恩必普发展历程
丁基苯酞研发的实践体验--冯亦璞
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Vehicle
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Nim 0.3
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Drug
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ischemia
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norm 5
抑制谷氨酸释放
丁基苯酞抗脑缺血损伤的多种 作用机制(二)
增加内皮细胞 NO,eNOS,PGI2, (与增加rCBF有关) 降低[Ca2+]i (抑制细胞内钙库释放)
抑制炎症,抑制粘连分子
保护神经细胞（高K+，低糖低氧，NMDA，H2O2，Aβ）
脑保护作用是通过多种作用机制，以干预脑损伤的多个病理环节。
1.改善脑血流的药物
溶栓药:
rt-PA(重组组织型纤溶酶原激活剂) FDA批准,时间窗3h内,颅内出血6.4% 溶栓效果优于尿激酶 尿激酶,6h内, “九五”攻关随机双盲研究 初步结果(+) 原尿激酶,链激酶(-)
降纤药:
降纤酶、巴曲酶
可改善急性患者近期神经功能及日常生活能力 （需注意出血倾向）
及制剂高技术产业化示范工程”项目资助(计高技
[2002]2269号)。 4. 国家“十五”863重大科技专项“创新药物与中药现 代化”项目的支持(2002AA2Z3101, 2002,11～)
丁苯酞开发的背景和依据
脑卒中流行病学
死亡率和致残率很高 经济负担和社会负担 脑卒中的防治已成为医药卫生 工作中的重要课题
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60
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恩必普的作用与功能主治
恩必普的作用与功能主治1. 恩必普的基本介绍恩必普（英文名：Enbipu）是一种常用的药物，其主要成分是恩贝曲唑。
恩必普常被用于治疗一些疾病，并且在临床上被广泛应用。
下面将介绍恩必普的作用与功能主治。
2. 恩必普的作用恩必普主要通过以下几个方面发挥其作用：2.1 抗炎作用恩必普可以抑制炎症反应的发生，减轻组织炎症的症状。
它能够抑制炎症介质的生成，降低炎症细胞的活性，从而减少炎症反应导致的组织损伤。
2.2 免疫调节作用恩必普可以调节免疫系统的功能，增强人体免疫力。
它可以调节免疫细胞的活性和数量，增强巨噬细胞的吞噬活性，提高抗体的生成能力，从而增强机体的抵抗力。
2.3 抗氧化作用恩必普具有一定的抗氧化作用，可以帮助清除体内的自由基，减轻自由基对细胞的损伤，并有助于维持细胞的正常功能。
2.4 促进血液循环恩必普可以促进血液的循环，增加微循环的流动，改善组织的供氧状况，加速代谢产物的排除，有助于组织的修复和恢复。
3. 恩必普的功能主治由于恩必普的多种作用，它具有以下几个功能主治：3.1 抗炎消肿恩必普可以减轻炎症反应引起的组织肿胀和疼痛，适用于关节炎、肌肉疼痛等病症的治疗。
3.2 免疫调节恩必普可以调节免疫系统的功能，改善免疫力，适用于免疫力低下、易感染等情况的治疗。
3.3 改善微循环恩必普能够促进血液循环，改善微循环，适用于血液循环不畅、末梢循环障碍等情况的治疗。
3.4 抗氧化抗衰老恩必普具有一定的抗氧化作用，可以延缓细胞老化，适用于抗衰老、抗氧化治疗。
3.5 组织修复恩必普可以促进组织细胞的修复和再生，适用于创伤、溃疡等伤口的治疗。
4. 使用注意事项使用恩必普时应遵循以下注意事项：•请在医生的指导下使用，不能自行调节剂量和使用时间。
•对恩必普过敏者慎用，出现过敏症状应立即停止使用，并咨询医生。
•孕妇、哺乳期妇女和儿童慎用，需在医生指导下使用。
•在使用期间如出现不良反应，请及时告知医生。
•请注意与其他药物的相互作用，使用前请咨询医生。
恩必普发展历程
“抗惊药物”
• 70年代末，丁苯酞被证明有明显抗惊及中 枢镇静作用。 • 80年代，经研究丁苯酞具有广谱抗惊作用。 能增强大鼠学习记忆，促进和改善小鼠学 习记忆的获得和巩固的作用。 • 由于丁苯酞抗惊作用的剂量与毒性剂量接 近，因而没有被继续开发。
二次研究
• 90年代 冯亦璞等药学专家对丁苯酞的生理功能进行 了更深入的研究。 • 经多种模型筛选发现其具有明显的脑缺血 损伤保护作用，且毒副作用小。
谁最先发现丁苯酞
• 在pubmed上检索到最早报道丁苯酞 （butylphthalide）的文献为日本人，时间为 1966年
丁苯酞在中国
