雌激素的作用机制概述

雌激素的作用机制概述发表时间：2012-09-27T10:44:16.763Z 来源：《医药前沿》2012年第9期供稿作者：刁爱芹[导读] 雌激素通过核受体发挥其转录调节作用，与辅因子的相互作用或结合到ERE上。

刁爱芹 (江苏泰州职业技术学院 225300) 【摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。

但许多实验已证明E2也可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。

另外，膜受体介导的信号通路也可以通过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。

【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-02 1 引言雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和中枢神经系统。

雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受体家族成员之一。

ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由于雌激素的组织选择性作用。

配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。

雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。

雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。

快速的信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。

此外，雌激素激活的信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。

近年来，已有许多实验证明了核受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素快速非核效应的生理学作用等。

2 雌激素的核效应雌激素的核效应是通过核受体家族成员的雌激素受体ERα和ERβ介导的，经典的ERs效应是作为核受体发挥其核效应：ER结合E2后使ER从抑制性复合体中释放并形成同源二聚体转入到核中，通过结合到雌激素反应元件（ERE）上并招募多种辅因子来调节其他转录因子的表达。

胞内信号途径也能调节nER的作用。

不同的激酶像PKA、MAPK及A-CDK2可以磷酸化ERαN端的一些残基如104位、106为的丝氨酸残基，丝氨酸残基磷酸化后可调节许多受体功能，如通过泛素-蛋白酶体途径下调nER的表达、nER的核定位、nER的二聚化作用及转录活性等。

除了直接作用于nER，这些信号途径还可通过调节辅因子对nER发挥调节作用[6]。

3 膜受体介导的雌激素效应雌激素（E2）除了发挥核效应外还可引起膜介导的快速反应。

E2处理细胞能快速引起许多蛋白激酶的激活并调节通过细胞膜的离子流。

由于这些瞬时反应并不会受到蛋白合成抑制剂的抑制，因此可确定mER的参与,并且，使用膜不通透性雌激素如E2结合牛血清白蛋白（E2-BSA）能模拟E2膜信号转导途径引起的快速反应。

在乳腺癌细胞和内皮细胞中研究发现，E2或E2-BSA能激活MAPK，MAPK由MAPK激酶（MEKs）使特定部位的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化从而被激活。

MEKs自身可被许多激酶像Raf蛋白激活，然后受到Ras家族成员的调节。

mER与E2结合后引起受体酪氨酸激酶（RTK）像EGF和IGF-1受体活化，通过蛋白复合体转导信号，致使Ras的活化。

除了这条通路外，MAPK的激活还可以受到G蛋白偶联受体通过受体酪氨酸激酶Src和PI3K信号通路的调节，胞内钙离子也能调节Ras的活性[7, 8]。

Src-PI3K-Akt-eNOS模式是内皮细胞中调节E2依赖的NO释放的一条通路。

从mER发出的信号通过G蛋白和Src复合体转移到PI3K上，然后PI3K激活Akt从而激活eNOS。

PLC-PKC-cAMP-PKA是神经元中E2调节K+流的一条通路，肠细胞中E2也能激活这条通路从而改变胞内Ca2+浓度[4]。

3.3 mER信号通路调节非nER的转录因子活化的信号通路如MAPK和PKA能影响许多非ER转录因子的磷酸化状态，从而改变其他基因的表达，因此，mER介导的信号级联途径则是E2调控基因表达的另一种机制。

许多转录因子都受到mER依赖的信号通路的调控，如CREB。

在脂肪细胞和结肠癌细胞中，E2或E2-BSA可通过MAPK通路诱导CREB 的转录激活，CREN激活后引起许多基因像c-fos和UCP-2的表达。

而在成神经瘤细胞中，mER通过cAMP-PKA这条信号通路激活CREB，诱导神经降压肽基因的表达。

这个例子可反应许多通过mER介导的细胞特异性的信号通路的调控[9]。

血清反应因子（SRF）和ELK1也是mER介导的转录因子，它们调控c-fos的表达。

在人MCF-7乳腺癌细胞中，SRF可通过MAPK和PI3K两条通路激活，这表明不同的信号通路能够协同发挥作用[9]。

在血管内皮细胞中发现有一大群基因可通过mER介导PI3K信号通路调控。

E2处理40min后可上调大约有250个基因表达，使用PI3K通路抑制剂LY294002后会抑制这一反应[10]。

许多典型的mER介导的基因还可由nER和其他转录因子直接的相互作用调控，因此，在以后的研究基因表达的调控中，除了考虑mER信号通路的作用外，还需考虑nER和其他转录因子间的相互作用。

