盐酸二甲双胍杂质
UHPLC-Q-Orbitrap HRMS法测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质的含量
２０２０，Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ ５评价技术与方法［作者简介］ 梅芊，硕士，主管药师，研究方向：药物分析。
Ｅ ｍａｉｌ：ｍｍｑｑｇｇｌｌ＠１６３ ｃｏｍ［通讯作者］ 刘英，硕士，主任药师，研究方向：药物分析。
Ｅ ｍａｉｌ：ｙｉｎｇ＿ｌｅａｆ＠２６３ ｎｅｔＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ法测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质的含量梅芊，李倚天，杨博涵，刘英（河南省食品药品检验所，河南郑州４５００１８）［摘要］ 目的：采用超高效液相色谱 四级杆／静电场轨道阱高分辨质谱法（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）建立一种快速测定盐酸二甲双胍及其片剂中遗传毒性杂质（杂质Ｃ）的定量分析方法。
方法：使用ＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ ＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２ １ｍｍ×１００ｍｍ，１ ７μｍ）色谱柱，以１０ｍＭ甲酸铵溶液 乙腈（９０∶１０）为流动相，流速为０ ２ｍＬ·ｍｉｎ－１，正离子（ＥＳＩ＋）模式下平行反应监测（ＰＲＭ）方式检测。
结果：所建方法的专属性、重复性、稳定性均良好。
杂质Ｃ的浓度在０ ６２５６～３ ９１０２ｎｇ·ｍＬ－１范围内线性关系良好（ｒ＝０ ９９９７），原料的平均回收率为８７ ６％，片剂的平均回收率为８６ ４％。
６批次样品中的杂质Ｃ含量为３ ５～１１ ０μｇ·ｇ－１。
结论：该方法简便快捷，准确可靠，适合盐酸二甲双胍及片剂中杂质Ｃ的快速检测，也为研究其他药物中类似杂质的检测提供参考。
［关键词］ 超高效液相色谱 四级杆／静电场轨道阱高分辨质谱法（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）；遗传毒性杂质；盐酸二甲双胍；杂质Ｃ［中图分类号］ Ｒ９１７ ［文献标志码］ Ｂ ［文章编号］ ２０９５－３５９３（２０２０）０５－０３５３－０５ＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｏｔｏｘｉｃＩｍｐｕｒｉｔｙｉｎＭｅｔｆｏｒｍｉｎＨｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄＩｔｓＴａｂｌｅｔｓｂｙＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳＭＥＩＱｉａｎ，ＬＩＹｉ ｔｉａｎ，ＹＡＮＧＢｏ ｈａｎ，ＬＩＵＹｉｎｇ（ＨｅｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，ＨｅｎａｎＺｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００１８，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈａｒａｐｉｄｕｌｔｒａｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ／ｏｒｂｉｔｒａｐｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ）ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｙｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｉｔｓｔａｂｌｅｔｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅａｎａｌｙｔｅｗａｓｓｅｐａｒａｔｅｄｏｎＷａｔｅｒｓＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ ＢＥＨＳｈｉｅｌｄＲＰ１８（２ １ｍｍ×１００ｍｍ，１ ７μｍ）ｃｏｌｕｍｎｗｉｔｈ１０ｍｍｏｌ·Ｌ－１ａｍｍｏｎｉｕｍｆｏｒｍａｔｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ（９０∶１０）ａｓｔｈｅｍｏｂｉｌｅｐｈａｓｅ Ｔｈｅｆｌｏｗｒａｔｅｗａｓｓｅｔａｔ０ ２ｍＬ·ｍｉｎ－１Ｔｈｅｔａｒｇｅｔｃｏｍｐｏｕｎｄｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｂｙｔｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｉｏｎｐａｒａｌｌｅｌｒｅａｃｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ （ＰＲＭ）ｍｏｄｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｈａｄｇｏｏｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ，ｒｅｐｅａｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙ ＴｈｅｌｉｎｅａｒｒａｎｇｅｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｗａｓ０ ６２５６－３ ９１０２ｎｇ·ｍＬ－１（ｒ＝０ ９９９７），ｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅａｎｄｔａｂｌｅｔｓｗｅｒｅ８７ ６％ａｎｄ８６ ４％ ＴｈｅｃｏｎｔｅｎｔｒａｎｇｅｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｉｎｓａｍｐｌｅｓｗａｓ３ ５－１１ ０μｇ·ｇ－１ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｉｍｐｌｅ，ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｌｉａｂｌｅ，ａｎｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｅｒａｐｉｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｉｍｐｕｒｉｔｙＣｉｎｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅａｎｄｉｔｓｔａｂｌｅｔｓ Ａｎｄｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｗｉｌｌｌａｙａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｔｈｅｓｉｍｉｌａｒｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓｉｎｏｔｈｅｒｄｒｕｇｓ．［ＫｅｙＷｏｒｄｓ］ ＵＨＰＬＣ Ｑ ＯｒｂｉｔｒａｐＨＲＭＳ；Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｍｐｕｒｉｔｙ；Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；ＩｍｐｕｒｉｔｙＣ 早在１８００年，研究者发现豆科植物山羊豆中富含胍类物质，１９１８年，有研究发现胍类物质具有降低动物血糖的活性。
Medlife,1115-70-4,盐酸二甲双胍,技术规格说明书(SDS)
1115-70-4|盐酸二甲双胍，技术规格说明书(SDS)简介：盐酸二甲双胍，Metformin (hydrochloride)是FDA批准的用于治疗2型糖尿病的一线药物。
二甲双胍主要是通过对线粒体呼吸链复合物1的轻度和短暂抑制降低肝脏葡萄糖的产生。
盐酸二甲双胍物理化学性质：盐酸二甲双胍详细介绍：盐酸二甲双胍参考文献：[1]. Soraya H, et al. Acute treatment with metformin improves cardiac function following isoproterenol induced myocardial infarction in rats. Pharmacol Rep. 2012;64(6):1476-84.[2]. Quaile MP, et al. Toxicity and toxicokinetics of metformin in rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2010 Mar 15;243(3):340-7.[3]. Xue J, et al. Metformin inhibits growth of eutopic stromal cells from adenomyotic endometrium via AMPK activation and subsequent inhibition of AKT phosphorylation: a possible role in the treatment of adenomyosis. Reproduction. 2013 Aug 21;146(4):397-406.[4]. Otto M, et al. Metformin inhibits glycogen synthesis and gluconeogenesis in cultured rat hepatocytes. Diabetes Obes Metab. 2003 May;5(3):189-94.[5]. Avci CB, et al. Therapeutic potential of an anti-diabetic drug, metformin: alteration of miRNA expression in prostate cancer cells. Asian Pac J Cancer Prev. 2013;14(2):765-8.[6]. Nie L, et al. The Landscape of Histone Modifications in a High-Fat Diet-Induced Obese (DIO) Mouse Model. Mol Cell Proteomics. 2017 Jul;16(7):1324-1334.[7]. Zhang D, et al. Metformin ameliorates BSCB disruption by inhibiting neutrophil infiltration and MMP-9 expression but not direct TJ proteins expression regulation. J Cell Mol Med. 2017 Jul 12.产品技术规格说明书由上海创赛科技有限公司收集整理，仅作参考使用。
