样本大小是由研究目的、反映研究目的的研究假设和由此导出的统计检验所确定的。
样本量通常是根据试验的主要目的计算的。如果样本大小根据其他变量，如安全性变量或次要目的计算，应当在设计书中有清楚说明并给出理由。
（1）影响样本大小的因素
在计算所需样本量之前，下列各项应有明确的定义：主要变量；试验数据的统计检验；零假设和备择假设；Ⅰ类和Ⅱ类错误；计量数据的差值、标准差和参考值；计数数据的率。下面介绍3种常用的计算临床试验样本大小的方法。计算所得的是每组所需受试者例数。考虑到试验中受试者因不良事件退出的比例，实际筛选受试者数还需根据估算的比例增加。在计算临床试验样本大小时要考虑的因素和它们的影响简列于表2。
（2）样本大小的计算
①试验的结果变量为定性的两分（值）变量
式中，P1：为对照标准治疗的成功率。
P2：为试验治疗的成功率。
α：为检测治疗差异的c2显著性检验水平，通常取。
1-β：如果差异P2-P1存在，检测到这种差异的把握度或功效。
α通常又称Ⅰ类错误，即当实际上两种治疗同样有效时，检测到有显著差异的概率，相当于假阳性率。β通常又称Ⅱ类错误，即当差异P2-P1确实存在时没有检测到这种差异的概率，相当于假阴性率。
f（α，β）：α和β的函数。其常用值列于表3。
表3 用于计算所需受试者数公式中的f（α，β）值
β(Ⅱ类错误）
α（Ⅰ类错误）
例：观察（降血胆固醇药）预防胆固醇升高者的缺血性心脏病的随机临床试验，安慰剂对照。根据资料，对照组的缺血性心脏病的年发病率为1%。研究希望检测5年中用安妥明组的缺血性心脏病发生率比对照组降低1/3，设定Ⅰ、Ⅱ类错误水平分别为α=和β=，求所需受试者例数。
例中由于该研究没有可能重复，因此选定的显著性水平比较严格（P<）是必要的。对照组缺血性心脏病的年发生率1%，因此5年中为5%，即P1=5%；P2=%。
②试验的结果变量为定量（连续）变量。
式中，μ1：对照标准治疗的均值。
μ2：另一治疗的期待均值。
s：标准差。
f（α，β）为α和β的函数。
例：评价孕妇补充Vit D防止婴儿低血钙的临床研究。从以前未用药妇女资料中可得血清钙均值为100ml，标准差为100ml。选择显著性水平α=，1-β=。考虑被Vit D 后孕妇血清钙水平提高到100ml，求所需受试者例数。
注意，以上两个临床试验目的都是希望确证一种治疗（试验组）明显好于另一种治疗（对照）。
③生物等效性研究中交叉设计的受试者例数计算我国新药审批办法规定，四类新药需进行生物等效性研究。生物等效性研究的试验目的是比较一种产品的两种制剂（试验制剂和参考制剂）的生物利用度，并根据吸收速率和吸收程度判断其生物等效性。试验的主要假设是两种制剂的平均生物利用度的差异是否有一定把握落在参考制剂均值的
±20%范围之内。为此目的，根据试验药物的性质，一般采用交叉设计，在某些情况下亦可以采用平行设计，如当受试者间变异小于受试者内变异药物有潜在毒性和/或消除半衰期长，研究人群包括重病人，增加受试者例数的花费远低于增加一个治疗周期的费用时可考虑。下面介绍生物等效性研究中交叉设计的受试者例数计算，并且试验假设为Ho：生物等效；Ha：生物不等效。根据生物等效性的双向单侧统计检验程度，每个序列所需受试者数为：
CV由先前的研究或参考资料获得。当α=，1-β=时，根据上述公式计算的双单侧检验程度所需受试者例数列于表4。
表4 双单侧检验所需受试者例数（α=，1-β=）
cv(%)
θ=(μT-μR）/μR
0%5%10%15%
1010102070 12101428100 14141836136 16162246178 182********
1．3．3统计学分析计划
根据ICH的要求，一个临床试验方案中应该有专门的统计段落描述数据的主要统计分析方法。随后，统计分析计划可写成一个独立的文件。它是对试验方案中描述的分析原则的更加技术性和详细的说明，包括关于主要变量、次要变量和其他数据的详细的可执行的分析程序。临床试验结果应当依据方案中规定的分析计划进行分析；如果试验方案有所修改，应该在报告中说明。对于盲法试验，在揭盲之后所作的任何变更都要在临床和统计报告中说明变更的理由。统计分析计划的内容应包括：分析研究的人群，疗效与安全性评价的主要变量、次要变量，统计学方法，缺失数据的处理，结果的表达，亚组分析（如果有）等。
（1）分析研究人群
·所有进入随机化分组的受试者（intent－to－treat）。
·接受试验药物治疗的所有随机化受试者。
·遵循研究设计方案的受试者（Per-protocol）
·安全性/耐受性分析的受试者。
（2）要比较的治疗组
（3）主要变量和次要变量
主要变量是；临床意义上最重要的变量，其与试验的主要目的直接相关。一般应该只有一个主要变量。如充血性心力衰竭治疗试验中的死亡率；高血压治疗试验中的舒张压；避孕药临床试验中的妊娠率等。对于主要变量在试验设计中应作限定。在分析计划中要说明主要变量的测定方法、测定时间点、是否作数据转换等，以及测定程序的有效性。次要变量可以是有关主要目的的辅助测定，也可以是关于次要目的的测量。对次要变量的数目应当限制。
（4）统计学方法
必须阐明统计显著性是采用单侧或是双侧检验，特别是采用单侧检验时应充分说明其理由。应当说明检验假设和为满足试验主要目的需要估算的治疗效应。描述要完成这些任务对于主要变量（也包括次要变量）所采用的统计方法。基本统计模式应有清楚说明。只要可能，估算治疗效应要以可信区间表示，计算可信区间的方法应予以说明。使用基线数据以改善精确度或调节潜在的基线数据的差异，如采用协方差分析，对其目的应有说明。此外，应该说明主要和次要变量的辅助分析方法，以及其他数据的分析方法，如安全性数据。在统计分析计划中并应列出相应的分析程序。
