内源性抗原的递呈过程
抗原加工和呈递的途径
抗原加工和呈递的途径一、引言免疫系统是人体抵抗外界病原体侵袭的重要防线，而抗原加工和呈递则是免疫系统中的重要环节。
本文将从抗原加工和呈递的途径出发，探讨免疫系统中的这一过程。
二、抗原加工和呈递的基本概念抗原加工和呈递是指机体内的抗原被专门的抗原呈递细胞加工处理后，以特定方式展示给免疫系统中的其他细胞，从而引发免疫反应。
抗原加工和呈递的途径主要包括内源途径和外源途径。
三、内源途径内源途径是指机体内源性产生的抗原经过细胞内加工处理后被呈递给免疫系统中的其他细胞。
内源途径主要涉及到胞内抗原加工和呈递过程。
1. 胞内抗原加工胞内抗原加工主要发生在细胞的胞浆中。
当病原体侵入细胞内时，病原体会被细胞吞噬形成内体。
内体随后与溶酶体融合，形成内酶体。
在内酶体中，病原体被酶解为小片段，并与类II主要组织相容性复合物（MHC-II）相结合。
2. 胞内抗原呈递经过抗原加工的病原体片段与MHC-II相结合后，会被胞浆膜包裹形成内酶体囊泡。
内酶体囊泡随后与细胞膜融合，将MHC-II上的抗原片段呈递到细胞膜上，供其他免疫细胞识别和激活。
四、外源途径外源途径是指机体外源性的抗原经过特定的细胞加工处理后被呈递给免疫系统中的其他细胞。
外源途径主要涉及到胞外抗原加工和呈递过程。
1. 胞外抗原加工胞外抗原加工主要发生在组织的固有抗原呈递细胞中。
当外源性抗原侵入机体后，固有抗原呈递细胞会通过吞噬作用将抗原摄入，并形成胞吞噬体。
胞吞噬体随后与溶酶体融合，形成溶酶体。
在溶酶体中，抗原被酶解为小片段，并与类II主要组织相容性复合物（MHC-II）相结合。
2. 胞外抗原呈递经过抗原加工的抗原片段与MHC-II相结合后，会被胞吞噬体膜包裹形成胞吞噬体囊泡。
胞吞噬体囊泡随后与细胞膜融合，将MHC-II上的抗原片段呈递到细胞膜上，供其他免疫细胞识别和激活。
五、抗原加工和呈递的意义抗原加工和呈递的途径是免疫系统中的重要过程，它能够激活免疫系统中的其他细胞，引发针对抗原的免疫反应。
内源性抗原的递呈过程
内源性抗原的递呈过
程
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内源性抗原的呈递过程：
内源性抗原是指APC细胞内合成的抗原，如病毒感染的细胞所合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原以及胞内某些自身成分等。
提呈内源性抗原的APC主要是一些病毒感染的细胞、肿瘤细胞等广义的APC。
内源性抗原提呈途径又称为胞质溶胶或MHC-I类途径，其具体过程是：指内源性抗原如病毒感染细胞或肿瘤细胞合成的蛋白被胞质溶胶中蛋白酶体（LMP）降解为小分子抗原肽（8-13个氨基酸）后，经TAP转运至内质网，在内质网中抗原肽与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，转运至APC表面，供CD8+T细胞的TCR识别。
具体概括成以下三点：
第一，内源性Ag多肽的产生：内源性抗原通常来源于胞内蛋白，核蛋白，病毒蛋白、瘤Pr等。
它们
泛生物素化及在蛋白酶体中降解，产生8-12aa短肽（适合与MHC I类分子结合）。
第二，多肽的转运：TAP将内源性Ag肽从蛋白酶体向内质网转运，内质网中MHC I类分子与多肽结合形成稳定的复合物。
第三，内源性Ag递呈，复合物以胞吐空泡的形式至靶细胞表面递呈给CD8T细胞。
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第 14 章 抗原提呈
第 14章 抗原提呈
第二节 抗原的处理和提呈
一、Ag的摄取
1、抗原的分类：外源性抗原、内原性抗原
2、APC 对抗原的摄取
（1）B细胞：BCR结合 胞饮