盐酸二甲双胍缓释片质量标准
盐酸二甲双胍缓释片质量标准
一. 产品名称：
盐酸二甲双胍缓释片
二. 性状描述：
本品为斑点状或类似片状的白色、黄色或类似片状的物质。
三. 质量标准：
1. 外观：本品为斑点状或类似片状的物质，色白、黄色或类似片状，无杂质。
2. 硬度：≥60N。
3. 盐酸二甲双胍含量：90.0%-110.0%。
4. 溶解度：本品在0.1mol/L盐酸和水中均易溶。
5. 铅：≤5mg/kg。
6. 砷：≤3mg/kg。
7. 汞：≤1mg/kg。
8. 镉：≤1mg/kg。
9. 热失重：≤2.0%。
四. 适用范围：
本品适用于治疗2型糖尿病患者的糖代谢异常。
五. 用法用量：
口服。
成人初始每日剂量为500毫克或1克，每日1次，随餐服用。
剂量应在个体化治疗的基础上逐渐递增，不得超过每日2克。
六. 保存方法：
密闭、防潮、光线避免且存放于干燥处。
七. 批准文号：
国药准字H20080875
八. 生产企业：
广东珠江药业股份有限公司
九. 包装：
本品采用铝塑泡腔包装，每板14片，每箱8板。
盐酸二甲双胍质检方法
盐酸二甲双胍质检方法一：质量指标二：质量检验方法1、外观性状目测颜色、颗粒形状，本品应为白色结晶或结晶性粉末，用鼻测其气味，几乎无臭。
2、溶解性（澄清度）盐酸二甲双胍分别能溶于水合甲醇中，且水中的溶解度要远比甲醇中大。
精确称量1.000g盐酸二甲双胍，加10mL水于比色管中，待完全溶解后，比色管从上往下看，如果纯清则表示其在水中的澄清度合格；同样精确称量1.000g盐酸二甲双胍，加30mL甲醇于比色管中，边晃动边使其慢慢溶解，待完全溶解后，比色管从上往下看，如果纯清则表示其在甲醇中的澄清度合格。
3、干燥失重精确称重1.000克样品于一称量皿中，放于105℃干燥炉中4小时至恒重，取出后放于一干燥皿中至室温，称重计算，减重不超过0.5%为样品合格。
计算方法如下：干燥失重=（m样—m干）÷m样4、炽灼残渣600度坩埚，先在高温箱中600℃加热1小时，而后取出放入干燥皿中冷却，精确称重。
准确称重1.000g样品放于坩埚中，直接放电炉加热至没有青烟（约半小时左右）凉至室温加0.5mL 硫酸，继续放电炉加热至无烟(低温加热至硫酸蒸汽，全部除尽)，而后放于600度高温炉中2小时，取出放于干燥皿中完成冷却，精密称量后，再在600-800℃炽灼至恒重，称重计算，小于0.1%为合格。
计算：A最后残渣质量÷m样品质量5、有关杂质（双氰胺对照试验）取二甲样品0.5g，加无水甲醇5mL（沿壁加入）于试管1中，水浴加热至完全溶解（加热取出多次，防止沸出试管），而后自然降温至35度，再加5mL乙醚搅拌冷却至20度，静止30分钟，用滤纸过滤，再用2.5mL乙醚洗试管，同样过滤合并滤液。
滤液。
滤液置水浴上蒸发至干，（可先用电炉蒸干一部分水），残渣加水0.5mL溶解，作为备用样品。
双氰胺对照试样，取双氰胺对照品0.004g，溶于10mL水中，作为备用对照（即没1mL中含0.4mg）展开剂配比：正戊醇、吡啶、水（1:2:1.8），分别取样品5mL、10mL、9mL混合于瓶中备用。
HPLC测定盐酸二甲双胍片的有关物质
HPLC测定盐酸二甲双胍片的有关物质【摘要】目的：缩短检测盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍缓释片中有关物质双氰胺的出峰时间。
方法：采用高效液相色谱法。
色谱柱JADE-PAK SCX-II，流动相4.0%磷酸二氢铵溶液(磷酸调pH至2.8)，检测波长：218 nm，流速：1.0ml/min。
结果：双氰胺与二甲双胍主峰可以达到良好的分离，试验结果精密度良好。
结论：本法专属性强、分离较好，操作简便、结果准确。
【关键词】HPLC法；盐酸二甲双胍片；有关物质；双氰胺[Abstract]Objective: to shorten the peak time for the determination of dicyandiamide and other related substances in metformin hydrochloride tablets. Methods: HPLC conditions were as follows: JADE-PAK SCX-II column (250X 4.6 mm,5μm),mobile phase,4.0% ammonium dihydrogen phosphate solution (pH adjusted by phosphoric acid to 2.8), detection wavelength 218nm,Flow rate,1.0 ml/min. Results: dicyandiamide could be separated from the main peak of metformin with good reproducibility. Conclusions: The method is specific, simple, rapid, accurate and reliable.[Keywords] HPLC method;metformin hydrochloride; related substance; dicyandiamide盐酸二甲双胍为降血糖药，主要用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
