临床试验-数据管理与统计分析讲解
【2019年整理】临床试验数据管理与统计分析--第四军医大学卫生统计学教研室_夏结来
编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
•不良事件编码：
1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染
2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
•合并用药编码(按药品通用名编码)
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差但不多”
假设检验与两类错误 无效假设：试验组与对照组均数相等
Ho: C-T=0
备择假设：试验组与对照组均数不等
H1: C-T≠0
假设检验与两类错误
推论结果
拒绝
不拒绝 正确
假 设
把握度
错误
1-
误解
阳性对照试验的优效性检验
(P>0.05) ?
非劣效/等效
数据核查计划
通用数据项核查条件统一描述
按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。
所有已进入数据库的数据均需描述核查条件 对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准 内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见 核查计划签字后方生效
数据核查程序
定量指标评价的统计学方法
应用协方差分析(ANCOVA)在18周时评 价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和 治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计 算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和 95%CI。计算95%CI显示最小二乘均数的 差异。
有效性分析
主要疗效指标（primary end points)
数据盲态审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后 直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审 核与评判。 参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、统计分析员、数据管理员、监查 员和申办者组成。
临床试验数据管理与统计分析讲解
临床试验数据管理与统计分析讲解临床试验是医学领域中评估新药物、治疗方案或医疗器械安全性和疗效的重要手段。
试验的数据管理与统计分析对于试验结果的准确性和可信度起着至关重要的作用。
本文将重点探讨临床试验数据管理的流程以及常用的统计分析方法。
一、临床试验数据管理1. 数据收集与录入在临床试验过程中，研究人员需要收集大量的数据，如患者基本信息、治疗方案、药物剂量、病情观察结果等。
数据收集可以通过纸质记录表或电子数据采集系统完成。
无论采用何种方式，数据录入的准确性是至关重要的，因为后续的数据分析结果将直接受到数据录入的影响。
2. 数据清理与校核完成数据录入后，需要对数据进行清理与校核。
清理数据包括删除异常值、修正录入错误和填充缺失值等。
校核数据的目的是验证数据的准确性和一致性，以确保数据可用于后续的统计分析。
3. 数据存储与保管为了保证试验数据的安全性和完整性，数据应当进行合理的存储和保管。
电子数据应备份至可靠的服务器，并进行适当的加密和权限控制。
纸质记录表应存放在安全的地方，避免遗失或损坏。
4. 数据监查与审核为了确保试验数据的真实性和可信度，一些试验可能需要进行数据监查与审核。
监查人员可以通过定期访视临床研究机构，核实数据来源、完整性和准确性，以及试验操作是否符合规范。
二、临床试验统计分析方法1. 描述性统计分析描述性统计分析是对试验数据进行直观描述和总结的方法。
通过计算平均数、中位数、标准差等统计指标，可以直观地了解试验样本的基本特征。
此外，频数分析、柱状图和饼图等图表也可以用于描述试验样本的分布和比例。
2. 推断性统计分析推断性统计分析是用来对整个人群（总体）进行推断的方法。
根据样本数据，可以通过假设检验、置信区间和回归分析等方法，对总体参数进行估计和比较。