• 七十年代中国医学科学院药物研究所科研 人员开始了对芹菜有效成分的系统研究。 • 1978年杨峻山教授从芹菜籽挥发油中分离 出芹菜甲素 • 1980年杨靖华合成了消旋正丁基苯酞(DLbutylphthalide,NBP)
• 研究丁苯酞在 研究丁苯酞在SHR的降血压和扩血管的机制，实验提示丁苯酞的扩血 的降血压和扩血管的机制， 的降血压和扩血管的机制 管的作用可归因于阻滞钙通道，很可能是电压和受体依从性钙通道， 管的作用可归因于阻滞钙通道，很可能是电压和受体依从性钙通道， 因而能降低SR的收缩压 的收缩压。 因而能降低SR的收缩压。
学术定位
• 石药集团对恩必普的学术定位：
“重构微循环，保护线粒体”
• 恩必普的作用机制基本是建立在冯亦璞等 在研究丁苯酞时所得的实验结果。
对脑细胞的影响
• 能降低脑缺血侧皮层Calcineurin 和Calpain 的活性,从 而阻止神经细胞凋亡的启动； • 抑制低糖低氧刺激后神经细胞谷氨酸和5-羟色胺释 放,这是抗脑缺血作用的机制之一； • 抑制低糖低氧条件下神经细胞内钙升高,作用环节 主要是抑制细胞内钙库的释放而造成的脑细胞损伤 ,发挥良好的脑保护作用； • 对抗氯化钾及NMDA 诱导的神经细胞损伤； • 对低糖低氧引起的细胞损伤也有很好的保互作用； • 明显改善大鼠缺血脑线粒体呼吸链的功能。
一类新药_学术_自驾_无压力_曾军
医药经济报/2014年/6月/16日/第004版营销一类新药：学术“自驾”无压力曾军最近15年，中国约有50多种创新药上市，主要为化学药和生物制剂，涵盖心脑血管与肿瘤、感染性疾病等方面，部分产品有国外的原研模型，部分属于自主研发。
但相当一部分品种的上市表现并不如研发时设想的美好，是市场营销、品牌建立的问题，还是产品的学术塑造不到位？来看看以下产品的成功经验——爱若华：分享拉近医患一类新药爱若华（来氟米特片）的适应症为成人类风湿关节炎，有改善病情、控制骨质破坏的作用。
该产品在海归学者肖飞的带领下，由苏州长征欣凯制药自主研发，2000年在中国上市销售。
安万特公司的来氟米特商品名为Arava，1998年在美国上市后，又在其他数十个国家上市，但未在中国上市。
从时间点来看，爱若华和Arava的上市时间差别不大。
问题来了，爱若华没有所谓的原研学术模式便车可搭。
长征欣凯只能自己思考爱若华的营销之路，在坚持学术推广的大前提下，爱若华积极参与临床Ⅳ期病例研究，收集各种数据，包括安全性数据。
来氟米特有一定的肝肾毒性，需要很好的观测。
同时，组建专业的推广团队，整合风湿病领域的各种学术活动资源，利用各种机会，向处方医生传递爱若华的学术信息。
风湿性疾病领域比较特殊，爱若华的营销团队在认真分析产品、治疗领域、患者与处方医生后发现，之前该领域的医患互通很少，风湿性关节炎患者往往有很强的自卑心理，得不到更好的社会人文关怀，医生临床工作繁忙，也很难与患者深度沟通。
看到这一点，爱若华的营销团队很早就建了一个医患沟通平台“手拉手博客”，积极组织医生和患者书写临床治疗过程中的心得并分享，汇编成《医生的一天》等文集，以及许多患者文章，如《遗憾与感激——我与爱若华不能不说的故事》等。
利用这种方式，爱若华凝聚了大部分患者，也留住了大部分处方医生群体。
2004年2月，日本有5名患者服用安万特的Arava后发生间质性肺炎致死，事发后，欣凯团队向社会提供产品上市后2万多份“安全性表格”数据，针对药监部门、医生和患者迅速做出信息反馈。
丁苯酞的药理作用与药动学研究及临床评价
丁苯酞的药理作用与药动学研究及临床评价关键词丁苯酞软胶囊药理作用药动学研究临床评价丁苯酞软胶囊（butylphathlide soft capsules），商品名恩必普（NBP），又称丁基苯酞，其化学名称为消旋-3-正丁基苯酞（3-n-butylphathlide），分子式C12H14O2，相对分子质量190.24。
dl-3-正丁基苯酞最初是由杨峻山从芹菜籽中提取出来的左旋体，故又名芹菜甲素（apium graveolens linn）。
后经人工合成为消旋体。
临床主要用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
2002年取得国家新药证书，经过临床试验由石药集团开始生产应用与临床。
药理作用20世纪90年代，著名神经药理学家冯亦璞对丁基苯酞进行了一系列深入研究，发现其多种脑保护作用与机制，同时也有其他学者对其进行研究试验，具体如下。
抑制血小板、血栓形成方面：缺血性脑病发生后，血液处于高黏、高凝、高聚状态，血栓形成是脑缺血性疾病的主要原因之一。
因此，抗血栓治疗在防治脑血管疾病中有重要意义。
冯亦璞等［4］用半血栓形成术及比浊法，观察左旋、右旋和消旋丁［6］基苯酞（l-NBP，d-NBP，dl-NBP）及阿司匹林，Ticlopidine 对大鼠血栓湿重和血小板聚集的影响，结果显示：NBP 3种结构形式均有抑制血小板聚集和抗血栓形成的作用。