盐酸二甲双胍质量标准
北京中惠药业有限公司文件分类：体系程序性文件-质量标准文件名称：盐酸二甲双胍质量标准文件编码：SOP-QS001-00页码：第1页共5页制定人审核人批准人签名日期姓名康敬苏曼利窦豆职务质检员质检主管质量管理部经理执行日期：2013年06月01日分发范围：质量管理部、质监室、质检室、物流部文件变更记载文件编码文件名称变更历史及原因执行日期JS·ZL002-04盐酸二甲双胍质量标准根据《药品生产质量管理规范》2010版和《质量标准类文件的编制和标准》（GL·WJ009-02）进行变更。
2012年10月01日SOP-QS001-00盐酸二甲双胍质量标准增加“红外图谱的附图”：文件格式发生变化。
2013年06月01日1 目的：制定盐酸二甲双胍的质量标准，使盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用有据可依，保证产品的质量。
2 范围：适用于盐酸二甲双胍的采购、验收、检验、贮存、使用各岗位。
3 职责3.1 物流部：按本标准进行采购、验收和贮存。
3.2 质监室：监督检查以下项目并对该物料行使放行审核权。
3.2.1 物流部是否按本标准进行采购、验收和贮存；3.2.2 取样员是否按抽样程序对待检物料进行取样；3.2.3 质检室是否按本标准进行检验。
3.3 质检室：按本标准进行检验，并及时出具检验报告。
4 内容4.1 物料基本信息4.1.1 物料名称: 盐酸二甲双胍；物料编码：Y010；4.1.2 质量标准的依据: 《中国药典》2010版二部；4.1.3 经批准的合格供应商：天津太平洋化学制药有限公司 ,淮南佳盟药业有限公司4.2 取样方法：取样执行《取样管理规程》（SMP-QA011-00）。
4.3检验项目、方法及可接受标准4.3.1 性状4.3.1.1本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭。
4.3.1.2本品在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
4.3.1.3 熔点：照《熔点测定法标准操作规程》（SOP-TP012-00）操作，应为220～225℃。
HPLC-MS法测定盐酸二甲双胍片中毒性杂质N-亚硝基二甲胺（NDMA）的含量
HPLC-MS法测定盐酸二甲双胍片中毒性杂质 N-亚硝基二甲胺（ NDMA）的含量重庆国舒制药有限公司重庆 401338重庆国泰康宁制药有限责任公司重庆 401520摘要：目的建立HPLC-MS法检测盐酸二甲双胍片中毒性杂质N-亚硝基二甲胺的含测定方法。
方法以ACE EXCEL3 C18-AR 4.6mm×100mm，3.0μm为色谱柱，流动相为流动相A：0.1%甲酸溶液流动相B：0.1%甲酸甲醇溶液，柱温40℃，检测波长258nm，流速为0.55ml/min，采用APCI+:MRM扫描模式，定量离子对75.0→43.0 m/z。
结果：该方专属性强，NDMA在0.985ng/ml～98.5ng/ml范围内浓度与峰面积呈良好线性，线性方程为y =8×104 x–1.88×104，相关系数r为0.9999，该方法的回收率在98.58%～101.45%之间，9份溶液平均回收率为99.9%，RSD为0.9%，准确度良好。
结论：该HPLC-MS法能准确检出盐酸二甲双胍片中毒性杂质N-亚硝基二甲胺的含量。
关键词：HPLC-MS法；盐酸二甲双胍片；N-亚硝基二甲胺；含量盐酸二甲双胍片在临床上主要用于单纯饮食控制不满意的II型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果[1]。
国外报道盐酸二甲双胍片中检出NDMA杂质。
目前所知，NDMA杂质可能通过亚硝化机理生成。
即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。
盐酸二甲双胍片与亚硝酸钠（NaNO2中NDMA来源分析：（1）原料引入：盐酸二甲双胍合成起始物料分别是二甲胺和双氰胺，原料药二甲胺本身均含有仲胺结果，但整个合成工艺中均未使用或添加）或其他亚硝化试剂（亚硝酰卤化物、亚硝酸酯、三氧化二氮和亚硝酸钠（NaNO2四氧化二氮），也未使用或添加酰胺类溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等），所以引入亚硝胺类杂质的风险很低。
测定盐酸二甲双胍片有关物质的探讨
测定盐酸二甲双胍片有关物质的探讨
张莉
【期刊名称】《实用医技杂志》
【年(卷),期】2011(018)004
【摘要】@@ 盐酸二甲双胍降糖作用明显,是2型糖尿病患者首选降糖药,<中国药典>2005年版二部采用方法为高效液相色谱法检查其有关物质.2010年3至10月,我们采用药典规定方法共做了42批次此药品的有关物质测定,结果在与对照品同一时间处均存在双氰胺峰与溶剂峰分离度较差的问题,影响了杂质双氰胺的结果判断,本文采用了价值低廉的十八烷基硅烷键和硅胶色谱柱(C18柱),选取了不同厂家的7批药品进行了检测,建立了分离度合适、结果易于判断的测定方法.
【总页数】1页(P342)
【作者】张莉
【作者单位】山西省阳泉市药品检验所,045000
【正文语种】中文
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