例如，可以通过t检验判断两组样本平均值是否有显著差异，通过回归分析探究变量之间的关联关系。
3. 生存分析生存分析主要应用于评估试验结果与时间的关系，尤其在临床试验中评估药物或治疗方案对患者生存时间的影响。
临床试验统计学与数据管理
临床试验统计学与数据管理随着临床试验的不断发展和深入，越来越多的注意力被转向了临床试验的统计学与数据管理问题。
在现代医学研究中，临床试验是评价和证实新药物的安全性和疗效的重要手段之一。
因此，临床试验数据的质量和可靠性对于药物研发以及临床实践都具有重要的意义。
临床试验统计学是一门应用数学，是以科学的方法对临床试验数据进行统计分析的学科。
临床试验统计学的主要任务是通过对数据的统计分析，确定药物的安全性和疗效，推断效应大小和置信区间，并进一步运用协方差分析来确定可能的风险因素。
在整个临床试验阶段，统计学分析是一个动态的过程，它需要紧密结合实验设计，收集和管理数据，根据实际情况灵活调整分析方案。
在临床试验数据管理方面，数据的产生、收集、整理、归档和使用都是必须经过的步骤。
数据管理的主要目标是确保数据的质量和可靠性。
要实现这个目标，需要制定数据管理计划和过程控制措施，明确数据来源、收集周期和收集质量要求，并确保数据存储和传输的安全和隐私。
为了更好的管理临床试验数据，通常需要使用电子数据捕获（EDC）系统来对数据进行管理和收集。
EDC系统是一套电子记录、存储、管理和传输临床试验数据的工具，可以大大提高数据质量，缩短数据收集的时间周期。
同时，EDC系统还可以帮助研究人员进行数据实时监控，提高数据管理的效率和可靠性。
当然，在临床试验统计学和数据管理方面的问题不仅仅局限于上述内容。
例如，在临床试验中对于样本大小、研究设计的选择、数据偏倚的解决，以及意外事件的管理等都需要设计相应的统计学方法和数据管理措施。
因此，我们需要建立全面的临床试验数据管理体系，确保临床数据的质量和可靠性，为药物研发以及医学实践提供有力支持。
总之，临床试验的统计学和数据管理是临床试验实施的关键环节之一。
在未来的研究中，我们需要加强对于临床试验数据的管理和统计学分析，优化临床试验的设计，提高数据的质量和可靠性，为医学实践和药物研发贡献更多的价值。
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》
《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》药物临床试验是评估药物安全性和有效性的重要手段，数据管理和统计分析是确保试验结果准确可靠的关键环节。
为了规范药物临床试验数据管理和统计分析的过程，制定本《药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则》（以下简称《指导原则》），旨在提高数据质量、加强分析方法的科学性和统一性，保护研究参与者的权益。
一、数据管理（一）试验设计前数据管理计划的制定1.明确试验项目的统计目标和指标，并制定合理的数据采集和管理方案；2.编制试验所需的电子数据采集系统和数据库，并明确数据采集的时间点、频次和要求；3.指定负责数据管理的专业人员，确保其具备相关知识和技能；4.制定数据管理流程和标准操作规范，确保数据采集、录入、核查和存储的准确性和完整性；5.编制数据清理和质量控制的计划，明确数据清理的方法、步骤和流程。
（二）数据采集和录入的原则1.采集过程中应保证数据的准确性、可靠性和完整性；2.制定标准采集表和规范，明确各项指标的定义和录入方式；3.规定采集人员的资质要求，进行培训和考核，确保其能胜任工作；4.建立数据采集的监控和质量检查机制，定期检查和核对数据的录入质量。
（三）数据存储和保密的原则1.建立完备的数据存储系统和管理规定，确保数据的安全性和保密性；2.规定数据管理团队和研究人员对数据的访问权限和使用范围；3.妥善保存原始数据和相关文件，确保数据的可追溯性和备份的完整性。
二、统计分析（一）试验前统计分析计划的制定1.明确试验的主要统计假设和试验设计，制定适当的样本容量计算方案；2.选择合适的统计方法和模型，确保分析结果的准确性和可靠性；3.规定分析人员的资质要求，进行培训和考核，确保其具备相关知识和技能。
（二）数据清理和质量控制的原则1.进行数据清理前，应检查数据的完整性、准确性和一致性，并记录清理过程；2.制定数据清理的步骤和规则，确保数据清理的科学性和统一性；3.记录数据清理的结果和修改情况，确保数据的可追溯性和审核的可靠性。
临床研究中的数据管理与统计分析软件
