细胞色素p450与药物合理用药
P450、P-gp及细胞因子知识对提高药师审查合理用药水平的意义
按医院药品医师处方，药师调配药品的调剂程序及《处 方管理办法》中“四查十对”要求．药师业务素质的高低与发 现处方潜藏药物相互作用可能导致不良反应发生率呈负相 关。通过运用细胞色素Ｐ４５０、Ｐ－ｇｐ及细胞因子知识分析我 院门诊一定数量的处方时，发现看似正常的处方所潜藏药物 相互作用可能导致不良反应风险的处方有相当的数量；随后 对我院及数家医院一线药品调剂人员细胞色素Ｐ４５０、Ｐ—ｇＰ 等相关知识了解程度进行调杳，几乎所有被调查者基本不了 解相关知识。鉴于细胞色素Ｐ４５０、Ｐ—ｇＰ等相关知识在发达 圈家已普遍用于促进和提高临床及社会合理用药的现状，及 细胞色素Ｐ４５０、Ｐ－ｇｐ及细胞冈子等知识用于处方用药合理 性分析的结果表明，药师的知识迅速更新，了解并掌握细胞 色素Ｐ４５０、Ｐ－ｇｐ及细胞因子等相关知识，可发现或预测更多 处方中潜在的药源性不良反应，从而可阻止可预见性药物不 良反应的发生。 参考文献： ［１］刘振威．胡卓汉，蔡映云．伊曲康唑对健康成人肝细胞微粒体
国药学杂志。２（Ｘ）ｌ。３６（１（））：７０６—７１）８． ［２］ 蔡映云．临床思维、循证医学和药学服务是合理用药的基础
［Ｊ］．药学服务与研究．２００１，｛（”：１—３． ［收稿日期］２００７－０１—２３
Ｐ４５０、Ｐ—ｇＰ及细胞因子知识对提高药 师审查合理用药水平的意义
谭蓉，郑志昌，王培民 （贵阳医学院附属医院。贵州贵 阳５５０００４）
运用细胞色素Ｉ：）４５０、药物外排泵一Ｐ－ｇｐ及细胞因子等知识 对处方进行药物使用的合理性分析。 ２结果 ２．１ 妇科感染治疗处方分析及解决方法 处方：依曲康唑 胶囊，诺氟沙星，甲硝唑等。该处方是我院门诊妇科治疗专 科感染的常规处方；依曲康唑、诺氟沙星和甲硝唑对ｈＰ４５０ ３Ａ４亚型有抑制作用，依曲康唑是ＣＹＰ３Ａ４的底物Ｌ１ｊ，该常 规处方中其他两种药物将影响依曲康唑药动学参数，可能会 增加依曲康唑的Ａ型不良反应的风险；另外，通过对相关处 方的调查发现。在该处方的基础上会配伍硝苯地平控释片、 氯雷他定、奥美拉唑等，依曲康唑药物对ＣＹＰ３Ａ４多重的抑 制作用。将可能使这些ＣＹＰ３Ａ４底物药物的牛物转化降 低ｏｊ，增加这些底物药物Ａ型不良反应的风险。对于这样复 杂的处方，药师应将该常规处方及在此基础上配伍用药存在 较多不良反应潜在风险的情况告知处方医师，以便对处方进 行调整。 ２．２糖尿病患者合理使用解热镇痛药问题处方：泰诺林 控释片。泰诺林为对乙酰氨基酚（ＡＰＡＰ）制剂；ＡＰＡＰ机体 内９５％通过与葡萄糖醛酸或硫酸结合解毒后排出体外，仅小 部分经ｈＰ４５０ ＣＹＰ２Ｅ１亚型催化氧化代谢生成中ｌ’日ｌ产物Ｎ－ 乙酰一对一苯醌皿胺（ＮＯＰＱＩ），Ｎ（）ＰＱＩ可与机体内谷胱甘肽 （ＧＳＨ）结合，ＮＯＰＱＩ生成过多，超过体内ＧＳＨ的结合量时， ＮＯＰＱＩ就与内质网膜内或膜上的巯基结合，打破钙离子平 衡引起胞内钙离子浓度增加，导致细胞死亡产生肝毒性；使 用含对乙酰氨基酚药品时，超剂量使用或有诱导ＣＹＰ２Ｅ１因 素存在，均能使ＮＯＰＱＩ生成增加，从而增加ＡＰＡＰ肝毒性 的风险［３］；使用该处方的是糖球病患者，糖尿病是增高 ＣＹＰ２Ｅ１活性的因素之一［４］，由于使用解热镇痛药患者普遍 存在不遵医嘱随意增加剂量、缩短用药时间间隔等不良用药 习惯，因此，有诱导ＣＹＰ２Ｅ１凶素存在的条件下，对使用含对 乙酰氨基酚药品特别是对乙酰氨基酚缓释制剂的患者，药师 应加以指导。 ２．３抗高血压缓释制剂与其他药物配伍使用的合理性处 方：硝苯地平控释片或非洛地平缓释片，依曲康唑胶囊。硝 苯地平或非洛地平主要用于高血压疾病治疗，患者需要长期 服用控制血压；这两药不仅是ｈＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４底物。