TKI联合治疗幻灯
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TKI靶向治疗 PPT
是否在获得性 耐药的问题。
引起肿瘤细胞TKI耐药的因素主要有以下几个方 面： 配体的自分泌和旁分泌； 受体突变； EGFR下游通路激活； 1. EGFR旁路激活 。
➢总之，当前研究显示配体的自分泌和旁分泌；受体突
变；EGFR下游通路激活；EGFR旁路激活是引起肿瘤细 胞TKI获得性耐药的重要机制。
可以互相讨论下，但要小声点
结论
总之：在EGFR抑制剂应用初期，由于基础研
究和临床经验的限制，到进展停药的停药标准在 一定程度上是合理的，并且此标准相对规范了靶 向治疗的用药，它对靶向治疗的发展起到过积极 作用。
但是，随着基础研究和临床试验的发展，当前
停药标准已经不适应靶向治疗的需要并且已经成 为靶向治疗发展的障碍，为了提高EGFR抑制剂 靶向治疗的疗效，探讨新的停药标准已经成为靶 向治疗发展的迫切要求。
结果：停用厄洛替尼和吉非替尼后临床症状加重， 肿瘤体积增大，肿瘤SUV值增高。当3周后患者重 新应用靶向治疗后，患者症状改善，肿瘤体积缩 小，肿瘤SUV值降低。
药代动力学
超过一半患者检测出现T790M耐药性突变， 但 T790M突变的细胞可能仅占肿瘤细胞总数的一小 部分
问题
EGFR抑制剂停药标准研究的前提和基础
但是，获得性耐药的具体原因还有很多并不清楚，还有
很多的内容需要我们去探讨。
尽管如此，越来越多的研究表明，TKI的长期应用是肿
瘤细胞获得性耐药的重要原因，
并且，由此引起的获得性耐药均可能在肿瘤进展前发生，
同样，这也是需要在肿瘤进展前停药的主要机制。
在肿瘤进展后是否需要继续用药？
当前，对于EGFR抑制剂在肿瘤进展后是否需要
因此，当前依据肿瘤大小决定的EGFR抑
EGFRTKI治疗NSCLC的现在与未来 ppt课件
无G/E治疗
95
52
28
17
11
G/E治疗
51
37
18
5
2
2021/3/26
EGFRTKI治疗NSCLC的现在与未来 ppt课 件
84 96
6
5
0
0
Janjigian J Thorac On13col 2011
MSK肺腺癌切除术后患者的OS： EGFR突变vs野生型
单中心回顾性观察性研究，2002-1至2009-12，Del19+L858R 同一研究小组在既往数据基础上进行病例扩展；迄今为止最大的评估EGFR突变状态对
顺铂80 mg/m2d1 长春瑞滨
25 mg/m2d1, 8 q3w*4 (n=115)
主要终点：DFS 次要终点：OS 安全性, 复发方式
分层因素：研究中心、 分期、性别、年龄
• HR=0.65; α=0.0025(单侧), β=0.2; 必须的DFS事件数 = 169 • 入组3年，随访5年；样本量=217 • 假设CDDP/VNR的中位PFS=28个月，吉非替尼的中位DFS=43个月，HR=0.65
EGFRTKI治疗NSCLMCa的em现on在do与N未EJ来M 件
2p0p1t0课, Zhou et
Yang JC
al et
ESMO 2010, Rosell al ASCO 2012, Wu
YLLanecteatlOAnS6cCoOl 22001123,.