临床研究中的数据管理与统计分析软件临床研究是指用于评估医疗干预措施、药物疗效和疾病发展等的一种研究方法。
在临床研究中，数据管理和统计分析是非常重要的环节，对于保证研究的可靠性和有效性起着至关重要的作用。
为了更好地进行临床研究，许多数据管理和统计分析软件被开发出来，以提供高效、精确和可重复的数据处理和分析工具。
一、数据管理软件在临床研究中，数据管理是指对于临床试验所产生的各种数据进行采集、整理、存储和管理的过程。
因为临床试验涉及大量病例和各种指标数据，手工管理已经不再适用于现代临床研究的规模和复杂性。
因此，数据管理软件的出现解决了这个问题。
数据管理软件通常具有以下功能：1. 数据采集：数据管理软件能够提供具有良好用户界面的数据采集表，使得研究人员能够方便、准确地录入数据。
2. 数据清洗和校验：数据清洗是为了保证数据的质量，去除异常值和逻辑错误。
数据管理软件能够自动检查和校验数据的完整性和一致性，减少了数据清洗的工作量。
3. 数据查询和统计：数据管理软件提供了灵活的查询和统计功能，能够对研究数据进行快速和准确的分析和筛选。
4. 数据审核和审核跟踪：数据管理软件能够进行数据审核，确保数据的准确性和真实性。
同时，它可以跟踪数据的修改和审核记录，确保数据的可追溯性。
二、统计分析软件统计分析是临床研究中不可或缺的环节，用于对所收集到的数据进行分析和解读。
传统的统计方法在临床研究中难以满足快速和精确的分析需求，因此需要专门的统计分析软件。
统计分析软件通常具有以下功能：1. 数据探索和描述统计：统计分析软件提供了各种图表和统计指标，用于探索数据的分布和描绘样本的特征。
2. 参数估计和假设检验：统计分析软件能够根据不同的实验设计和统计方法，对样本数据进行参数估计和假设检验。
3. 回归分析和生存分析：统计分析软件支持各种回归分析和生存分析方法，用于评估变量之间的关系和事件发生的概率。
4. 数据可视化和报告生成：统计分析软件能够生成各种数据可视化图表和报告，便于研究人员向他人展示和解释研究结果。
临床试验的数据管理与统计分析SOP
临床试验的数据管理与统计分析SOP I目的：建立临床试验中数据管理与统计分析的流程，使其规范化、标准化。
II适应范围：所有的临床试验III规程：一、临床试验的数据管理1、数据库的创建，录入、核查程序的编写。
1)根据CRF的内容，利用数据管理系统建立数据库，编写录入程序。
2)对数据库及录入程序进行数据的预录入测试，错误之处进行修改调试。
3)利用SAS或APSS等专业统计软件编写数据核查程序，并对预录入的数据进行核查，错误之处进行修改调试。
2、交接已完成的CRF，交接双方清点CRF数量，确认无误后双方签收;3、由两名录入员分别录入本次接收的所有CRF，录入完成后进行双录入的程序比对，不同之处要查阅CRF进行修改，直至双录入比对无差异。
4、待所有CRF已录入并已完成双录入比对后，利用核查程序对数据库进行随机化、计算、逻辑等方面的核查，核查出的问题，先查阅CRF，若属录入错误可直接对数据库进行修改，若录入无误，则应就此问题发出疑问表，疑问表的基本内容应包括问题所在CRF的试验药物编号、问题所在位置、问题描述、研究者修改项、签字项及时间。
5、在进行程序核查的同时，对数据库进行人工复核，人工复核的数量不少于5份CRF，或不低于CRF总量的5%。
6、数据库所有疑问均已返回，重复程序核查无问题后，则可将数据递交生物统计人员。
二、临床试验的统计分析1、由生物统计专业人员撰写统计分析计划书并不断修订完善。
统计分析计划书的主要内容包括：1)临床试验概述;2)统计分析集的定义;3)缺失值与离群值的处理;4)数据变换方法;5)主要指标及次要指标的统计分析方法等。
2、生物统计专业人员收到数据管理员提交的试验数据库后，进行数据的盲态核查。
1)盲态核查的内容主要包括：对脱落、剔除病例的确认，定义离群值，考虑可能的变量变换，是否需将协变量引入统计模型，使用参数统计分析方法，还是非参数统计分析方法等。
2)参加盲态核查的人员主要有：主要研究者、生物统计学家、数据管理员、申办者监查员等;3)在盲态核查期间对统计分析计划书做最后的修改确定。
药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则
精心整理附件药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则一、前言，GCP本技术指导原则对此进行了较为详细的介绍和阐述，并提出具体要求，旨在为临床试验的数据管理和统计分析人员提供技术指导，帮助其更好地完成相关工作以达到监管要求。