也是外 向转运载体蛋白Ｐ糖蛋白的底物，ＣＹＰ３Ａ４和Ｐ－ｇｐ两种蛋 白质在口服药物吸收的主要部位胃肠道均高度表达，依曲康 唑是两种蛋白的共同抑制剂。研究表明，决定口服药物生物 利用度的主要因素是肠道细胞ＣＹＰ３Ａ对已吸收药物的生物 转化作用和肠道细胞中Ｐ－ｇｐ对已吸收药物的主动外排作 用［５｜，依曲康唑与硝苯地平或非洛地平同时服用时，由于依 曲康唑又是肝微粒体ＣＹＰ３Ａ４抑制剂Ｈ］，使得两药物口服生 物利用度可能升高的同时，其体内牛物转化却被降低，因此， 在该两药物缓控释制剂治疗期间服用依曲康唑，将更进一步 使其血药浓度维持在较高水平，对患者将带来较大的药源性 不良反应的风险。氟康唑主要对ＣＹＰ２Ｃ产生抑制作用ｒ６］， 可建议处方医师用氟康唑替代以降低依曲康唑对ＣＹＰ３Ａ４ 和Ｐ－ｇｐ的抑制作用带来潜在药物相互作用的风险。 ２．４细胞因子类药物与其他药物配伍使用合理性 处方：干
细胞色素P450与药物代谢的关系
细胞色素P450取药物代开的闭系之阳早格格创做寡所周知，药物的主要代开场合是正在肝净内，药物正在肝内所举止的死物转移历程，可分为二个阶段：1.氧化、还本战火解反应；2.分离效率.那二个阶段便是药物代开常常所道的Ⅰ战Ⅱ好同应.一、药物正在肝净内的代开反应Ⅰ好同应――药物通过氧化、还本战火解反应使普遍药物灭活的历程，称为Ⅰ好同应.普遍药物的Ⅰ好同应正在肝细胞的微粒体中举止.是由一组药酶（又称混同功能氧化酶系）所催化的百般典型的氧化效率，使非极性脂溶性化合物（烃基及芳香基羟）爆收戴氧的极性基果（如羟基），从而减少其火溶性.Ⅱ好同应――药物通过Ⅰ好同应后，往往要通过分离反应，分别取极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱苦肽、苦氨酸、谷酰胺等基果分离.那一历程成为Ⅱ好同应.通过分离效率，没有但是覆盖了药物分子上某些功能基果，而且还可改变其理化本量，减少其火溶性，通过胆汁或者尿液排出体中.二、药酶药物正在肝净内主要通过氧化、还本、火解战分离等反应举止代开.正在肝细胞微粒体内有1个氧化还本的酶系统，是由多种火解酶战分离酶组成.那个酶系统正在死理情况下，不妨促进死理活性物量的灭活战排鼓，另一圆里也不妨促进药物代开，所以又喊药酶.三、细胞色素P450细胞色素P450是药酶中的一种多功能氧化还本酶，它不妨使药物的烃基及芳香基羟化，使硝基及奇氮化合物还本成氨基，果它的一氧化碳分离物的最大吸支峰正在450nm 处，故喊P450.药物代开的Ⅰ好同应，主要正在肝细胞的微粒体中举止，此历程系由一组混同功能氧化酶系所催化促进，其中最要害的是P450战有闭的辅酶类.细胞色素P450是一种铁卟啉（黑细胞血黑素）蛋黑，能举止氧化战还本.当中源性化教物量（药物）加进肝细胞后，正在微粒体中取氧化型P450分离，产死一种复合物，经一系列反应，药物被氧化成为氧化产品.细胞色素P450酶系也称CYP酶系本量上为共一家属的多种同构型.迄今为止，人类P450的基果已创制有27种，编码多种的P450.1.1按基果族分类P450基础上分成起码4个基果族，又可进一步区别为分歧亚族.其分类为CYP1，CYP2，CYP3战CYP4，按英语A、B、C……战阿推伯数字1，2，3，……进一步分类.1.2按功能分类人类的P450可分成二类.CYP1，2，3，主要代开中源性化合物，如药物、毒物等，有接叉的底物特同性，常可被中源性物量诱导战压制，正在药物代开历程中，其特同性好.CYP4则主要代开内源性物量，有下度特同性，常常没有克没有及被中源性物量效率，此类P450正在类固醇、脂肪酸战前列腺素代开中起效率.2. 人肝微粒体细胞色素P450酶的情况介进人体药物代开的P450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E战CYP3A五大类.