（5）缺失数据
在临床试验中，各种类型的违反方案、中途退出试验和数据缺失都可能影响完满的分析。在统计分析计划中应该写明发生这些问题时在数据分析中的处置办法。
（6）结果的表达
可采用均数、标准差；最小值和最大值；累积百分率；各种图、表等。只要可能，估算治疗效应要以可信区间表示。
（7）亚组分析
列出那些预期会对主要变量有重要影响的协变量和因子，考虑为改善精度在分析时如何计算，以及如何弥补治疗组之间的不平衡。应当特别注意中心和主要变量的基线值的影响。在大多数情况下，对于亚组或相互作用的分析是探索性的，一般应当反映治疗效果总的一致性。
（8）统计分析计划的修改
统计分析计划如有变更，应在报告中作出说明。包括修改的时间和原因；修改的内容陈述；负责修改的人或组；可供分析数据的性质和内容。在盲法试验揭盲之后所作的变更，需要在临床和统计报告中描述并说明其合理性；对报告中将要讨论的结果的解释所产生的影响要给予说明。在揭盲之后就不能再接受下列变更：主要变量、从领先确定人群中剔除受试者和处理缺失数据的原则。
药物临床试验的一般考虑指导原则
药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 （一）受试者保护 1．执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2．应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受
试者职责。 （二）临床试验基本方法 1．临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 （实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。 本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。 临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。 探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法
第二类体外诊断试剂临床试验指导原则
北京市第二类体外诊断试剂临床试验 指导原则 由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床使用目的各异的特点，不同使用目的的产品，临床研究方法及内容不尽相同。申请人应在完成产品分析性能评估，拟定产品标准后，方可申请体外诊断试剂产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目、方法，制定合理的临床评价方案，合理、系统地评价申报产品的临床性能。本方案仅用于指导体外诊断试剂检测方法一致性临床研究，并对临床试验机构的选择、样本要求、检测前的准备、临床试验数据的分析等具体操作提出了一般性要求。 申请人应根据国家法律、法规、标准及技术指导原则的要求建立更加可靠、可重复的临床评价方案，合理评价产品的安全性、有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，试验机构的选择应符合以下标准要求：
本方案将申报产品的检测系统称为试验系统，所选择的对照检测系统称为对照系统。 （一）应选择至少2家（含两家）省级卫生医疗机构，特殊使用的产品可在市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等临床机构。临床机构的检验实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》要求；应优先考虑经CNAS-CL02《医学实验室能力认可准则》(ISO 15189:2007)认可或GB17025标准认可的实验室。 （二）实验室所釆用的检测系统应为完整、有效的, 检测系统包括申报产品的检测系统和所选择的对照检测系统。对照检测系统的试剂、校准品、仪器等应是经注册批准的；其主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围、参考区间、测量范围等）满足临床要求。 申报产品的检测系统与所选择的对照检测系统最好为同一类型的检测方法（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等），如为非同一类型的检测方法，尽可能选择分析性能较近似的方法。 （三）实验室应有完善的室内质控程序；应优先选择连续两年以上室间质量评价结果为满意的实验室。 （四）实验室的该项目检测人员应具有相应资质（项目
临床费用估算