3.4 E2的膜效应调节其核效应已知E2处理后能增加nER的磷酸化状态，且突变重要的磷酸化位点能降低nERs的转录活性。

如在人HEK293细胞和MCF-7细胞中，E2处理后能使一种nER的辅激活剂AIB1磷酸化，许多胞内信号像p38、JNK、ERK1/2通路参与这一过程，下调这些激酶能明显抑制nER的核效应。

此外，mER诱导MAPK和PI3K通路对nER调控的基因表达也发挥重要作用[11]。

mER还可通过许多其他机制调节nER的作用，如引起核受体辅激活剂基因的快速表达，这些辅激活剂可以调节E2缓慢的核效应，但这一机制还需进一步证明。

4 结论雌激素通过核受体发挥其转录调节作用，与辅因子的相互作用或结合到ERE上。

mER介导的信号通路的调节扩展了E2的作用方式，这些信号通路可调节其他许多转录因子的活性，也可以调节nER及其辅因子来发挥作用，这种雌激素的膜受体作用方式可能在其他甾类激素作用方式中也有存在。

核受体、膜受体作用方式的相互作用可能还需进一步研究证实参考文献[1] Abraham I M, Todman M G, Korach K S, et al. Critical in vivo roles for classical estrogen receptors in rapid estrogen actions on intracellular signaling in mouse brain[J]. Endocrinology. 2004, 145(7): 3055-3061.[2] Metivier R, Penot G, Hubner M R, et al. Estrogen receptor-alpha directs ordered, cyclical, and combinatorial recruitment of cofactors on a natural target promoter[J]. Cell. 2003, 115(6): 751-763.[3] Cowley S M, Hoare S, Mosselman S, et al. Estrogen receptors alpha and beta form heterodimers on DNA[J]. J Biol Chem. 1997, 272(32): 19858-19862.[4] Ho K J, Liao J K. Nonnuclear actions of estrogen[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002, 22(12): 1952-1961.[5] Kelly M J, Levin E R. Rapid actions of plasma membrane estrogen receptors[J]. Trends Endocrinol Metab. 2001, 12(4): 152-156.[6] Revankar C M, Cimino D F, Sklar L A, et al. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling[J]. Science. 2005, 307(5715): 1625-1630.[7] Dos S E, Dieudonne M N, Pecquery R, et al. Rapid nongenomic E2 effects on p42/p44 MAPK, activator protein-1, and cAMP response element binding protein in rat white adipocytes[J]. Endocrinology. 2002, 143(3): 930-940.[8] Migliaccio A, Di Domenico M, Castoria G, et al. Tyrosine kinase/p21ras/MAP-kinase pathway activation by estradiol-receptor complex in MCF-7 cells[J]. EMBO J. 1996, 15(6): 1292-1300.[9] Bjornstrom L, Sjoberg M. Signal transducers and activators of transcription as downstream targets of nongenomic estrogen receptor actions[J]. Mol Endocrinol. 2002, 16(10): 2202-2214.[10] Zhang D, Trudeau V L. Integration of membrane and nuclear estrogen receptor signaling[J]. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2006, 144(3): 306-315.[11] Faivre E, Skildum A, Pierson-Mullany L, et al. Integration of progesterone receptor mediated rapid signaling and nuclear actions in breast cancer cell models: role of mitogen-activated protein kinases and cell cycle regulators[J]. Steroids. 2005, 70(5-7): 418-426.。