人肝微粒体内介进药物代开的主要P450酶的含量，CYP3A4占52％，CYP2D6占30％.CYP3A占成人肝中总CYP450酶的25％，临床中使用的60％药物经CYP3A代开，CYP3A活性的下矮，效率许多药物对于患者的使用效验战毒性反应.3. 细胞色素P450酶系对于药物代开的效率由细胞色素P450酶系催化的Ⅰ好同应是药物体内代开转移的闭键性步调，其不妨效率药物的半衰期、扫除率战死物利用度等许多要害的药物能源教个性.P450酶系具备的可诱导战可压制的个性，许多化教物对于P450酶可爆收诱导或者压制效率，从而使某些P450酶的量战活性减少或者活性明隐落矮，果此，一些中源性物量可效率P450酶对于其底物的代开活性，从而效率P450酶对于药物的代开效率，从而效率药物的疗效战没有良反应.3.1酶诱导效率某些亲脂性药物或者中源性物量（如农药、毒物等）可使肝内药酶的合成隐著减少，从而对于其所代开相映药物的代开本领减少，称为酶的诱导.暂时，已知起码有200多种的药物战环境中的化教物量，具备酶诱导的效率.其中，比较死知的苯巴比妥、眠我通、苯妥英钠、利祸仄、灰黄霉素、安体舒通、666、DDT战3，4-苯等，环境中的杀虫剂、烟草焚烧战烧烤牛肉的产品等亦能诱导P450.酶的诱导效率可促进药物的体内代开，从而可制成药物正在仄常治疗剂量时效率保护时间支缩或者治疗波折等.3.2酶压制效率有些药物通过压制药酶，使另一药物的代开延缓，药物的效率加强或者延少，此即酶的压制.微粒体药酶的博一性没有下，多种药物不妨动做共一酶系的底物，那样大概出现百般药物之间对于酶分离部位的比赛.对于药酶亲战力矮的药物，没有但是它自己的代开速率较缓，而且当存留另一种对于药酶有下亲战力药物时，它对于前者的比赛本领便较好.果此，一种药物或者受一种酶催化时，不妨效率对于其余药物的效率.酶压制效率可落矮药物的体内代开速率，从而引起药物体内取消时间的延少，引导药物效率时间延少、没有良反应减少.3.3细胞色素Ｐ450对于药物代开能源教的效率细胞色素Ｐ450系统是肌体内药物死物转移的主要酶系,介进药物代开的许多闭键步调.药物正在体内的许多代开能源教个性,如药物半衰期,肝净尾过效力,药物相互效率,扫除率战死物利用度均战介进其代开的细胞色素Ｐ450有闭.代开性药物相互效率是指二种或者二种以上药物正在共时或者前后序贯用药时，正在代开关节爆收搞扰效率，使疗效巩固以至爆收毒副效率，或者使疗效减强以至治疗波折.药物间相互效率中最罕睹的本果是P450酶系被诱导战压制所制成的.药物代开性相互效率常引导一系列宽沉的没有良反应，并正在药品没有良反应中占较大比率.掌握药物代开的前提,合理采用药物,尽大概预防药物相互效率所引起的毒副效率或者疗效下落.5.1 CYP1A2 代开氧阿米替林，咖啡果，氟哌啶醇，茶碱，西咪替丁等.诱导剂为苯巴比妥、苯妥英、利祸仄、奥好推唑等，压制剂为西米替丁、同烟肘、沙星类抗菌素.5.2 CYP2B6 代开环磷酰胺5.3 CYP2C 代开卡马西仄，环磷酰胺，天西泮，布洛芬，奈普死，奥好推唑，苯妥英，普奈洛我，甲苯磺丁脲等.诱导剂为苯巴比妥、利祸仄等，压制剂为磺胺苯吡唑、氟康唑、酮康唑、氯霉素、甲硝唑等.5.4 CYP2D6 代开大普遍β受体拮抗剂，氧阿米替林，氯丙嗪，可待果，左好沙芬，氟哌啶醇，来甲替林，维推帕米等.诱导剂为巴比妥类、利祸仄等，压制剂为氟西汀、帕罗西汀、苯海推明、奎僧丁、特比奈芬等.5.5 CYP2E 代开对于乙酰氨基酚，乙醇，氟烷等.诱导剂为乙醇、同烟肼，压制剂为二乙二硫氨基甲酸酯.5.6 CYP3A 代开胺碘酮，卡马西仄，西沙必利，可卡果，皮量醇，环孢素，氨苯砜，天塞米紧，天我硫草，黑霉素，丙米嗪，利多卡果，洛伐他汀，硝苯天仄，孕酮，他莫昔芬，睾丸酮，丙戊酸盐，维推帕米，少秋新碱，华法律等.诱导剂为卡马西仄、天塞米紧、苯巴比妥、苯妥果、泼僧紧、泼僧紧龙、利祸喷丁，压制剂为西咪替丁、克霉唑、黑霉素、甲硝唑、咪康唑、硝苯天仄、诺氟沙星、奥好推唑、帕罗西汀、酮康唑、伊直康唑、氟西汀、同博定、黑霉素、克推霉素等.四、结语多药并用是新颖药物治疗的超过个性，合并用药如处圆合理，可赢得事半功倍的效验，反之便会事倍功半，得没有偿得.细胞色素P450酶系引导宽沉没有良反应的没有竭减少已引起了国际医教界广大注意，海内很多博家号令需要对于广大药师、医死举止系统的细胞色素P450知识训练,以包管临床药物使用的仄安、灵验.果此，咱们药教处事者应深进钻研药物代开性相互效率，趋利躲害，为临床用药提供依据，以预防或者缩小没有良反应给人体制成的妨害，普及合理用药火仄.。