临床试验费用计算 新药临床试验费用的计算以及相关信息临床试验 临床试验费用计算目前随着进入中国进行临床实验的药品逐渐增多，费用问题也一直困扰我们。如何的计算临床实验的费用，似乎没有一个统一的标准，只是大致或者甚至于随便说一个价格。结合个人经验，现在从单纯的临床实验费用的角度出发将计算原则和计算方式写出来。 首先评估价格遵循的几个主要方面应该是：风险；时间；病例发生率；试验对象的整体状况和依从性。目前国内1期试验的数量呈现出一个下降的趋势，而价格也同样出现下降趋势。在这期间，实验时间一般都不长，对象多为健康年轻人群；因此，主要考虑的就是风险性。对于一般的风险较低的药品，如抗生素类，消化类等药品，价格基本上在6000-8000/例；而对于高血压类，内分泌类，肾内系统的药物，基本是在8000 左右，对于肿瘤类和免疫抑制类药品，多在10K了。当然，实验点在不同的地方会有2K-3K 的差别，在上海做实验和在成都做实验的费用会有一定差别的。而且实验基地的知名度也会对价格有1K作用的影响。当然检测方式不一样和实验周期的长短也会有一定的影响，但这些对价格影响多控制在2K 左右。对于2期和3期实验在实验方案确定后那就是寻找合适的临床实验中心了。找到合适的临床实验中心对该项目来说就成功了一半，可以说是非常重要。而在这中心，费用的问题就尤其重要。因此相对来说，考虑的因素比较多。 先从医院临床实验中心的角度上分析下具体的情况，有空再从CRA的角度上进行分析。一般来说，大多数中心都要求检查费用和临床实验费分开计算。医院实行的是统一的帐务，而临床实验费在扣除医院划归到统一帐务的所收取的管理费用后最终会有一部分是给参与本实验的临床医生的，也就是说，临床实验费会决定了该中心病例的进展，病人的依从性和本中心的病例质量；而检查费用是直接划到了医院的财务上，和医生是没任何关系。很多中心是不完全认同中心伦理的，会有单独过伦理的费用和单独的实验管理费用。这个费用基本上是固定的：单独伦理费用为2K-3K；管理费用为5K-6K。这个管理费用是归医院的临床实验中心，也就是说是单独的帐务，不在医院的统一帐务里的。后面的就很容易说明了。 通常风险评估的时候，负责任的医院会组织相关科室会结合该病例的情况要求进行讨论，讨论的是该病例在临床诊治过程中通常出现的依从性，意外发生率和纠纷发生率。长期和患者打交道，在目前医疗纠纷高发的时候，这些首先就是限制医生的因素，然后大家会先有个大概的价格[通俗点就是具体工作的医生能拿到手的实验费]，费用不合适的话，毕竟不会有多少医生会为了伟大的科学去天天和病人吵架解决医疗纠纷的，而且也不会浪费太多的时间去做这个实验。在这个因素上面，是价格波动的最主要的原因。抗生素类的多在1500-1800[临床实验费]+检查费[这费用就是说检查费用是要算2 次的]，当然非常简单而且时间在1-2M 内的也可以到1200，再少医生愿意每个星期多看半天门诊就够了，毕竟作为实验中心的医院大多效益尚可。而肿瘤类的，血液类的和内分泌类的多在3K-4K，甚至于 4.5K，5K 的也有。原因是风险过高，依从性多不好，患者工作很难做，没有几个病人会为了点药拿自己的身体做实验，除非不得已或者风险很低，病例入组受到很大限制。同时，如果方案要求的合并用药还比较贵的话，要么就是申请方承担合并药物，要么就得给病例一定的费用补偿。现在时间。有的药物风险很低，如辅助性药物，但疗程很长，如6M 甚至18M，这个费用的计算就是按照月了。基本上是500-800/M/例。病例的发生率和入组实验的要求。这个相对来说会小些，无非就是增加中心的问题。但入组要求越高也对费用有影响，基本上在500-800 之间；患者的依从性问题，如何你给的费用合适的话，自然医生给你搞定了，依从性就不是问题，但如果费用医生本来就很不满意，那本实验的依
临床试验费用计算
临床试验费用计算 目前随着进入中国进行临床实验的药品逐渐增多，费用问题也一直困扰我们。如何的计算临床实验的费用，似乎没有一个统一的标准，只是大致或者甚至于随便说一个价格。结合个人经验，现在从单纯的临床实验费用的角度出发将计算原则和计算方式写出来，有什么不对的地方也请高手指教指教。 首先评估价格遵循的几个主要方面应该是：风险；时间；病例发生率；试验对象的整体状况和依从性。 目前国内1期试验的数量呈现出一个下降的趋势，而价格也同样出现下降趋势。在这期间，实验时间一般都不长，对象多为健康年轻人群；因此，主要考虑的就是风险性。对于一般的风险较低的药品，如抗生素类，消化类等药品，价格基本上在6000-8000/例；而对于高血压类，内分泌类，肾内系统的药物，基本是在8000左右，对于肿瘤类和免疫抑制类药品，多在10K了。当然，实验点在不同的地方会有2K-3K的差别，在上海做实验和在成都做实验的费用会有一定差别的。而且实验基地的知名度也会对价格有1K作用的影响。当然检测方式不一样和实验周期的长短也会有一定的影响，但这些对价格影响多控制在2K左右。 对于2期和3期实验在实验方案确定后那就是寻找合适的临床实验中心了。找到合适的临床实验中心对该项目来说就成功了一半，可以说是非常重要。而在这中心，费用的问题就尤其重要。因此相对来说，考虑的因素比较多。我暂时从医院临床实验中心的角度上分析下具体的情况，有空再从CRA的角度上进行分析。 一般来说，大多数中心都要求检查费用和临床实验费分开计算。医院实行的是统一的帐务，而临床实验费在扣除医院划归到统一帐务的所收取的管理费用后最终会有一部分是给参与本实验的临床医生的，也就是说，临床实验费会决定了该中心病例的进展，病人的依从性和本中心的病例质量；而检查费用是直接划到了医院的财务上，和医生是没任何关系。 很多中心是不完全认同中心伦理的，会有单独过伦理的费用和单独的实验管理费用。这个费用基本上是固定的：单独伦理费用为2K-3K；管理费用为5K-6K。这个管理费用是归医院的临床实验中心，也就是说是单独的帐务，不在医院的统一帐务里的。 