（2）单核巨噬细胞：吞噬 吞饮 受体介导的胞吞
（3）DC
二、抗原的加工处理过程
外源性抗原由专职抗原提呈细胞摄取―――在内体溶酶体里降解成抗原肽―――在 内体溶酶体小泡内和MHC-Ⅱ分子结合―――运输到细胞表面――提呈给CD4+T细胞 内源性抗原在靶细胞内合成――在蛋白酶体内降解成抗原肽―――由抗原肽转运体 运输到内质网腔里和MHC-Ⅰ分子结合――运输到细胞表面――提呈给CD8＋T细胞。
图1、外源性抗原的加工处理过程
图2、 内源性抗原的处理过程。
抗原提呈
第十五章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈一、概念1.抗原提呈：一些细胞能够摄取、加工、处理蛋白质，使其降解成小肽，并由细胞的MHC分子将肽运送到细胞表面供T细胞识别的过程。
2.T细胞识别线性抗原肽，需抗原提呈，识别过程具有MHC限制性；这种识别方式可以进一步活化B 细胞而产生特异性体液免疫反应或活化其他T细胞和巨噬细胞而引起特异性细胞免疫反应（Th细胞的作用）。
二、抗原的处理和提呈过程1.外源性抗原和内源性抗原1)内源性抗原：胞浆内合成的抗原，如被病毒感染细胞合成的病毒蛋白、细胞内感染细菌的产物或裂解片段和肿瘤细胞内合成的蛋白等；2)外源性抗原：通过吞噬小体进入细胞的抗原，如可被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、可溶性蛋白质抗原等；2.两类MHC分子结合的肽来源不同1)MHC I 类分子：结合来源于胞浆蛋白的肽（约8-10aa长），由CD8+T细胞识别；2)MHC II 类分子：结合膜结构小泡中的肽（约10-30aa长），由CD4+T细胞识别；3.MHC I类分子提呈肽的过程1)泛素：76aa，负责给要降解的蛋白加标签；2)泛素加标签步骤：a)泛素+E1->泛素-E1；b)泛素-E1+E2->泛素-E2；c)泛素-E2+被降解蛋白->泛素-蛋白；d)更多泛素加到蛋白上形成降解标签；3)26S蛋白酶体=19S帽蛋白+20S核心复合物；为圆筒形；a)20S核心复合物：圆桶形两头两个a环各含7个不同的a-型多肽；圆桶形中间两个b环个含7个不同的b-型多肽；b1, b2, b5亚基为蛋白酶体活性部位；b)19S帽蛋白：圆桶的最外端，20个亚单位组成；可识别带有多个泛素的蛋白，使它们去折叠，移去泛素，使线性化的蛋白进入蛋白酶体核心；4)免疫蛋白酶体：将蛋白降解为抗原肽；由IFN-γ诱导蛋白酶体形成；b1i (LMP2)、b5i(LMP7)、b2i (MECL-1)、PA28a、PA28b；5)TAP：为TAP1和TAP2形成的异二聚体；通过与肽装载复合物相互作用，将胞浆内的肽转运到内质网中；6)肽装载复合物：tapasin（跨膜糖蛋白）+calreticulin（凝集素型分子伴侣，稳定MHCI类分子）+ERp57（巯基的氧化还原酶，通过改变MHCIα2结构域使抗原结合沟槽更适合抗原肽；7)总过程a)部分折叠的MHCI类分子α链在与β2m结合之前与Calnexin结合b)MHCIα/β2m复合物与Calnexin解离，结合分子伴侣复合物，通过tapasin结合TAP；c)胞浆内的蛋白被蛋白酶体降解为肽片段；d)TAP转运抗原肽入内质网，抗原肽结合MHCI类分子，并使MHCI稳定折叠，稳定的抗原肽/MHCI复合物被转运表达与细胞膜；e)4.MHC II类分子提呈肽的过程1)内体（MIIC）：吞噬小体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，再在胞浆内形成一种包裹抗原性的膜性细胞器，叫做内体；内体富含MHCII类分子，进入其内的蛋白质在酸性环境种被附着与内体膜上的酸性蛋白酶水解；它和溶酶体都是抗原提呈细胞加工处理抗原的主要场所；2)不变链（恒定链Ii）：防止MHC