细胞色素P450酶对抗药物类化合物代谢的影响
细胞色素P450酶对抗药物类化合物代谢的影响药物代谢是指药物在体内经过一系列化学反应的过程，使药物被转变成更容易被排泄的代谢产物。
细胞色素P450酶在此过程中起到了非常关键的作用。
本文将详细探讨细胞色素P450酶对抗药物类化合物代谢的影响。
一、什么是细胞色素P450酶？细胞色素P450酶是一种参与生物氧化反应的催化剂，主要存在于肝脏和肠道上皮细胞等组织中。
目前已知有超过50种细胞色素P450酶的亚型，它们对不同的药物和代谢产物具有不同的催化活性。
二、细胞色素P450酶对药物代谢的影响在药物代谢过程中，细胞色素P450酶主要通过氧化、还原和水解等反应将药物转变成代谢产物。
这些代谢产物通常具有更低的药物活性和毒性，同时也更易于被排泄。
然而，一些药物类化合物被细胞色素P450酶代谢后产生的代谢产物可能会对人体产生不良影响，例如如发生肝损害等。
此外，某些药物与代谢产物之间的药物相互作用也可能对病人产生意外的不良反应。
因此，在研究和开发新药时，必须考虑细胞色素P450酶在药物代谢中的作用影响，以保证药物的安全和疗效。
三、细胞色素P450酶对临床医学的意义由于细胞色素P450酶对药物代谢的重要作用，因此，临床医学中经常涉及对患者个体化用药的探索和实践。
具体地说，通过人类基因越来越深入的研究，科研人员能够揭示各种基因型和表现型存在的相应发现，并据此进行合理的用药。
以肝素使用为例，对不同人群的肝素用药剂量和流程进行详细分析，可以获得更为现实和资料支持的个体化用药方案。
在本文中，我们详细探讨了细胞色素P450酶在药物代谢中的作用及其对药物类化合物代谢的影响。
这一方面是药物开发和临床医学中的重要一环，鉴于其重要性，未来人们仍将致力于解决相关问题，以促进科学发展和改善病人健康水平。
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理
细胞色素P450酶对药物代谢的作用机理药物代谢是人体对药物进行处理的重要过程，也是药物作用和毒性产生的基础。
在这一过程中，涉及到多种药物代谢酶，其中细胞色素P450酶是其中最为重要的一类。
它们能够参与多种药物的代谢，对人体健康产生着重要的影响。
细胞色素P450酶的基本结构和功能细胞色素P450酶属于氧化还原酶家族的一类，是一种重要的内质网膜蛋白，其主要存在于肝脏、肾脏和肺等器官中。
P450酶主要通过将外源性的药物、毒素及内源性代谢产物进行氧化反应而参与药物代谢。
因此，P450酶也被认为是体内的“专业清道夫”。
P450酶的基本结构由蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）构成。
蛋白质是其功能的主要构成元素，它由多个基因编码而来，并在人体内有很高的多态性，即体内同一酶的不同基因形式会导致其代谢活性和药物代谢差异。
DNA则主要作用是传达与调控基因的功能。
药物代谢的两种途径体内的药物代谢主要分为两种途径：一种是成为代谢产物后离开人体，另一种则是通过细胞内代谢酶转化后被排泄出去。
其中，P450酶在细胞内代谢途径中发挥着重要的作用。
P450酶在药物的代谢中起到的作用主要是将药物代谢成代谢产物，这些代谢产物在体内会发生降解或排泄的过程。
由于每个药物代谢酶的特异性不同，其代谢产物与药物之间的关系也有所不同。