后面的就很容易说明了。通常风险评估的时候，负责任的医院会组织相关科室会结合该病例的情况要求进行讨论，讨论的是该病例在临床诊治过程中通常出现的依从性，意外发生率和纠纷发生率。长期和患者打交道，在目前医疗纠纷高发的时候，这些首先就是限制医生的因素，然后大家会先有个大概的价格[通俗点就是具体工作的医生能拿到手的实验费]，费用不合适的话，毕竟不会有多少医生会为了伟大的科学去天天和病人吵架解决医疗纠纷的，而且也不会浪费太多的时间去做这个实验。在这个因素上面，是价格波动的最主要的原因。抗生素类的多在1500-1800[临床实验费]+检查费[这费用就是说检查费用是要算2次的]，当然非常简单而且时间在1-2M内的也可以到1200，再少医生愿意每个星期多看半天门诊就够了，毕竟作为实验中心的医院大多效益尚可。而肿瘤类的，血液类的和内分泌类的多在3K-4K，甚至于4.5K，5K的也有。原因是风险过高，依从性多不好，患者工作很难做，没有几个病人会为了点药拿自己的身体做实验，除非不得已或者风险很低，病例入组受到很大限制。同时，如果方案要求的合并用药还比较贵的话，要么就是申请方承担合并药物，要么就得给病
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行)
药物I期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物I期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高I期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于I期试验，旨在为I期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行I期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I 期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。 第六条I期试验研究室负责I期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对I期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资 质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条I期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实 验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I 期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I 期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I 期试验的管理工作，保障受试者的权益 与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5 年以上药物 临床试验实践和管理经验，组织过多项I期试验。 （二）主要研究者。研究室负责人和主要研究者可以是同一人。主要研究者负责I 期试 验的全过程管理，熟悉与临床试验有关的资料与文献，确保试验顺利进行。主要研究者应具备医学或药学本科或以上学历、高级技术职称，具有系统的临床药理专业知识，至少5 年以 上药物临床试验经验，有负责过多项I期试验的经历。 （三）研究医生。研究医生协助主要研究者进行医学观察和不良事件的监测与处置。研究医生应具备执业医师资格，具有医学本科或以上学历，有参与药物临床试验的经历，具备急诊和急救等方面的能力。
临床试验申请流程指引
临床试验运行管理流程 步骤一：合作意向洽谈 申办者若有意在我院开展药物临床试验，请首先与GCP中心办公室（下称“中心”）就研究科室、PI 等相关问题进行洽谈。 步骤二：立项审查资料准备 申办者提交“立项申请表”，并按照“药物临床试验送审资料列表”准备临床试验相关材料，交中心秘书 步骤三：立项审核 1．申办者与临床科室和机构共同确定项目PI。 2．PI 提出研究小组成员，填写“临床试验项组成员说明”。 3．机构对送审材料及研究小组成员资质进行审核、立项，确定参加研究者会参会人员。 步骤四：组织/参加研究者会议 1. PI 遵照“PI 工作指引”开展临床试验工作。 2. 若本单位为项目组长单位，PI主持召开研究者会议；若为参加单位，项目组研究骨干参加研究者会议，GCP中心派项目协调员参加。 步骤五：伦理委员会审核 1.申办者/PI将伦理申报材料递交给中心办公室秘书，中心办公室秘书审核资料齐全后，附中心“项目审议表”转交伦理委员会秘书。 2. 申办者/PI依据伦理委员会审查指南配合项目审查，审查后“审批批件”分别交申办方代表及GCP中心办公室秘书各一份存档。 步骤六：临床协议及经费审核 1.取得伦理批件后，申办者、PI、GCP中心就临床试验协议和经费预算进行友好协商，最终正式协议签署后交中心办公室秘书存档。 2.只有在正式协议签署后，才能开始临床试验。 步骤七：临床试验材料及药物的交接 申办者将临床试验材料交项目研究小组，按照“药物的接收、保存、分发、回收、退还的SOP”将试验药物交中心药房。 步骤八：临床专业组项目启动会的召开 由申办者代表与项目PI确定专业组项目启动会召开日程安排，PI负责召集、主持项目启动
