第二章 药物的化学基础
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药物化学的基础知识
药物化学的基础知识药物化学是药学领域中的重要分支，它研究药物的化学结构、性质以及药物与生物体内相互作用的规律。
药物化学的基础知识对于药物的设计、合成和药效评价具有重要意义。
本文将介绍药物化学的基础知识，包括药物的分类、药物的化学结构与性质、药物代谢等内容。
一、药物的分类根据药物的来源和性质，药物可以分为化学药物、生物药物和天然药物三大类。
化学药物是通过化学合成得到的药物，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等；生物药物是利用生物技术手段生产的药物，如重组蛋白药物、抗体药物等；天然药物是从天然植物、动物或微生物中提取得到的药物，如青霉素、阿胶等。
根据药物的作用机制，药物可以分为激动剂、拮抗剂、酶抑制剂、受体拮抗剂等不同类型。
不同类型的药物在治疗疾病时起到的作用机制各有不同。
二、药物的化学结构与性质药物的化学结构对药物的性质和药效具有重要影响。
药物的化学结构可以通过分子式、结构式等形式来表示。
药物的性质包括物理性质和化学性质两个方面。
物理性质包括药物的溶解性、稳定性、晶型等；化学性质包括药物的反应性、水解性、氧化性等。
药物的化学结构决定了药物的药效和毒性。
药物的结构与活性关系研究是药物化学的重要内容之一。
通过对药物分子结构的分析，可以设计出更加有效的药物分子，提高药物的疗效和减少不良反应。
三、药物代谢药物在体内经过一系列的代谢作用，最终被转化成代谢产物并排泄出体外。
药物代谢的主要部位是肝脏，肝脏中的细胞通过氧化、还原、水解等反应将药物转化成更容易排泄的代谢产物。
药物代谢的速度和途径对药物的药效和毒性有重要影响。
药物代谢的研究可以帮助我们了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，指导合理用药，减少药物的不良反应。
药物代谢酶的研究也是药物化学领域的重要研究内容之一。
四、药物设计与合成药物设计是药物化学的核心内容之一，它通过对药物分子结构与活性关系的研究，设计出具有特定药效的新药物。
药物合成是将设计好的药物分子合成出来的过程，包括合成路线的设计、合成方法的选择等。
天然药物化学基础第二章第三节
②样品难溶于洗脱剂
将样品溶解于少量甲醇或丙酮后，均匀拌入适量 吸附剂（1:2~1:3），水浴挥干溶剂。均匀平铺至 柱子顶端。
39
①梯度洗脱：洗脱剂极性从小到大。 ②洗脱剂液面高度始终要高于柱面。 ③控制洗脱剂流速为匀速。 ④有色成分收集各色带洗脱液。 ⑤无色成分则采用等分收集（一般为3倍柱体积） ⑥浓缩洗脱液，薄层检识后合并相同流分。混合成 分则进一步分离。
5
基本概念： 活化：在一定温度下加热去除吸附剂中的水分， 使其吸附能力提高，活性增强的过程。 去活化：向吸附剂中加入一定量水分，使其吸附 能力降低，活性减弱的过程。 液相色谱：流动相为液体的称为液相色谱。
气相色谱：流动相为气体的称为气象色谱。
6
色谱法的分类：
吸附色谱法 分配色谱法 色谱法 聚酰胺色谱法 离子交换色谱法 凝胶色谱法
要求：不与被分离成分反应。 不溶于两相溶剂中。 常用支持剂： 含水硅胶、硅藻土、纤维素、滤纸
42
分配色谱中的固定相和流动相： 固定相：被支持剂固定的溶剂，如水等称为固 定剂。 流动相：与固定相不相混溶的另一相溶剂。
43
（三）固定相与流动相
分配色谱的类型： 根据固定相和流动相相对极性大小不同： 正相分配色谱：极性：固定相>流动相ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ反相分配色谱：极性：流动相>固定相 适用范围：
8
①把含有A、B两组 分的混合样品加到 色谱柱顶端，A、B 均被吸附到固定相 上。（Ⅰ号柱）
9
②用适当的流动相 冲洗色谱柱，当流 动相流过时，已被 吸附在固定相上的 两种组分又溶解于 流动相中，而被解 吸附，并随流动相 向前移进。（Ⅱ号 柱）
10
④如此，随着流动相 的不断冲洗，在色谱 柱上不断地发生吸附、 解吸附、再吸附、再 解吸附……的过程。 （Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ号 柱）
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
天然药物化学第二章-糖和苷