在P450酶的代谢中，药物被氧化成相应的代谢产物，并且会使药物的活性、半衰期甚至毒性发生变化。
以上只是药物代谢的基本过程，接下来我们主要关注P450酶对药物代谢的机理，它对我们理解药物和细胞代谢的过程有着重要的意义。
P450酶对药物代谢的机理细胞色素P450酶与药物代谢的机理涉及的领域非常广泛，其中包括细胞结构学、基因组学、生物化学和药理学等多个领域。
对于P450酶参与药物代谢的机理，目前已经有了比较系统的理论框架。
首先，P450酶固有的结构决定了其催化药物代谢的特异性，因而客观影响了药物代谢的速度和方向性。
另外，P450酶可能与电子转移系统和多种辅酶一起，对药物进行氧化反应，以达到代谢目的。
细胞色素P450酶与药物选用
（Ｊ 国 庆 ， 波 涛 ， 惠 卿， ． 岛 素 与 能量 合 剂 配 伍 的 稳定 性 ［］ ４陆 于 史 等 胰 Ｊ
．
中 国 医 院药 学 杂志 。０ ５ ２ （２ ： １５Ｉ ８ ２ ０ 。 ５ １ ） １８ ．１６．
［４ 孙梁燕 ， １］ 杨文清。 许水军 ． 门冬 氨酸钾镁 注射液对 胰岛 素注射液
陈成 辉， 苏而平 ， 丽芳 （ 何 福建 中医 学院附属 人民 医院 福州 ３０ ０ ） ５ ０４
摘要 ： 目的 了 细胞 色素 １５ 酶 与药物代谢关系， 解 ：０ ） ４ 加强认识有利于临床药物选用。方 法 通过收集文献 了解细胞 色素 Ｐ５ 酶在 药物代谢 ４０
中的作 用。结 果 与结 论 正确认识细胞 色素 Ｐ ５ 酶的特 点． ４０ 有利于Ｉ床药物选 用。 高合理用药的水 平。 ｌ 盏 提
（５ 郭进， １］ 陈奇斌 ． 胰岛素在 临床输液 中的合理 应用 ［］． 国综合 Ｊ 中
临床 ． ０ ４ ２ （ ）８ ８８ ９ ２ ０ ．０ ９ ：５ ．５ ．
［］ ６ 马卫国， 朱本章 ． 胰岛索抗炎作 用研 究进 展 ［］ Ｊ ．国外医学内分泌
细 胞 色 素 Ｐ ４ ５ ０ 酶 与 药 物 选 用
配 伍 的 稳 定性 ［） Ｊ ．天津 药 学 ，０ ８ ２ （ ） ４ ．６ ２ ０ ， ０ ４ ：３４ ．
［Ｏ 张策。 １］ 范青 ， 吕慧怡， ． 等 胰岛索来自葡萄糖及香丹 注射液配伍 中的
稳定性考 察 ［ ．中国药师， ０ ８ １ （ １ ：２ ９１０ ． Ｊ ］ ２ ０ ， １ １ ） １９ ．３ ０ ［１ 叶任高 ， １］ 陆再 英 ．内科学 ［ Ｍ］． ６版 ．北 京 ： 民卫 生出 版社 ， 人
影响CYP450和P-gp活性的抗菌药物联合用药探讨
DOI ：10.3969/j.issn.1672-7878.2012.04-004网络出版时间：2012-11-510:27:53网络出版地址：/kcms/detail/32.1726.R.20121105.1027.201204.257_004.html影响CYP450和P-gp 活性的抗菌药物联合用药探讨胡晓波*，谭蓉贵阳医学院附属医院，贵阳550004【摘要】抗菌药物通过抑制或诱导CYP450酶系和P-gp 对底物药物的代谢作用，可以导致与其联用的CYP450及P-gp 底物药物产生代谢性药物相互作用，同时CYP450及P-gp 抑制剂、诱导剂也可影响作为CYP450及P-gp 底物的抗菌药物的体内过程，导致ADR 或药源性疾病的发生。
掌握CYP450及P-gp 与抗菌药物的相关知识，可提高临床合理用药水平，有效保证患者的用药安全。
综述影响CYP450和P-gp 活性的抗菌药物以及与CYP450和P-gp 活性有关的药物的相互作用，为促进临床合理用药提供参考。
【关键词】抗菌药物；细胞色素P450；P-糖蛋白；药物相互作用；ADR【中图分类号】R 969.3【文献标志码】A 【文章编号】1672-7878(2012)04-0257-004已知细胞色素P450(以下简称CYP450)和P-糖蛋白（以下简称P-gp ）在药物相互作用中起着重要作用，随着对药物体内过程研究的深入，发现一些抗菌药物可抑制或诱导CYP450和P-gp 的表达，或是CYP450和P-gp 的底物。