II类分子在内质网中与肽结合，并将MHC II类分子从内质网引入MIIC；每三个MHC II类分子和三条Ii形成一个九聚体；3)CLIP：不变链降解后留下一段与MHC分子结合的小肽；（下图过程要掌握）4)HLA－DM/HLA－DO：使MHC II类分子与CLIP解离并与肽片段结合；5)总过程：a)抗原提呈细胞将细胞外蛋白抗原摄入内吞泡中；b)在内体和溶酶体中加工摄取的蛋白抗原；c)MHCII类分子的生物合成及转运至内体；d)加工后的抗原肽与MHCII类分子在内质体腔中结合（掌握CLIP中图示过程）；e)在细胞表面表达抗原肽-MHC分子复合物；5.MHC I类分子交叉呈递外源性抗原肽1)肽交换模型：装载有肽的MHC I类分子通过细胞膜内化作用到达吞噬小体，与MHCII类分子同处一室，在此处它们之间结合的肽发生交换；Sec61复合物：孔状，将内质网中错误折叠的蛋白质运回胞浆降解；2)内质网参与模型：内体或吞噬溶酶体可与内质网融合，其中的抗原肽可直接负载MHCI类分子，或被逆向转运到胞浆再经蛋白酶体处理后循经典MHCI类途径处理和提呈；三、抗原提呈细胞1.概念1)MHCI类分子在所有有核细胞中表达；MHCII类分子在专职抗原提呈细胞中表达；2)三种专职抗原提呈细胞：树突状细胞、巨噬细胞、B细胞3)抗原提呈细胞具备条件：a)摄取并加工处理抗原；b)通过MHC分子将抗原在细胞表面提呈；c)表达粘附分子使T细胞和APC紧密接触；d)表达协同刺激分子，给T细胞第二信号4)免疫突触：T细胞和APC相接触的区域；a)过程：细胞之间的接触导致细胞骨架蛋白极化，细胞内囊泡和表面受体移动到接触面；持续时间短，下游细胞反应取决于接触时间的长短、信号的强弱、周围环境等因素；b)组成分子：c-SMAC(TCR,CD2,CD4,CD8,CD28,PKC-θ);p-SMAC(LFA-1,ICAM-1,talin);2.树突状细胞对抗原的提呈1)来源：多能造血干细胞分化为淋巴干细胞和造血干细胞，后二者中前者分化为淋巴系DC，后者分化为髓系DC；2)分类a)淋巴组织DC：并指状DC（interdigitating cell，IDC）；滤泡DC(follicular dendriticcell, FDC) ；b)非淋巴组织DC：表皮中的DC（Langerhans' cells，LC）；间质DC（interstitial）DC ；c)体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell），血液中的DC ；3)三途径：巨吞饮作用（非特异性结合可溶性抗原）；受体介导的内吞作用；吞噬大的颗粒；4)过程：DC摄入抗原后将其降解成小肽，并与MHC II类分子结合。
抗原的摄取、加工、处理和呈递过程
抗原的摄取、加工、处理和呈递过程细胞免疫应答是指T细胞接受抗原刺激后，转化为效应T细胞而发挥的免疫效应。
但这个抗原刺激并不是直接的，而是要形成复合体后才能识别。
学生问题试题解析试题：下图是特异性免疫中抗原刺激相应细胞的图示，以下叙述错误的是( )A．成熟的T淋巴细胞和成熟的B淋巴细胞表面只有对应于一种抗原的受体B.成熟的T淋巴细胞和成熟的B淋巴细胞都能被相应的抗原刺激C.细胞毒性T细胞只能识别呈递在抗原－MHC复合体上的抗原D.成熟的B淋巴细胞表面的每个受体能结合两个抗原分子解析：成熟的T淋巴细胞和成熟的B淋巴细胞表面只有对应于一种抗原的受体，体现出特异性免疫，A正确；成熟的T淋巴细胞只能识别呈递在抗原－MHC复合体上的抗原，成熟的B淋巴细胞能识别相应的抗原，B 错误；细胞毒性T细胞只能识别呈递在抗原－MHC复合体上的抗原，不能直接识别抗原，C正确；成熟的B 淋巴细胞表面的每个受体，是膜性抗体，有两臂，能结合两个抗原分子D正确。
故答案为B。
抗原的递呈和识别抗原可以分为外源性抗原和内源性抗原。