其中：l-NBP作用最强，d-NBP作用较弱，dl-NBP 介于l-NBP和d-NBP之间。
NBP，Asp和Ticlopidine对不同类型的血小板聚集诱导剂的作用强度有区别，表明其可能作用于不同的途径［1］。
徐少峰等［2］研究了l-NBP、d-NBP和dl-NBP在小鼠急性肺栓塞实验中的作用。
结果显示：l-NBP，dl-NBP均明显增加肺栓塞小鼠的生存率，作用强度为阿司匹林的65%，但d-NBP没有明显作用。
另外，徐皓亮等［3］也进行了大鼠体内抗栓试验和体外抑制血小板功能，结果显示：3种NBP旋光异构体中，l-NBP的作用强度最为显著，对其机制初步分析，认为l-NBP有抑制血小板5-HT释放，升高血小板内cAMP水平的作用，其抗血栓机制于其他抗血栓药不同。
恩必普幻灯-重构微循环,保护线粒体
PE或聚丙烯弹性体输液器。
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恩必普软胶囊简明处方资料
【通用名】丁苯酞软胶囊 【性 状】本品为软胶囊，内容物为 淡黄色或黄色油状液体 【适应症】用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中 【规 格】0.1g 【用法用量】空腹口服，一次两粒（0.2g），一日三次，二 十天为一疗程，或遵医嘱。
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感谢您对恩必普的关注
王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国 循证医学杂志.2010;10(2):189-195
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恩必普软胶囊+其他治疗 vs 单用其他治疗
NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分 CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分
王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国 循证医学杂志.2010;10(2):189-195
恩必普在第一时间快速起效
时间：h 阿司匹林达峰时间 3.5
恩必普起效时间
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恩必普达峰时间
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恩必普半衰期
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恩必普治疗急性缺血性卒中随机对照试 验的系统评价
• 研究单位：四川大学华西医院（中国Cochrane中心） • 研究方法：Cochrane 系统评价 • 纳入的研究设计：随机对照试验 • 纳入试验特征：27 个试验， 共 2685 例患者 • 统计分析：Meta分析
（Ⅱ期200例，Ⅲ期340例，Ⅳ期2047例）
恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%
90.00% 80.00% 70.00%
70.3% 40.4%
73.2%
78.2%
疗效评定（%）
60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00%
恩必普幻灯-重构微循环,保护线粒体(完整版)
70.3% 40.4%
Ⅱ期对照组 Ⅱ期NBP组
73.2%
Ⅲ期NBP组
78.2%
Ⅳ期NBP组
来源：崔丽英 协和医院 恩必普软胶囊IV期临床试验总结报告
➢ 组长单位:北京协和医院
参加单位:全国11个地区,94家大型医院 病例收集：2047例
➢ 统计单位: WHO临床试验数据管理中心（中国）（WHO/TDR Clinical Data Management Center of China）
• 2010年，恩必普荣获“国家科技进步二等奖”；
• 2010版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》将恩必普列 为一线治疗药物。
• 2014版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》Ⅱ级证据 B 级推荐
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恩必普®注射液
• 经过8年的临床研究，于 2010年4月获得新药证书 和生产批文
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பைடு நூலகம்