当与其底物药物或对CYP450和P-gp 有抑制或诱导作用的药物联合使用时，将影响这些底物药物的体内过程，产生药物相互作用，导致ADR 增加、治疗失败。
为提高临床合理的联合用药水平，笔者综述了影响抗菌药物联合用药时可能存在的因诱导或抑制CYP450和P-gp 而发生的药物相互作用、ADR 文献，并对其合理用药进行了分析，供临床参考。
细胞色素CYP450讲义版
诱导：
举例：利福霉素类抗生素是一类强效、广泛的P450 诱导剂, 可 诱导包括CYP3A4 在内的多种P450 同工酶。其中以利福平的诱 导作用最强。
利福平可以通过CYP3A4 产生诱导作用, 从而使三唑仑的代谢 加快, 使药效降低甚至消失；
利福平还可以通过对CYP3A4产生诱导，从而使咪唑类抗真菌 药、环孢素的代谢加快，
现在已经确定的细胞色素P450 家族为18 个家族42 个亚族。参与 药物代谢的CYP 酶主要有CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6 等, 占CYP 酶的95% [1] 。
CYP450 Activity in the Liver
Relative Importance of P450s in Drug Metabolism
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③ CYP2B6 ： 底物：抗抑郁药安非拉酮羟基化，s-美芬妥英，s- 甲苯比妥， 环磷酰胺和异丙酚。 抑制剂：舍曲林，氟伏沙明
④ CYP2C ：在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15 个亚家族，CYP2C是最大的亚家族，其中CYP2C9和 CYP2C19与药物代谢关系密切。 底物：神经系统药物，主要有巴比妥类、安定、丙咪嗪等， 另外甲苯磺丁脲、奥美拉唑、萘普生、布洛芬等镇痛药、S华法令等30 多种药物亦主要由CYP2C代谢[2] 。
S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临 床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要。 R-体竞争性地抑制S-体的羟化代谢，相反，S-体是R-体的弱 抑制剂。这增加了药物相互作用的复杂性。 一些药物虽然对药理活性强的S-华法林清除无直接影响，但 若它能抑制R-华法林的清除，则会连锁反应似地对S-华法林 的代谢产生有显著临床意义的影响。 西咪替丁抑制R-华法林的清除，而对S-体几乎无影响。但临 床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性。这 个奇怪的现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化的机 制来解释
细胞色素P450酶基因的多态性与药物代谢差异性
细胞色素P450酶基因的多态性与药物代谢差异性细胞色素P450酶是一类重要的酶系统，与人体内的许多生理过程息息相关。
然而，P450酶同样是临床药物代谢与副作用形成的重要组成部分，其基因的多态性对于药物代谢的差异性影响也越来越受到关注。
本文将从P450酶基因的多态性以及与药物代谢差异性方面进行探讨。
一、细胞色素P450酶基因的多态性P450酶基因多态性是指基因在人群中存在不同的表型，导致不同的代谢能力。
已经发现人类体内有十几类P450酶，其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等5种常见的P450酶参与药物代谢，也是目前研究最为深入的领域。
P450酶基因多态性主要表现在单核苷酸多态性（SNP）上，即基因在某个位点发生单个核苷酸的变异，而这种变异会影响酶的表达和活性。