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则(2016年版)
北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则（2016年版） （征求意见稿） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则》（CNAS-CL02等同ISO15189）或《检测和校准实验室能力认可准则》（CNAS-CL01等同ISO17025）认可的实验室。 （二）实验室应有完善的室内质控程序，并应优先选择连续两年以上室间质量评价相关专业结果合格的实验室。整个实验过程都应处于有效的质量控制下，并有措施保证试验数据的准确性及可重复性。 （三）实验室的检测人员应具有相应资质（项目负责人至少具有相关专业中级或以上技术职称）。 （四）实验室应有能力提供临床评价所需的各类样本。
（五）临床试验必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。 二、参比检测系统的选择 以下将申报产品的检测系统称为考核系统，所选择的对照检测系统称为参比系统。 （一）实验室应保证所用检测系统的完整性和有效性。考核系统和对照系统的主要分析性能指标（如准确性、精密度、线性范围等）应满足临床要求。 （二）参比系统的试剂、仪器、校准品均应已取得医疗器械注册证；考核系统的仪器、校准品应已取得医疗器械注册证或与考核试剂同步注册，且进度基本一致。 （三）参比系统应选择与考核产品方法学原理相同（如同为酶联免疫反应、同为化学发光免疫反应等）或相似的，其方法学分析性能应优于或近似于考核产品。 （四）对于定量产品，参比试剂的性能技术指标（如线性范围、精密度等）应与考核试剂近似或更优，两者的参考区间不宜差别过大；对于定性产品，两者检出限/临界值应基本一致；对于半定量产品，两者的分段区间应基本一致。 （五）定性产品可选性能更优的半定量或定量产品作为参比试剂（统计数据时应先将定量/半定量测试结果按照其自身说明书中确定的参考区间/临界值分别划归阴性、阳性结果后，再进行两个试剂测试结果间的等效性分析）。同理，半定量产品可选择定量产品作为参比试剂。 三、试验样本的选择 （一）应明确临床样本要求，考核系统与参比系统所用样本及其要求应一致。应注明样本采集、预处理、保存、输送的要求及条件（如明确采血管种类、抗凝剂要求等）。 注：推荐使用新鲜样本，如果使用贮存样本时，应注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响并说明。
药物I期临床试验管理指导原则(试行)
药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行） 第一章总则 第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。 第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。 第二章职责要求 第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。 第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。 第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。
第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。 第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。 第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。 第三章实施条件 第九条Ⅰ期试验研究室应设有足够的试验病房，也可以设有临床试验生物样本分析实验室（以下简称实验室）。试验病房应符合本指导原则的要求，实验室应符合《实验室管理指南》的要求。均应具备相应的组织管理体系、质量管理体系及能满足I期试验需要的场所和设施设备等。 第十条I期试验研究室应配备研究室负责人、主要研究者、研究医生、药师、研究护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资质和能力。实验室人员应符合《实验室管理指南》的要求。 （一）研究室负责人。研究室负责人总体负责I期试验的管理工作，保障受试者的权益与安全。研究室负责人应具备医学或药学本科以上学历并具有高级职称，具有5年以上药
2019年项目经费预算表
附件5 2019年项目经费预算表 序号预算科目名称合计（万元）财政资助经费（万元）自筹经费（万元） 1 一、经费来源 2 1．申请财政资助经费— 3 2．自筹经费来源— 4 （1）其他部门拨款— 5 （2）市县拨款— 6 （3）银行贷款— 7 （4）单位自筹 8 （5）其它来源 9 二、经费支出 10 （一）直接费用 11 1、设备费 12 （1）购置设备费 13 （2）试制设备费 14 （3）设备改造与租赁费 15 2、材料费 16 3、测试化验加工费 17 4、燃料动力费 18 5、差旅、会议、国际合作与交流费 19 6、出版/文献/信息传播/知识产权事务费 20 7、劳务费 21 8、专家咨询费