2013年EGFR TKI已经 成为EGFR突变患者一线治疗的首选
著性水平(α)为0.05,统计效能80%. 208例可评价患者中预计总事件数为122. • 24 个中心, 41 患者随机 (2012/9)
EGFR-TKI_晚期NSCLC治疗策略ppt课件
del19/L858R 突变患者的PFS
IPASS
HR=0.48 P < 0.0001
9.5
6.3
EURTAC*
HR=0.37 P < 0.0001
10.4
5.4
LUX LUNG 3*
13.6
HR=0.47 P < 0.0001
6.9
2019/8/28
Mok T., et al, N ENG J MED V361; NO 10 Rosell R., et al, lancet of oncology
12
24
27
EGFR = epidermal growth factor receptor; NSCLC = non-small cell lung cancer;
ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival;
2019/8/28
~6
~ 8 - 10
12+
XX+
1970
1980
1990
2000
2011
2013
BSC
铂类单药化疗
双药联合化疗
靶向治疗 化疗+靶向治疗
2019/8/28
*中国未批准
4
肺腺癌-驱动基因
2019/8/28
5
2004年：EGFR基因突变的发现……
文献回顾 最常见的突变类型 19外显子缺失突变 21外显子L858R点突变 20外显子 18外显子 G719A/C 21外显子 L861Q
EGFR Testing
Pts with Del19/L858R
mutation
IPASS
HR=0.48 P < 0.0001
9.5
6.3
EURTAC*
HR=0.37 P < 0.0001
10.4
5.4
LUX LUNG 3*
13.6
HR=0.47 P < 0.0001
6.9
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Mok T., et al, N ENG J MED V361; NO 10 Rosell R., et al, lancet of oncology
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EGFR = epidermal growth factor receptor; NSCLC = non-small cell lung cancer;
ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival;
2019/8/28
~6
~ 8 - 10
12+
XX+
1970
1980
1990
2000
2011
2013
BSC
铂类单药化疗
双药联合化疗
靶向治疗 化疗+靶向治疗
2019/8/28
*中国未批准
4
肺腺癌-驱动基因
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2004年：EGFR基因突变的发现……
文献回顾 最常见的突变类型 19外显子缺失突变 21外显子L858R点突变 20外显子 18外显子 G719A/C 21外显子 L861Q
EGFR Testing
Pts with Del19/L858R
mutation
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌ppt课件
LUX-Lung 6
N
PFS(月)
82
13.7
86
10.4
110
11.0
102
11.8
114
10.8
86
9.2
230
11.1
364
11.0
Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);
12
MO06.13.;6.Martin Reck,et ncet Oncol 2014;7. KATO T, et urice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S),
Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et ncet Oncol 2010;
Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu抗,e血t a管l.L生an成ce药t O物n联co合l 2T0K1I治3.疗晚期非小细胞肺癌
A+T 模式的未来研究发展
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌
8
EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗
•EGFR TKI单药治疗 •目前标准治疗 •PFS: 9.2-13.7个月
EGFR TKI 厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼
研究 OPTIMAL EURTAC ENSURE JO22903 NEJ002 WJTOG3405 LUX-Lung 3
• 多靶点：
靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI • Nintedanib
N
PFS(月)
82
13.7
86
10.4
110
11.0
102
11.8
114
10.8
86
9.2
230
11.1
364
11.0
Chen,et al. Ann Oncol 2013; Costa,et al,Clin Cancer Res 2014; Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);
12
MO06.13.;6.Martin Reck,et ncet Oncol 2014;7. KATO T, et urice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. 9. JCO (June 1 S),
Goto,et al.Lung Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010; Mitsudomi,et ncet Oncol 2010;
Sequist,et al.J Clin Oncol 2013; Wu抗,e血t a管l.L生an成ce药t O物n联co合l 2T0K1I治3.疗晚期非小细胞肺癌
A+T 模式的未来研究发展
抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌
8
EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗
•EGFR TKI单药治疗 •目前标准治疗 •PFS: 9.2-13.7个月
EGFR TKI 厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼
研究 OPTIMAL EURTAC ENSURE JO22903 NEJ002 WJTOG3405 LUX-Lung 3
• 多靶点：
靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI • Nintedanib
TKI在NSCLC脑转移中的应用ppt课件
多数化疗药物对脑转移灶效果不佳 TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用
绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不 能达到有效的药物浓度
即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破 坏，病变内的化疗药物浓度依然很低
Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂 溶性好，可以一定程度透过血脑屏障
全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效
厄洛替尼： 脑脊液浓度/血药浓度=7% OSI-420： 脑脊液浓度/血药浓度=9%
Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515
Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度
Erotinib 150mg/d治疗3例NSCLC CNS转移患者
CCSF/Cserum:6.3±6.1%
术能够达到的部位，大于3.5 cm。
SRS：适用于治疗直径<3.5 cm，位置较深或位于重要功能区，全身情
况差或数目相对较少(1~3个)的转移瘤，及WBRT后的巩固治疗、WBRT 后复发的患者。
化疗：一系列II期临床研究显示化疗对NSCLC脑转移具有一定疗效，如
培美曲塞，纳米紫杉醇、拓普替康等。
Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469.
Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度
Erotinib 150mg/d治疗4例NSCLC CNS转移患者
注：OSI-420是Erotinib的活性代谢产物
Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955.
分子靶向治疗：如TKI，Avastin 等，也显示出一定疗效。
目前，多采用综合治疗的模式。
放疗联合化疗治疗脑转移 优质课件
脑血管障壁几乎不让所有的物质通 过，除了氧气、二氧化碳和血糖；
大部分的药和蛋白质由于分子结构 过大，一般无法通过。
内皮细胞
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63 5
BBB
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接， 从而限制了许多药物进入 神经组织中 •通常能溶于脂类、在正常 PH值时不解离、分子量小 的药物易通过血脑屏障
Control
RT Iressa
Iressa + RT
Bianco et al. Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258
Mechanism of Gefitinib radiosensitization -percentage of S phase decreased after Iressa
6
Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度
脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%
Meany HJ,et al. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(3):387-92.