二、数据管理的计划和报告（一）一般考虑数据管理计划（DataManagementPlan,DMP）是由数据管理人员依据临床试验方案书写的一份动态文件，它详细、全面地规定并记录某一特定临床试验的数据管理任务，包括人员角色、工作内容、操作规范等。
数据管理计划应在试验方案确定之后、第一位受试者筛选之前定稿，经批准后方可执行。
通常数据管理计划需要根据实际操作及时更新与修订。
数据管理工作涉及多个单位或业务部门，包括数据管理、临床研究者、清单。
1.试验概述简要描述试验方案中与数据管理相关的内容，一般包括研究目的和总体设计，如随机化方法及其实施、盲法及设盲措施、受试者数量、评估指标、试验的关键时间节点、重要的数据分析安排及对应的数据要求等。
2.数据管理流程及数据流程列出数据管理的工作流程以及试验数据的流程，便于明确各环节的管理，可采用图示方式。
数据管理的工作流程应包含数据采集/管理系统建立、病例报告表（C aseReportForm，CRF）及数据库的设计、数据接收与录入、数据核查与质疑、医学编码、外部数据管理、盲态审核、数据库锁定、解锁及再锁定、数据导出及传输、数据及数据管理文档的归档等数据管理过程。
导入、/4.数据管理步骤与任务（1）CRF及数据库的设计CRF的设计必须保证收集试验方案所规定并满足统计分析需求的所有数据。
不论是何种数据记录方式，均需对相应CRF填写指南的建立和管理有所阐述。
数据库的设计通常按既定的注释CRF和/或数据库设计说明执行，建立逻辑核查，经用户接受测试（UserAcceptanceTesting,UAT）合格后方可上线使用。
数据管理计划中对此过程应进行简要描述和说明。
临床试验数据管理与统计分析
临床试验数据管理与统计分析临床试验是评估药物、医疗器械等医学产品安全性和有效性的重要手段之一，而数据管理和统计分析则是临床试验的核心环节。
本文将为您介绍临床试验数据管理与统计分析的基本概念、流程以及关键考量。
一、临床试验数据管理临床试验数据管理是确保试验数据质量和完整性的过程。
它包括数据采集、存储、验证、清洗和整合等环节。
以下是临床试验数据管理的一般步骤：1. 数据采集：设计合理的数据采集表或电子数据采集系统，确保收集到准确、完整的数据。
2. 数据存储：建立安全可靠的数据库或数据管理系统，妥善保存试验数据，防止数据遗失或篡改。
3. 数据验证：对收集到的数据进行审核，检查是否符合试验方案和规定的质量控制标准。
4. 数据清洗：纠正数据中的错误、缺失和逻辑问题，保证数据质量和可靠性。
5. 数据整合：将来自不同试验中心的数据整合到一个统一的数据库中，以便进行后续统计分析。
在临床试验数据管理中，需要考虑到数据的完整性、准确性、保密性以及合规性。
严格的合规要求可以确保试验数据的可信度和可靠性，这对于后续的统计分析至关重要。
二、临床试验统计分析临床试验统计分析是根据试验数据进行量化分析，评估并得出结论的过程。
它包括描述性统计分析、推断性统计分析和生存分析等内容。
以下是一般的统计分析步骤：1. 描述性统计分析：对试验数据进行整体摘要和描述，包括均值、中位数、标准差等统计指标。
此外，还可以通过绘制直方图、散点图等图表形式进行数据可视化。
2. 推断性统计分析：通过对试验数据进行假设检验和置信区间估计，判断治疗效果的显著性差异。
同时，还可以进行回归分析、方差分析等深入探究因素对治疗效果的影响。
3. 生存分析：对试验数据中的生存时间进行分析，如计算生存率、绘制生存曲线等，评估治疗效果对生存期的影响。
在临床试验统计分析中，需要充分考虑到样本量、数据的正态性、随机性以及多重比较等问题。
合理选择适用的统计方法和工具，避免统计误差和偏差，能够提高分析结果的科学性和可靠性。
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非安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PD）
空缺值
未做(ND) 不适合(NA) 不详(NK)
数据核查的内容
生命特征
收缩压和舒张压是否填反 心率和呼吸是否填反 每次访视的生命体征指标的变化是否不合常理
试验期间合并用药结束时间和是否继续的关系
数据核查的内容
不良事件
用语是否规范、填写是否完整 不良事件表中的记录是否和前面的记录有矛盾
• 例如：在访视2中，有无发生不良事件那里打了勾，而不良事 件记录表中却没有记录不良事件 • 时间不一致