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‹2#6›
王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国
循证医学杂志.2010;10(2):189-195
恩必普软胶囊 vs 阿司匹林
NIHSS：美国国立卫生院神经功能缺损评分
CSS：中国脑卒中患者临床神经功能缺损评分
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‹2#7›
王德任，刘鸣等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价.中国
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恩必普软胶囊
-----中国脑血管领域第一个拥有自主知识产权的 国家一类新药
国家科技部1035工程重大项目 国家自然科学基金重大项目 国家“十五”863重大科技项目 第三个化学类国家一类新药 10项国内专利、5项国际专利 20年专利保护期
[医药卫生]丁基苯酞研发的实践体验--冯亦璞
![[医药卫生]丁基苯酞研发的实践体验--冯亦璞](https://img.taocdn.com/s3/m/3d980b390740be1e650e9ad1.png)
Arteriole diameter(% of baseline)
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Vehicle
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Nim 0.3
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丁基苯酞的研制
芹菜（Apium Graveolens Linn.）民间用于降 压等。国内外对芹菜的化学成分研究有一些报 道，但未见在治疗脑血管疾病方面的研究。
左旋丁基苯酞（即芹菜甲素）是芹菜及其籽中 的有效成分之一。从芹菜籽中分离出左旋丁基 苯酞，由于直接提取药源有限, 后来合成消旋 正丁基苯酞, 它的化学结构与芹菜中所含的芹 菜甲素相同,均用作抗惊药研究。
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Time after drugs(min)
Effect of post-treatment with NBP on blood flow velocity of pial arteriole in tMCAO rats
BFV(% of baseline)
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Vehicle
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Nim 0.3
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“抗惊药物”
• 70年代末，丁苯酞被证明有明显抗惊及中 枢镇静作用。 • 80年代，经研究丁苯酞具有广谱抗惊作用。 能增强大鼠学习记忆，促进和改善小鼠学 习记忆的获得和巩固的作用。 • 由于丁苯酞抗惊作用的剂量与毒性剂量接 近，因而没有被继续开发。
二次研究
• 90年代 冯亦璞等药学专家对丁苯酞的生理功能进行 了更深入的研究。 • 经多种模型筛选发现其具有明显的脑缺血 损伤保护作用，且毒副作用小。
对血栓的影响
• 血小板内cAMP 的含量及抑制5-羟色胺释放 有关，恩必普对血栓性脑缺血疾病有治疗 和预防作用。
• 徐皓亮,冯亦璞. 丁基苯酞对大鼠血栓形成及血小板功能的影响[J ] . 药学学报 ,2001 ,36 (5) :3292333
治疗血管性痴呆作用机制
• VD 为反复多次的较大脑血管梗死、破裂出血或慢性的微 小血管供血不足导致脑细胞能量代谢低下所致，其中氧化 应激在VD 发病中起重要作用 • 丁苯肽组在治疗后血清中SOD 活性明显提高，MDA 含量明 显降低，与治疗前比较有显著性差异，说明丁苯肽可通过 某种机制抗氧化损伤。
国外研究
• It appears that the vasorelaxant effect of BuPh could be attributed to the blockade of Ca2+ entry, possibly through voltage- and receptor-operated Ca2+ channels, thereby lowering the systolic blood pressure of SHR.