7
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
小脑有两个有增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的 PET/CT图像和头颅MRI图像进行整 合：
•小脑的这两个转移病灶有明显的 [C11]-厄洛替尼浓聚 •正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓 聚
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289
17
大部分的药和蛋白质由于分子结构 过大，一般无法通过。
内皮细胞
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63 5
BBB
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接， 从而限制了许多药物进入 神经组织中 •通常能溶于脂类、在正常 PH值时不解离、分子量小 的药物易通过血脑屏障
Control
RT Iressa
Iressa + RT
Bianco et al. Clin Cancer Res 2002;8:3250-3258
Mechanism of Gefitinib radiosensitization -percentage of S phase decreased after Iressa
6
Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度
脑脊液中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%
Meany HJ,et al. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62(3):387-92.
7
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
小脑有两个有增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的 PET/CT图像和头颅MRI图像进行整 合：
•小脑的这两个转移病灶有明显的 [C11]-厄洛替尼浓聚 •正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓 聚
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289
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cml的tki治疗机制及副作用 ppt课件
12
活化环1
伊马替尼–CML治疗的革命
Proportion Alive
CML survival over time at MDACC
(N=1736)
1.0
Year
Total Dead
imatinib
276 23
0.8
85%
1990-1999 841 385
1980-1989 404 313
0.6
<1980
不良反应
¾级
皮疹
腹泻
体液潴留
骨骼肌肉疼痛 呕吐 肌肉抽筋 疲乏 恶心
头痛 关节痛 腹痛
鼻咽炎
出血 肌痛
所有级别
(n=551)1
Gleevec® (imatinib mesylate) [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; March 2005.
三线 达沙替尼或尼洛替尼不理想缓
解 达沙替尼或尼洛替尼失败
加速期和急变期 一线
TKI初治患者
二线 既往采用过伊马替尼治疗的患
者
Baccarani et al. JCO 2009
建议
伊马替尼每日400 mg
达沙替尼或尼洛替尼 继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼 达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I突变的患者进行异基 因HSCT
继续达沙替尼或尼洛替尼；出现预警特征（即既往对伊马替尼血液学耐药、突变） 的患者及EBMT风险评分 ≤ 2的患者可选择异基因HSCT 异基因HSCT
先给予伊马替尼600 或800 mg，如果发生对伊马替尼的敏感性不佳的突变，移植 前使用达沙替尼或尼洛替尼，然后进行异基因HSCT
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略教学课件
egfr基因突变指导tki的治疗策略教学课件pptxx年xx月xx日CATALOGUE 目录•介绍•egfr基因突变概述•tki类药物介绍•egfr基因突变指导tki治疗策略•案例分析•问题与讨论•总结与展望01介绍肺癌是一种常见的恶性肿瘤，EGFR 基因突变是肺癌中最常见的基因突变之一。
EGFR基因突变会导致肺癌细胞的生长和扩散，因此针对EGFR基因突变的靶向治疗药物TKI（酪氨酸激酶抑制剂）是治疗肺癌的重要手段之一。
针对EGFR基因突变的不同类型，选择不同的TKI药物是提高肺癌治疗效果的关键。
课程背景课程目标了解EGFR基因突变的检测方法及流程。
掌握EGFR基因突变的类型及对应的TKI药物选择。
学习并掌握基于EGFR基因突变指导TKI治疗策略的制定方法。
预期收益提高肺癌治疗的效果和生存率。
降低肺癌患者的痛苦和负担。
提高肺癌患者的生活质量。
02egfr基因突变概述egfr基因结构EGFR基因位于人染色体7p12，全长1.2×10^6bp 包含28个外显子，编码120kD的糖蛋白EGFR与ErbB受体家族其他成员具有30%的氨基酸序列同源性010203egfr基因突变类型缺失突变外显子突变错义突变细胞外突变的常见类型插入突变移码突变010*********egfr基因突变在肿瘤发生发展中的作用细胞增殖和分裂信号转导通路EGFR与配体结合后，激活酪氨酸激酶，形成二聚体，激活下游信号转导通路，促进细胞增殖和分裂肿瘤血管形成EGFR与配体结合后，可刺激肿瘤血管形成，促进肿瘤生长和转移肿瘤细胞凋亡EGFR与配体结合后，可诱导细胞凋亡，抑制肿瘤生长03tki类药物介绍tki类药物发展历程第一代tki类药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。
第二代tki类药物阿法替尼、达克替尼和他唑替尼。
第三代tki类药物奥希替尼、阿来替尼和色瑞替尼。
010203tki类药物的作用机制竞争性抑制ATP结合位点干扰EGFR激酶的磷酸化过程，抑制肿瘤细胞增殖和信号转导。