第三节 糖和苷的理化性质
糖和苷的化学性质
与糖的分离和结构鉴定密切相关的反应： l 氧化反应 l 糠醛的形成反应 l 羟基反应 l 羰基反应 l 硼酸络合反应
第三节 糖和苷的理化性质
一、氧化反应——过碘酸反应
l 适用范围：邻二醇，-氨基醇，-羟基醛（酮）， 邻二酮和某些活泼次甲基等结构。
l 特点：
羟基反应(一) 醚化（甲基化）反应
l 常采用的有:甲醚化、三甲硅醚化和三苯甲醚化反应。
•甲基化常用的方法： –Kuhn改良法：在二甲基甲酰胺（DMF）溶液中 用 CH3I 和 Ag2O, 或 (CH3)2SO4 和 BaO/Ba(OH)2 进 行 反应。 –箱守法（Hakomori)：在二甲基亚砜（DMSO） 中用NaH和CH3I进行反应。
✓定量，一个邻二醇，消耗一分子过碘酸； ✓水溶液或亲水有机溶剂中进行； ✓邻二醇顺式反应比反式快。
第三节 糖和苷的理化性质
OH OH CC HH OH O CC HH OH OH OH CCC HHH
IO4 IO4 2 IO4
CHO + OHC CHO + OHC CHO + HCOOH + OHC
第三节 糖和苷的理化性质
O OCH3
O OCH3
OO
3IO4-
OO
CHO OHC
+ HCOOH
OHC OHC
第三节 糖和苷的理化性质
•反应机理：酸性或中性介质
C-OH +H 2 IO 5 —
C-OH
=O C-O OH I= O C-O
C=O +H IO 3+H 2 O
C=O
五元环状酯中间体
第三节 糖和苷的理化性质
第二章 天然药物化学成分简介总结
5 有机酸：广义的有机酸泛指分子中有羧基 的化合物。在植物中多以金属离子或生物碱盐的 形式存在。按分子大小又分为小分子有机酸和大 分子有机酸。 （1）小分子有机酸：草酸、苹果酸、枸橼酸、 柠檬酸等。 性质：极性大，具亲水性 （2）大分子有机酸：咖啡酸、树脂酸等， 因分 子大，极性小，具亲脂性。 除去方法（1）醇溶水沉法（2）铅盐、钙盐等沉淀 法 （3）碱溶酸沉法
4 糖类：为中药中普遍存在的一类成分，据能否发生 水解，分为：单糖、低聚糖、多糖。 （1） 单糖是不能水解的糖，是糖的基本单位，如：
D―葡萄糖（glc） D― 半乳糖（gal） D ― 葡萄糖醛酸 D ― 半乳糖醛酸
OH
O
HO
OH
O
COOห้องสมุดไป่ตู้ O
COOH
HO
H,OH
O
OH
OH
H,OH OH
OH OH
H,OH
OH
OH
OH OH
H,OH
OH
性质：单糖多为无色结晶，有旋光性和还 原性，有甜味。易溶于水，可溶于乙醇， 难溶于无水乙醇，不溶于乙醚、苯、氯 仿等亲脂性有机溶剂。 除去方法：水溶醇沉法 操作： 将水提取液蒸干，在残留物中加入无水 乙醇溶解，过滤，则单糖沉淀被滤除， 乙醇液中还有有效成分。
（2）低聚糖 由2～10个单糖基通过甙键聚合而成的 直糖或支糖链的低聚糖（又称寡糖）。 按糖的个数分为二糖、三糖…….按有无 游离的半缩醛羟基分为还原糖和非还原 糖。 如：芸香糖 龙胆二糖
第二章 天然药物 化学成分简介
本章主要介绍天然药物中的各类成分，。重点掌握各类成 分的一般溶解性，哪些为有效成分、哪些为无效成分，无 效成分如何除去，为理解提取、分离中药成分打下基础。 1 生物碱：为一类存在于生物体内分子中含有氮原子的有 机化合物的总称；一般具有碱性，可与酸成盐。游离生物 碱具亲脂性；生物碱盐具亲水性。 如：槟榔碱 吗啡碱
药物化学-第二章-中枢神经系统药物-苯二氮卓类
首页
（六）其它类
H N H3C N CH2 O
O
CH3
N N N 佐匹克隆 O N N CH3 N O
N(CH3)2 唑吡坦
首页
第二节 抗癫痫药
癫痫是由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性地放电， 所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。 表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经功 能障碍等症状。 抗癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性，用于防止和控制癫痫 的发作。
首页
（四）奥沙西泮 Oxazepam
本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基-4-氯胺、乙醛 酸和氨，前者可发生重氮化-偶合反应，产生橙红色沉淀， 放置后渐变暗。 用于治疗焦虑症以及失眠和癫痫的辅助治疗。