• 1995年 科技部“九五”攻关课题——140万 元科研经费； • 1997年国家自然科学基金委员会将“光学 活性丁基苯酞及其衍生物的化学和生物活 性研究”列为重大项目子课题，并提供55 万元科研经费。 • 后来该研究获得两项国际专利。
石药集团投资
• 1999年，石药集团与中国医学科学院药物 研究所签订技术转让合同 • 丁苯酞开始作为治疗脑梗死药物进入临床 试验
学术定位
• 石药集团对恩必普的学术定位：
“重构微循环，保护线粒体”
• 恩必普的作用机制基本是建立在冯亦璞等 在研究丁苯酞时所得的实验结Байду номын сангаас。
对脑细胞的影响
• 能降低脑缺血侧皮层Calcineurin 和Calpain 的活性,从 而阻止神经细胞凋亡的启动； • 抑制低糖低氧刺激后神经细胞谷氨酸和5-羟色胺释 放,这是抗脑缺血作用的机制之一； • 抑制低糖低氧条件下神经细胞内钙升高,作用环节 主要是抑制细胞内钙库的释放而造成的脑细胞损伤 ,发挥良好的脑保护作用； • 对抗氯化钾及NMDA 诱导的神经细胞损伤； • 对低糖低氧引起的细胞损伤也有很好的保互作用； • 明显改善大鼠缺血脑线粒体呼吸链的功能。
恩必普（丁苯酞软胶囊） 发展历程
谁最先发现丁苯酞
• 在pubmed上检索到最早报道丁苯酞 （butylphthalide）的文献为日本人，时间为 1966年
丁苯酞在中国
• 七十年代中国医学科学院药物研究所科研 人员开始了对芹菜有效成分的系统研究。 • 1978年杨峻山教授从芹菜籽挥发油中分离 出芹菜甲素 • 1980年杨靖华合成了消旋正丁基苯酞(DLbutylphthalide,NBP)
-------侯德仁，陈坤,丁苯酞治疗血管性痴呆的疗效和作用机制,南方医科大学学报, 2009;29(3)
增加脑缺血后局部血管的新生
RHRSP在MCAO后24h内给予NBP，发现能加强动物神经行为功能的改善， 减少梗死体积，增加CD31阳性血管的数量，上调VEGF和HIF-1α的表达 。这些发现提示缺血性卒中后24h内给予NBP，能通过以上的机制来挽 救脑组织。
------------Song-Jie Liao, Jian-Wen Lin, Zhong Peia, Chun-Ling Liu, Jin-Sheng Zeng and Ru-Xun Huang, Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral ischemia in RHRSP, Brain Research, Volume 1289, 15 September 2009, Pages 69-78
董高翔,冯亦璞. 丁基苯酞对大鼠局部脑缺血再灌注损伤皮层钙凋磷 酸酶和钙蛋白酶活性的影响[ J ] . 药学学报, 2000 ,35(10) :7902792. • 种兆忠,冯亦璞. 丁基苯酞对大鼠皮层神经元损伤后谷氨酸和 52羟色胺释放的影响[J ] . 中国药学杂志,1999 ,34 (9) :591. • 熊杰, 冯亦璞. 丁基苯酞对低糖低氧引起神经细胞内钙升高的 作用[J ] . 药学学报,1999 ,34 (12) :8932897. • 阎超华,张均田,冯亦璞. 丁基苯酞对KCl 及N2甲基2D2门冬氨 酸诱导的大鼠皮层神经细胞损伤的保互作用[J ] . 药学学报,1997 ,32 (8) :340. • 冯亦璞,胡盾,张丽英. 丁基苯酞对小鼠全脑缺血的保护作用 [J ] . 药学学报,1995 ,30 (6) :741. • 徐皓亮,冯亦璞. 丁基苯酞对大鼠血栓形成及血小板功能的影响[J ] . 药学学报,2001 ,36 (5) :3292333 •
---------------D. Tsi and B. K. H. Tan，Cardiovascular Pharmacology of 3， nbutylphthalide in Spontaneously Hypertensive Rats，PHYTOTHERAPY ， RESEARCH, VOL. 11, 576–582 (1997)
• Ⅳ期临床试验:2003年5月至2005年8月 • 分别采用多中心、随机、开放，以及多中 心、随机、双盲、双模拟试验。
丁苯酞氯化钠注射液Ⅲ期临床试验
• 2009年3月完成 • 多中心、随机、双盲双模拟、安慰剂对照 • 观察指标：NIHSS, BI评分
丁苯酞软胶囊纳入了新版《药品目录》
• 11月30日，国家人力资源和社会保障部发 布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生 育保险药品目录》（2009年版）。丁苯酞 软胶囊纳入了新版《药品目录》。
• 研究丁苯酞在 研究丁苯酞在SHR的降血压和扩血管的机制，实验提示丁苯酞的扩血 的降血压和扩血管的机制， 的降血压和扩血管的机制 管的作用可归因于阻滞钙通道，很可能是电压和受体依从性钙通道， 管的作用可归因于阻滞钙通道，很可能是电压和受体依从性钙通道， 因而能降低SR的收缩压 的收缩压。 因而能降低SR的收缩压。
丁苯酞口服胶囊临床试验
• I期临床：2001年6月-11月 • II期临床
随机双盲安慰剂对照 ： 治疗组91例，安慰剂组：99例
• 丁苯酞组总有效率为70.3%
III期临床研究：2000年1月-2002年2月
第一部分（随机、对照、多中心开放试验）： 治疗组67例，对照组68例； 第二部分（多中心开放试验）：282例 • 受试者治疗前、治疗后第11天、第21天的神经功 能和生活能力的改善，相互间均有显著性差异(P ＜0.005)。丁苯酞组总有效率为73.2%。 • 2004年11月6日上市