22 9、其他支出 23 （二）间接费用 24 其中：绩效支出 课题1（课题名称）经费预算表（同上） 。。。。 每个课题填一个 项目预算表为几个课题预算表的求和 注：预算编制说明及注意事项 请对课题各科目支出主要用途、与课题研发的相关性、必要性及测算方法、测算依据进行详细说明；如同一科目同时列支财政资助专项经费和自筹经费的，请分别进行说明。 1.设备费 ①应严格控制专项经费设备购置支出，统筹考虑单位现有设备购置支出渠道。对新购置的仪器设备应重点说明其主要性能指标和技术参数，对课题研究的作用和用途，新购设备的必要性、数量的合理性，以及单位现有同样设备的使用及共享情况等。 ②单价达到或超过10万元的设备，需提供3家以上报价单。 ③区分设备购置费和设备试制费，不得为提高间接费用水平将设备购置费列入试制设备费。 ④设备租赁费是指课题研究过程中需要租赁课题承担单位以外的其他单位的设备而发生的费用。不得在专项经费中列支属于课题承担单位支撑条件的设备的租赁费。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则
体外诊断试剂临床试验技术指导原则 （征求意见稿） 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途的产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。伦理考虑：研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可不提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。 2．受试者的权益、安全和意志高于临床试验的需要。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 2．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员，及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 3. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 4．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。 5．在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理的开展。
新药I期临床试验申请技术指南(草案)
新药I 期临床试验申请技术指南 (草案) 国家食品药品监督管理总局（CFDA） 2016年9月
目录 一、前言 (1) 二、背景 (2) 三、与药审中心沟通交流 (3) 四、IND提交所需的特定信息 (4) （一）规定的表格 (4) （二）文件目录 (4) （三）介绍性说明和总体研究计划 (5) （四）研究者手册 (6) （五）方案 (8) （六）化学、生产和控制信息 (9) （七）药理毒理信息 (13) （八）研究药物既往在人体使用的经验 (16) （九）其他重要信息 (16) （十）相关信息 (17) 五、提交信息 (17) 六、IND过程和审评过程 (17) （一）临床试验暂停要求 (19) （二）IND修订 (20) 七、申请人的其他责任 (21)
（一）遵守法规伦理要求 (21) （二）监测正在进行的研究 (22) （三）研究药物的推销或付费 (22) （四）记录和报告 (22) （五）IND安全性报告 (22) （六）IND年度报告 (23) 八、撤回、终止、暂停或者重新启动IND (24) 附件 (26) 附件1：药品注册临床试验申报资料信息表 (26) 附件2：研究者声明表 (29) 附件3: 化药Ⅰ期临床研究CMC资料表 (32)
新药I期临床试验申请技术指南 一、前言 国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布本技术指南旨在帮助新药研发申请人提交足够的临床试验研究申请（Investigational new drug，IND）材料，以提高新药研发与审评效率，并同时能保证药品的安全性、有效性和质量可控性。 本指导原则阐述了在中国将研究药品（包括已进行结构确证的治疗性生物工程类产品）开始用于人体研究时，所需要提供的数据。将申报资料的要求按照新药不同的研究阶段加以分类，在满足向CFDA提供评估拟进行研究所需要数据的同时，建立对同一类别IND申报的统一标准，增加IND申报要求的透明度、标准化，减少模糊性和不一致性，将有助于缩短新药批准进入临床试验的时间。 本指导原则的目的是：（1）针对I期临床试验确保有充足的数据提交给监管机构，以评价拟进行的临床研究的安全性和可行性；（2）结合IND阶段的沟通交流制度，优化IND申报流程。（3）通过规I期临床资料的数据要求，加快新药研发。通过优化申报流程与细化申报资料标准，本技术指南将促进申请人成功地提交IND。
临床试验基本流程
临床试验基本流程
————————————————————————————————作者: ————————————————————————————————日期： ?