脱落剔除病例
中止日期、中止原因是否填写完整
临床试验 －数据管理与统计分析
临床试验过程
计划和安排 临床试验 CRF 监查
数据管理
批准与上市
SFDA/CDE
统计与临床总结 报告
统计分析
数据管理的目的
以及时、有效的方式为支持新药获批提供与预期 结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对
此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分
析。
临床试验数据管理示意图
Management of data in clinical trials (2rd edition)
• 临床试验数据的管理
Data monitoring in clinical trials (A case studies approach)
• 临床试验数据方面的监查
Practical guide to clinical data management by Susanne Prokscha
• 身高，不同访视期间的变化是否过大 • 体重 • 心率
心电图、CT等
对缺失的值得确定是未做，还是未填 治疗前后2次的判断，同样的症状疗前疗后意义的需注明异常原因，异常原因的 字迹是否能够准确辨识
数据核查的内容
实验室检查（血常规、血生化、尿常规、电解质）
法规和指导原则
Guideline and Guidance
ICH E2: Data management
• E2a----- clinical safety data management: definitions and standards for expedited reporting – 临床安全性数据管理：加速报告的定义与标准 • E2b----- guidance on data elements for transmission of individual case safety reports: availability – 个例安全性报告传递的数据要素 • E2c-----clinical safety data management: periodic safety update reports for marked drugs – 临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告 • E2d-----post-approval safety data management: definitions and standards for expedited reporting – 上市后安全性数据管理：快速报告的定义与标准 • E2e-----pharmacovigilance planning – 药物警戒计划
基地
CRA CDM
数据管理
疑问表
Query System DB
偏离方案和违反方案（PDV）
定义：“the definitions of deviations and violations is that a deviation is a small violation
and a violation is a big deviation” 即认为偏离方案
异常有临床意义的需注明异常原因，异常原因的文字是
否能看清楚
数据核查的内容
合并用药
合并用药有无违背方案规定； 合并用药表的数据是否和各访视所填数据有矛盾； 药物名称、适应症用语是否规范； 用药的次数及剂量是否正确完整的填写，剂量需写上单 位
• qd 每日一次 bid 一日两次 tid 一日三次 qid 一日四次 qod 隔日一次 q4h 每4小时一次 q6h 每6小时一次
• 临床数据的实用指导
论坛
Clinical research forum (/index.php) 中国临床研究专业网 (/index.php) 药物临床试验网及论坛 (/; /bbs/)
Prescription Drug and Biological Products — Content and Format
Disease Specific Guidances
Diabetes Mellitus: Developing Drugs and Therapeutic Biologics for Treatment and Prevention
描述统计和推断统计
描述统计
主要是指在获得数据之后，通过分组、有关图表、统计