内源性和外源性抗原的产生外源性抗原是指抗原递呈细胞（APC）如巨噬细胞，从细胞外部摄取的，存在于细胞囊膜系统内的蛋白质抗原。
此类抗原在被溶酶体降解成短肽后，通过抗原肽－MHCⅡ类分子复合物提呈给辅助性T细胞（CD4+T细胞）识别，诱导CD4+T 细胞参与的免疫应答。
经专职APC摄取，加工，处理，提呈的外源蛋白质均属于此类，抗原识别受MHCⅡ类分子限制。
对外源性抗原的摄取、加工、处理和递呈：巨噬细胞等对外源性抗原的识别大多是随机捕获，无特异性识别能力。
抗原被摄取后内化形成吞噬体，与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，外源性抗原在酸性环境中被多种水解酶降解形成抗原多肽，同时在内质网中新合成的MHCⅡ类分子转运到内体，并与其内具有免疫活性的多肽结合，形成抗原－MHCⅡ类分子复合物，再经高尔基体转运并呈现于抗原呈递细胞如巨噬细胞的表面供辅助性T细胞和细胞毒性T细胞识别。
抗原的加工与呈递
成熟DC -/+ -/+ ++
大于100小时 7×106 ++ -/+ ++ 提呈抗原
2、巨噬细胞 (Macrophage, Mφ)
来源、分布
前单核细胞（骨髓） 单核细胞（血液） 巨噬细胞（组织器官）
单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） 透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆
指由细胞外进入细胞的蛋白质抗原
细胞摄入的各种病原体和疫苗 在吞噬体和内体中生长的病原体 摄入的自身蛋白
抗原递呈细胞内加工，由MHCⅡ分子递呈
Listeria
M
M
M
M
二、抗原递呈细胞
抗原递呈细胞 (antigen presenting cell，APC)
能够摄取、加工、处理抗原并将Ag信 息递呈给抗原特异性淋巴细胞（T细胞） 的一类免疫细胞。包括巨噬细胞、树突 状细胞、成熟B细胞等
Uptake and degradation of exogenous antigens
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体 内体与溶酶体融合形成内体/溶酶体 Ag被蛋白酶降解成Ag肽
抗原加工区室（compartments）
APC以胞吞作用摄入Ag，形成内体
Membrane Ig receptor
2、MHCⅡ类分子的合成及转 运
Biosynthesis and transportation of MHC classⅡ molecules
粗面内质网中MHCⅡ类分子合成 与Ii链结合成 (αβIi)3复合物
Conception
Ⅰi链
Ⅰa-associated invariant chain，Ⅰa分子相关的不变链 协助Ⅱ类分子折叠和装配 阻止Ⅱ类分子与ER中的新合成的肽或内源性抗原肽结合 引导Ⅱ类分子进入内体
MHC分子的结构
（一）、MHC分子的抗原肽结合槽
肽槽是接纳抗原肽的部位 肽槽结构：侧壁为相反走向的两组α螺旋。
底部是一组8个折叠的β片层。 凹槽：肽槽中凹陷的部位。
凹槽是MHC分子与抗原肽的氨基酸残基高 亲和力结合的部位。此时，氨基酸残基称为铆 钉残基，凹槽称为铆钉位。
MHC-I 分子
a1
COOH （衔接 a3）
mRNA 多肽（编码产物）
单倍体1 单倍体2
基因座 1
复等位基因1* 01
基因座 2
复等位基因2* 01
基因座 3
复等位基因3* 02
复等位基因1* 01
复等位基因2* 02 复等位基因3* 01
HLA-DR 基 因 单 倍 体
HLA－DR8
DRB1* 08
HLA－DR1
DRB1* 01，10
HLA－DR51
a1 a2
b2M
NH2
NH2
a3
COOH
COOH
a1
NH2
a2
b1