以CYP2C19为例，已经确定有两个常见的突变基因类型，分别是CYP2C19*2和CYP2C19*3，这两种基因变异都与CYP2C19酶活性降低有关。
二、药物代谢差异性药物代谢是指机体对药物进行化学反应，将其转化成代谢产物或无活性废物后进行排泄。
药物在体内的代谢通常经过两个相互竞争的途径，即通过细胞色素P450酶系统氧化代谢或通过其他通道进行无氧代谢。
而细胞色素P450酶基因多态性就影响了药物的代谢过程和效果。
以替格瑞洛为例，这是一种用于治疗高血压和心力衰竭的药物。
经研究发现，CYP2D6基因与该药物的效果密切相关。
对于基因型为CYP2D6*4的病人来说，给予正常剂量的替格瑞洛后，其药物浓度过高，易发生低血压和心动过缓等副作用。
而对于基因型为CYP2D6*1的病人来说，则会出现药物在体内的代谢速度过快，药效不足的现象。
三、基于P450酶基因多态性的个体化用药因此，基于P450酶基因多态性的研究可以为药物的个体化用药提供科学依据。
医生需要在用药前了解患者P450酶基因的型别，据此调整药物剂量，避免副作用的发生和药效不佳的情况。
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CYP3A4
• CYP3Ａ4是成人CYP450Ｓ中最重要的成分,约占
CYP450Ｓ总量的30%～40%,居第一位。该酶在许 多内、外源化合物的代谢中起着重要作用包括38个类 别共150多种药物在体内的代谢,还参与部分前致癌物 的活化。
• 外源性化合物： 红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢
素、奥美拉唑、可的松、雌二醇、ＨＭＧ -ＣｏＡ还 原酶抑制剂等
例：年轻的癫痫死亡病例—无明显病理变化 卡马西平+苯妥英钠— 血药浓度降低
思考
• 比较注重知识的积累，较少讨论实际案例
• 医生查房，主要讨论诊断，不查合理用药
方案
医生诊断
药师参与用药决策
合理用药必备条件
临床药理学的基本知识 生物药剂学的基本知识
药物的体内过程
靶部位浓度高、低、持续时间——疗效
药物代谢 是维持血药浓度的关键因素
4%左右。
• 参与异喹胍、抗心律失常、抗高血
压药、三环类抗抑郁药等50多种临 床药物的代谢。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• 人类的CYP2Ｄ6基因簇位于22号染色体的长臂上。 • 最常见的变异等位基因为CYP2Ｄ6Ｂ,是第4外显
是因其主要组成P450的还原型与CO结合体 在450nm处有特征光吸收蜂而得名。
细胞色素 P450 分布广泛，各种脊椎动物、 无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有它的 存在。其分布具有一定的选择性，它分布于 外源化合物进入体内的主要入口组织。
CYP450S的生化功能
CYP450S催化的主要反应有烷基羟基化、烷基环氧化、羟基的氧化、 氨氧硫部位的脱烷基化、氧化性脱氨、脱氢、脱卤素、C-C断裂 等等。
• 内源性化合物： 雌二醇、可待因
CYP3A4
• CYP3Ａ4基因位于7号染色体2区1带,近年来发现的变异
等位基因ＣＹＰ3Ａ4 ｌＢ为5’启动区Ａ290→Ｇ,其分布 频率在白人为4.2%,黑人为66.7%,而在中国人中未见。
• 变异体与酶活性关系有待更深入的研究。 • 尽管CYP3Ａ4活性存在广泛的个体差异,但目前尚无证据
急于 接轨 的管理
用药问题太多
•滥用抗生素—关于上感用抗生素，浪费
25%
养殖业
• 用药剂量过大—产生毒性作用 •联合用药过多—产生药物相互作用
提高医生的用药水平！！！ 提高病人的自我保护意识！！！ 提高职业药师的责任感！！！
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