目的:为了规范临床试验的操作流程,使每个员工都能正确的掌握操作方法,有序进行临床试验工作,特制定本标准操作规程。 范围：适用于临床研究Ⅱ、Ⅲ期试验整体操作过程。 职责：VＰＳ临床部门项目经理起草;临床部门主管和ＱA经理审核；公司总裁批准;VＰS部门及有关管理部门执行。严格按照本SＯP的规定进行临床试验。 内容： 1.试验启动阶段 1.1收集该药物已有的各种资料 理化性质、药理、药化、药效、毒理以及已有的临床研究资料,制作研究者手册。 研究者手册是临床试验开始前的资料汇编。研究者手册的内容一般包括：目录、序言、化学和物理性质、临床前研究、药理学研究、药代动力学研究、毒理学研究、已有临床资料、药品使用信息。 1．２筛选主要研究者 ●临床基地名录中筛选医院，然后选择合适的主任级医生； ●联系主任医生，约定拜访时间； ●携研究者手册拜访; ●初步交谈，请他阅读研究者手册; ●再次拜访，与其讨论方案、试验时间、试验费用等问题； ●如此拜访2－3位主任医生,从中选择最佳人选； 1.3试验文件准备 会同CRO、申办者、主要研究者，共同制定临床试验方案、病例报告表、知情同意书样本、原始文件;CRO制定临床试验中其他用表; 1.4其他研究者筛选 ●从临床基地名录中选择其他可能的研究者，可根据首研者的推荐以及公司曾经合 作的情况进行综合判断; ●准备资料：方案、研究者手册、知情同意书样本、病例报告表; ●与其谈论方案，要求提供其医院所能提供的病例数、时间进度和经费预算；
临床试验的数据管理与统计分析SOP
临床试验的数据管理与统计分析SOP I目的：建立临床试验中数据管理与统计分析的流程，使其规范化、标准化。 II适应范围：所有的临床试验 III规程： 一、临床试验的数据管理 1、数据库的创建，录入、核查程序的编写。 1)根据CRF的内容，利用数据管理系统建立数据库，编写录入程序。 2)对数据库及录入程序进行数据的预录入测试，错误之处进行修改调试。 3)利用SAS或APSS等专业统计软件编写数据核查程序，并对预录入的数据进行核查，错误之处进行修改调试。 2、交接已完成的CRF，交接双方清点CRF数量，确认无误后双方签收; 3、由两名录入员分别录入本次接收的所有CRF，录入完成后进行双录入的程序比对，不同之处要查阅CRF进行修改，直至双录入比对无差异。 4、待所有CRF已录入并已完成双录入比对后，利用核查程序对数据库进行随机化、计算、逻辑等方面的核查，核查出的问题，先查阅CRF，若属录入错误可直接对数据库进行修改，若录入无误，则应就此问题发出疑问表，疑问表的基本内容应包括问题所在CRF的试验药物编号、问题所在位置、问题描述、研究者修改项、签字项及时间。 5、在进行程序核查的同时，对数据库进行人工复核，人工复核的数量不少于5份CRF，或不低于CRF总量的5%。 6、数据库所有疑问均已返回，重复程序核查无问题后，则可将数据递交生物统计人员。 二、临床试验的统计分析 1、由生物统计专业人员撰写统计分析计划书并不断修订完善。统计分析计划书的主要内容包括： 1)临床试验概述; 2)统计分析集的定义; 3)缺失值与离群值的处理; 4)数据变换方法; 5)主要指标及次要指标的统计分析方法等。 2、生物统计专业人员收到数据管理员提交的试验数据库后，进行数据的盲态核查。
医疗器械临床试验设计指导原则
医疗器械临床试验设计指导原则 （征求意见稿） 二〇一七年十一月
目录 一、适用范围 ..................... 错误!未定义书签。 二、临床试验的开展原则 ........... 错误!未定义书签。 三、医疗器械临床试验的设计原则和特点错误!未定义书签。（一）临床试验目的 ............... 错误!未定义书签。（二）器械临床试验设计需考虑的特殊因素错误!未定义书签。 1．器械的工作原理 ................ 错误!未定义书签。2．使用者技术水平和培训 .......... 错误!未定义书签。3．学习曲线 ...................... 错误!未定义书签。4．人为因素 ...................... 错误!未定义书签。（三）临床试验设计的基本类型和特点错误!未定义书签。1.平行对照设计 ................... 错误!未定义书签。（1）随机化 ...................... 错误!未定义书签。（2）盲法 ........................ 错误!未定义书签。（3）对照 ........................ 错误!未定义书签。 2.配对设计 ....................... 错误!未定义书签。 3.交叉设计 ....................... 错误!未定义书签。 4.单组设计 ....................... 错误!未定义书签。（1）与OPC比较 .................. 错误!未定义书签。（2）与PG比较 ................... 错误!未定义书签。
体外诊断试剂临床试验技术指导原则(16号)