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根据EGFR突变类型的PFS（ITT人群）
吉非替尼联合培美曲塞组 在不同EGFR突变类型人群中都显示PFS获益
Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02
中国单中心数据----TKI与化疗交替：研究设计
培美曲塞+卡铂+吉非替尼 (n = 40) 培美曲塞 (500 mg/m2, d1) + 卡铂 (AUC 5, d1) +吉非替尼(250 mg/d, d5-21) 四周为一个周期最多六个周期, 然后继续接受培美曲塞联合吉非替尼 每4周的方案
HR=0.48 (0.27-0.84) P=0.0092
31.4
8 12 16 20 34 38 32 36 时间 (月)
Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
培美曲塞和EGFR-TKI的协同机制
Tianhong Li et al. Clin Cancer Res 2007;13:3413-3422
入选标准: 1.签署知情同意书 2.患者年龄>=18 3.晚期 (复发/转移)3B/IV 期肺腺癌 4. 19缺失或L858R外显子点突变 排除标准: 1.有症状或未经治疗的脑转移患者 2.接受过系统性治疗 3.怀孕或泌乳期妇女 4.免疫缺陷. 5.可能影响结果的其他疾病 N = 121
主要终点: PFS 次要终点: OS AEs
PD 研究后
分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案
吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+安慰剂
安慰剂
PD
主要终点：PFS (独立审查委员会评估) 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL 全组人群
PFS GC-E (n=226) GC-P (n=225) HR=0.57 95%CI=0.47-0.69 P<0.0001 PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6.0 7.6 0 2 4 6 8 1012141618 2022 2426 2830 3234 3638 时间 (月) 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 时间 (月) 6.9 16.8
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010. Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012. Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013.
Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88
FAST-ACT2: EGFR-TKI与化疗交替治疗
既往未经治疗 的IIIB/IV期 NSCLC (n=451)
1 R 1
吉西他滨+顺铂/卡铂 6个周期+厄洛替尼
厄洛替尼 150mg/d
EGFR突变人群
1.0
OS GC-E (n=49) GC-P (n=48)
1.0 0.8
GC-E (n=49) GC-P (n=48).8 HR=0.25 (0.16-0.39) P<0.0001 RR: 83.7% vs 14.6% 0.6 0.4 0.2 0 0 4 20.6
EGFR-TKI的联合治疗探讨
审批编号429524.022 有效期2017/3/14
IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代
莫树锦 吴一龙 等 N Engl J Med. 2009; 361: 947-957 IF: 54.42
八项研究验证了TKI对于EGFR基因 突变阳性患者的卓越的疗效
1:1:1 随机
吉非替尼(n = 41) 吉非替尼 250 mg/天
培美曲塞+卡铂(n = 40) 培美曲塞(500 mg/m2, d1) +卡铂 (AUC 5, d1) 四周为一个周期最多六个周期, 然后继续接受培美曲塞每4周的方案
JMIT：吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗 EGFR突变的晚期NSCLC的 II 期随机开放研究
主要终点：PFS(ITT人群)
吉非替尼联合培美曲塞组显著延长 中位PFS(15.8个月) vs 吉非替尼组(10.9个月)
Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02
71.2 vs 47.3 84.6 vs 37.5 62.1 vs 32.2 73.7 vs 30.7 83 vs 36 58 vs 15 61 vs 22 66.9 vs 23.0
0.48 0.61 0.49 0.30 0.16 0.37 0.58 0.28
10个月左右的PFS：靶向药物难以摆脱的梦魇
研究 IPASS First-SIGNAL WJTOG3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC LUX-LUNG 3 LUX-LUNG 6 N (EGFR m+) 261 42 172 224 154 173 308 364 EGFR突变类型 19Del/L858R + other (8%) 19Del/L858R 19Del/L858R 19Del/L858R + other (6%) 19Del/L858R 19Del/L858R 19Del/L858R + other (11%) 19Del/L858R + other ORR (%) PFS (月) 9.8 vs 6.4 8.4 vs 6.7 9.6 vs 6.6 10.8 vs 5.4 13.1 vs 4.6 9.7 vs 5.2 11.1 vs 6.9 11.0 vs 5.6 HR PFS
晚期NSCLC的有效治疗模式
手术 放疗
化疗
靶向 治疗
免疫 治疗
抗血管 生成治疗
直接作用于肿瘤细胞
免疫杀伤/改善肿瘤微环境 退化/正常化肿瘤血管
晚期NSCLC
EGFR突变患者一线治疗的丰富--联合化疗
化疗与TKI同时/交替的分子作用机制
TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗 效，交替治疗或许可克服这一机制。