* WHO报道： 因ADR住院5% 住院病人ADR发生率10-20%
表明其存在遗传多态性。
• 低的CYP3Ａ4活性是浸润期膀胱癌发展的危险因素。
Romker等证实3Ａ4的低活性与ｐ53的过度表达有显著 联系,可能为CYP3Ａ4参与了环境中一种目前尚不清楚的 可诱导ｐ53突变的前致癌物的解毒反应。
CYP2D6-最具遗传多态性的酶系
• CYP2Ｄ6占成ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱCYP450S的总量
前药（prodrug)—酶活化靶向前体药物
• 3毒性明显增强— 异烟肼
• 4致癌性增加—环境致癌物与肿瘤易感性
细胞色素P450概述
肝脏内存在许多药物代谢酶系统:
➢微粒体药物代谢酶系统：—— 主要为细
胞色素450(cytochrome P450,CYP)，
➢非微粒体酶系统
➢肠道菌群酶系统；
CYP450酶系
• 催化药物代谢——药物代谢酶
• 决定药物代谢速度——药物代谢酶活性
• 药物代谢酶存在的部位——肝、肠、脑、肾、肺
• 药物代谢主要途径——氧化、还原、水解、结合
I相
II 相
• 药物代谢酶类型——细胞色素P450
•
非细胞色素P450
药物代谢结果
• 1 失活（减毒或解毒）— 大多数药物
• 2 活性明显增加— 非那西丁 对乙酰氨基酚
Cytochrome P450
细胞色素P450酶 在药物研究中的应用
武汉大学药学院
细胞色素P450 在药物合理用药中的作用
最大的医疗和社会效益 最小的卫生资源投入
安全、有效、经济使用药物 选择正确的药物 正确判断疾病
目前医药界存在的问题
乱研
急于求成的科学家
乱产 乱销 乱用
急于发财的商家
急于救人的医生、 急于治病的病人
• 美国ADR救治费760亿/年；英国39亿/年
* 我国5000-8000万残疾人，听力残疾占1/3，其 中因药物至残占60-80%
不良反应现状
Adverse Drug Reaction ADR
• 武汉地区 • 1/7死于不合理用药，占住院死亡率11% • 处方错误 ：4% • 无必要甾体抗炎药 47% • 不良反应没有得到合理治疗23%
CYP450S分类
• CYP450S由许多异构体组成,这些异构体组成了
Ｐ450酶家族或亚家族。
• (1)线粒体P450：参与类固醇激素的生物合成,
与药物或外来物质代谢无关,不属于药物代谢酶 的范畴; (2)微粒体P450：参与药物、致癌物、类固醇 激素和脂肪酸的代谢。
(3)线粒体和微粒体皆有分布的P450：参与一 些具有重要生理功能的内源性物质的生物合成 与代谢,如血栓素、前列环素、胆固醇、维生素 Ｄ3和胆汁酸等。
• 同一亚族中，根据发现的顺序用阿拉伯数字编序，区分不
同的个体，如CYP3A4、 CYP2C19等
• 再以` 1表示野生型,` 2以后表示变异型的变种,
如CYP1Ａ1` 2
几中重要的CYP450酶
• CYP3A4
• CYP2D6 • CYP2C • CPY1A2 • CYP2E1
由各种p450酶代谢的药物的相对比例
CYP450S命名
• CYP450酶家族是由字母CYP, CYP正体表示酶，斜体
CYP 表示基因
• 根据蛋白质一级结构氨基酸序列的同源性，>40%归为
同一类， 由阿拉伯数字1～10来表示,如：CYP2;
• 每个家族又分为亚家族（subfamily), 同源性>55%归
于同一个亚族，用大写英文字母进行区分,如 CYP3A、 CYP2D 等；
总反应式：
2e-,2H+
RH+O 2
ROH+H2O
P450
由Ｐ450酶所催化的药物Ｉ相反应常为其在体内代谢的限速步骤, 可影响药物的生物利用度,而药物在体内的药动学个体差异往往是 由于参与代谢的Ｐ450酶活性的个体差异所致,因为Ｐ450酶活性 常受到遗传因素、年龄、疾病状态或其它药物相互作用的影响而 发生改变。