附件 体外诊断试剂临床试验技术指导原则 一、概述 体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。 申请人应在符合要求的临床单位，在满足临床试验最低样本量要求的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和统计学要求，制定能够证明其临床性能的临床试验方案，同时最大限度地控制试验误差、提高试验质量并对试验结果进行科学合理的分析。临床试验报告是对临床试验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文件之一。 本指导原则仅对体外诊断试剂临床试验提出了一般性的要求。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床试验方法及内容不尽相同。申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床试验方案。国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则。 二、临床试验的基本原则 （一）基本要求 1．临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。 2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。 3．为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。 4．临床前研究结果支持进行临床试验。 （二）临床试验机构及人员的要求 1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。 2．体外诊断试剂的临床试验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可。 3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。 4. 申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。 5．在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，
临床试验申请(课题申报)
临床试验 名称超声引导下腰椎小关节阻滞的临床价值研究 背景 下腰痛是指一组以腰骶部、骶髂、臀部疼痛为主要症状的综合症，可伴有下肢放射痛，麻木及无力等其他症状。在欧美国家下腰痛是45岁以下人群最常见的致残原因，随着人口老年化的进程其发病率还在逐年上升。在国内，下腰痛是骨科、运动康复医学及疼痛诊疗最常见的疾患，占日常门诊量的1/3; 是仅次于上呼吸道感染而就诊的第二位常见原因。研究结果证实：在排除心理因素影响的条件下，约有15-45%的下腰痛患者疼痛来源于腰椎小关节。本研究以腰椎小关节源性疼痛及其相关疾病为切入点，为下腰痛的治疗进行探讨。 超声引导作为一种新的影像介入手段，广泛应用于引导各种外周阻滞。有学者在尸体上进行研究，发现超声可以清楚探测到颈椎、腰椎的小关节。近年来有学者以CT金标准检测证实了超声在腰椎小关节阻滞方面的精确性与可行性。但关于超声引导小关节阻滞具体的临床运用缺乏进一步报道！那么超声引导下腰椎小关节阻滞究竟能否达到或超过现目前其它引导方法，成为一种新的选择呢?本文将进行研究。 内容 1、脊柱的超声扫查，采集图像并统计实验组与对照组小关节突的距离 2、视觉模拟评分法(VAS)测定患者临床症状的缓解率 2、采用Barthel指数和健康调查简表(SF-36)评价患者治疗前后日常活动功能受限情况 3、综合分析两组患者的治疗情况，探讨小关节阻滞中的临床疗效 实验方案 1、患者 1）纳入对象：1、腰椎不伴下肢放射痛； 2、患者有腰椎X片或CT或MRI影像学报告； 3、18-80岁之间，对本试验表示知情同意签字；
2）排除标准：1、腰椎疾病引起的腰痛（如结核、肿瘤、脊柱滑脱）； 2、合并有下肢根性放射疼痛的病例； 3、严重心脑血管疾病； 4、身体其他部位严重感染； 5、有责任人时的腰痛（例如：工伤）； 6、围绝经期妇女、妊娠、抑郁症等。 2、操作步骤 1）筛选符合纳入标准的病人，俯卧位，先做超声扫查，记录图像，定位小关节，做探头的消毒处理 2）患者腰部皮肤消毒、铺巾、超声动态检测下进针 3）注入封闭药物（醋酸泼尼松龙、利多卡因、生理盐水） 4）部分患者会进行小关节突的造影或CT定位 5）用VAS评分(术前、术后10min、24h、7d、1m)、巴氏指数、SF-36等量表评估患者阻滞疗效附表格） 三组患者治疗氰胺后临床疗效对比 VAS评分例数缓解显效好转无效有效率%（缓解+显效） 实验组 治疗前 治疗后 对照组 治疗前 治疗后 三组患者治疗前后日常活动功能评分情况比较( x ±s) 组别例数Barthel SF-36 SF-36 指数(PCS) （MCS） 实验组 治疗前 治疗后 对照组