指标等对现象加以描述， 对于计量资料，常需列出均值及标准差、极小极大值、 中位数及P25和P75 对于分类资料，常需列出各类别的例数及百分比
推断统计
指通过抽样调查等非全面调查，在获得样本数据的基础
上，以概率论和数理统计为依据，对总体的情况进行科 学推断； 通过建立回归模型对现象的依存关系进行模拟、对未来 情况进行预测； 统计推断常需列出统计量、P值及可信区间
生物统计
相关的法规及指导原则 常用的软件
基本的统计分析方法介绍
统计分析
• 非劣效性检验、优效性检验以及等效性检验
样本量的估算
相关规范
General Related Guidances
SFDA：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技
术指导原则 ICH E9：Statistical Principles for Clinical Trials ICH E3：Structure and Content of Clinical Study Reports FDA：Clinical Studies Section of Labeling for Human
数据核查的内容
依从性核查
核查实发药量、应服药量、漏用量与收回药量的关系是否有逻辑
矛盾：实发药量－收回药量＝应服药量－漏用量＝实服药量 计算依从率是否在80－120%之间，依从率%＝实服药量/应服药量 ×100%。
时间窗核查
每次访视是否在规定的时间窗内（PD） 安全性指标的检查日期是否在规定的时间窗内（PV）
只是轻微的违反方案，而违反方案却是比较严重 的偏离方案。 PDV分类
数据核查的内容
随机化（PV）
各中心病例入组日期是否符合随机序列
主要疗效指标
基线值及各次访视的数值是否缺失，如有缺失得找出原因，是漏 填?未查？样品丢失？样品污染？ 测定方法是否按规定的方法？ 基线值是否符合方案入排标准（如有规定）？
Good Clinical Data Management Practices Version 4, September, 2007 Society of Clinical Data Management
(/GCDMP)
Excellent reference for entire field Recommendations for Best Practices and Standard Operating Procedures’s (SOP’s)
统计分析软件
SAS (Statistical Analysis Software) SPSS (Statistical Package for the Social Science ) S-plus Statistica DPS (Data Processing System) Matlab (Matrix Laboratory) Minitab
分类变量
t检验,方差分析，协 方差分析，多元 回归分析 c2检验，logistic回 归分析
有序变量
相关分析，多元回归 分析
数值变量
c2检验
c2检验，logistic回 归分析
生存分析
相关分析，c2检验
不同研究设计和数据类型的数据分析方法选择
研究设计类型 变量类型 两组比较 两组以上比 较 实验前后比 较 重复测量 两变量间的联系
Guidance for industry: computerized systems used in clinical trials (April 1999) 21 CFR part 11 electronic records; electronic signatures; final rule (March 1997)
统计分析方法
II/III期统计分析主要内容
受试者分配、脱落剔除情况描述及分析
• • • • 对每个中心的病例完成情况进行描述统计 描述不同治疗组间的脱落率并对组间的脱落率进行比较 描述脱落病例的信息：脱落原因等 描述统计FAS、PP和SS数据集的病例数情况
受试者基本情况及可比性分析
• 对人口学资料、生命体征、实验室检查、体格检查等基 线资料进行统计分析
检查医生填写的数值是否和化验单上一致； 根据各自医院的正常值范围核查医生对临床意义的判断
是否有明显出入；
• 在正常范围之内的指标判断为异常的 • 明显超出正常范围的指标判断为正常的 • 各次访视期间前后变化不大，前后临床意义判断不一致的 – 比如Hb（男性正常范围是120~160），疗前是118，研究 者判断为正常，而疗后是119判断为异常无临床意义的