NH2
b2
COOH
COOH
（一）、MHC分子的结构 (均为跨膜结构 )
MHC-Ⅰ分子结构
MHC-Ⅱ分子结构
组成： 结构域：
由α链和β2-m组成。 由α链和β链组成 β2-m非MHC编码 α链有3个结构域 α、β链各有2个结构域
（α1、α2、α3） （α1、α2和β1、β2
DRB1* 15，16
HLA－DR52
DRB1* 03，11－14
HLA－DR53
DRB1* 04，07，09
DRB 6
DRB 6
DRB 5
DRB 2
DRB 3
DRB 7
DRB 8
抗原递呈细胞与抗原递呈
DC1诱导Th1分化，而DC2诱导Th2分 化。
分化、发育、成熟及迁移
髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之
甚少。
很强的内吞、加工、处理抗 原的能力，但处理初始T细胞
和MLR的能力较弱
主要标志为CD1a、CD11c、CD83， 高水平表达MHC- Ⅰ/Ⅱ类分子，
Mφ是体内功能最为活跃的细胞之一。
网状内皮细胞系统 reticuloendothelia
l system, RES
早期： Mφ+网状细胞
单核吞噬细胞系统 mononuclear phagocyte
system, MPS
现在
单核巨噬细胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜） 胞浆颗粒明显（中透射电镜） 腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）
基本概念
专职抗原提呈细胞（professional APC）： 具有显著的抗原摄取、加工和提呈功能，组成
性表达MHC II类分子、协同刺激分子的一类细 胞。 主要包括树突细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞。 是体内主要负责免疫激活的成分。
基本概念
非专职或兼职抗原提呈细胞 （non-professional APC）
抗原提呈细胞与 抗原提呈
Antigen Presenting Cells and Antigen Presentation
1973年 ---DCs T细胞不能识别天然蛋白质抗原，抗
原肽是与MHC分子一起被识别的。 20世纪80年代
T细胞只能识别与MHC分子形成复合物 的抗原肽成分，需要其他免疫细胞辅助：将天 然蛋白质抗原降解为多肽，形成MHC-肽复合物， 被T细胞识别。
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内源性抗原的呈递过程：
内源性抗原是指APC细胞内合成的抗原，如病毒感染的细胞所合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原以及胞内某些自身成分等。
提呈内源性抗原的APC主要是一些病毒感染的细胞、肿瘤细胞等广义的APC。
内源性抗原提呈途径又称为胞质溶胶或MHC-I类途径，其具体过程是：指内源性抗原如病毒感染细胞或肿瘤细胞合成的蛋白被胞质溶胶中蛋白酶体（LMP）降解为小分子抗原肽（8-13个氨基酸）后，经TAP转运至内质网，在内质网中抗原肽与MHC-I类分子结合，形成抗原肽/MHC-I类分子复合物，转运至APC表面，供CD8+T细胞的TCR识别。
具体概括成以下三点：
第一，内源性Ag多肽的产生：内源性抗原通常来源于胞内蛋白，核蛋白，病毒蛋白、瘤Pr等。
它们
泛生物素化及在蛋白酶体中降解，产生8-12aa短肽（适合与MHC I类分子结合）。
第二，多肽的转运：TAP将内源性Ag肽从蛋白酶体向内质网转运，内质网中MHC I类分子与多肽结合形成稳定的复合物。
第三，内源性Ag递呈，复合物以胞吐空泡的形式至靶细胞表面递呈给CD8T细胞。