首页
（五）艾司唑仑
N N Cl N N
Estazolam
化学名:6-苯基-8-氯-4H-1，4[1，2，4]-三氮唑[4，3a][1,4]苯并二氮杂卓，又名舒乐安定。 性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦， 易溶于氯仿醋酐，可溶于甲醇，略溶于乙酸乙酯或 乙醇，几乎不溶于水，熔点为229 ~ 232℃。
首页
第二节 抗癫痫药
分类： 1. 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥、扑米酮
2. 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英钠 乙琥胺 3. 苯二氮卓类 地西泮、硝西泮、氯硝西泮 4. 二苯并氮杂卓类 卡马西平
5. 脂肪羧酸类
丙戊酸钠
首页
（一）苯妥英钠 Phenytoin Sodium
C6H5 C6H5 HN
化学名
苯妥英钠水溶液在放置过程中会变浑浊，因 此苯妥英钠注射液制备成粉针剂，原因是什 么？ 如何用化学方法区别苯巴比妥钠和苯妥英钠？
首页
第二章 药物化学结构与代谢
7
实 求
药物和机体的相互作用
“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具 为改变药代动力学性质而进行的分子改造， 有很大的自由度， 有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物 的整体性质，如分配系数和极性等； 的整体性质，如分配系数和极性等；而药物和受 体的相互作用， 体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电 荷分布。 荷分布。”
2
实 求
上章内容提要
药物化学的起源 1. 天然产物 2. 合成药物 --- 锥虫红，砷凡纳明 锥虫红， --- 磺胺 --- 青霉素
3
实 求
上章内容提要
现代药物研究的新方法和技术 多学科、 多学科、交叉综合体 1 合理药物设计 —— 作用靶点，包括酶、受体、离子通道和核酸 作用靶点，包括酶、受体、 2 新的设计手段 —— CADD 新的合成和筛选手段 —— 组合化学，高通量筛选 组合化学，
16
实 求
药物的化学结构与吸收 1. 生物利用度 进入血液循环中药量份额 2. 首过效应 肝脏是对内、 肝脏是对内、外源性物质代谢的主要器官 3. 肝肠循环 小肠重吸收 药物长效的原因之一 4. P-糖蛋白逆转作用 糖蛋白逆转作用 透膜作用相关基因 多药耐药的重要原因
17
实 求
药物分子的性质
18
第二章 第二章 药物化学结构与代谢
学药
科学与
术学
上章内容提要
药物化学的定义
药物化学的研究内容和任务
建立在化学学科 医学、生物学科基础上 化学学科和 1. 建立在化学学科和医学、生物学科基础上 设计、合成新的活性化合物 2. 设计、合成新的活性化合物 研究构效关系 3. 研究构效关系 解析药物的作用机理 4. 解析药物的作用机理 5. 创制药物
实 求
药物和机体的相互作用
“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具 为改变药代动力学性质而进行的分子改造， 有很大的自由度， 有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物 的整体性质，如分配系数和极性等； 的整体性质，如分配系数和极性等；而药物和受 体的相互作用， 体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电 荷分布。 荷分布。”
2
实 求
上章内容提要
药物化学的起源 1. 天然产物 2. 合成药物 --- 锥虫红，砷凡纳明 锥虫红， --- 磺胺 --- 青霉素
3
实 求
上章内容提要
现代药物研究的新方法和技术 多学科、 多学科、交叉综合体 1 合理药物设计 —— 作用靶点，包括酶、受体、离子通道和核酸 作用靶点，包括酶、受体、 2 新的设计手段 —— CADD 新的合成和筛选手段 —— 组合化学，高通量筛选 组合化学，
16
实 求
药物的化学结构与吸收 1. 生物利用度 进入血液循环中药量份额 2. 首过效应 肝脏是对内、 肝脏是对内、外源性物质代谢的主要器官 3. 肝肠循环 小肠重吸收 药物长效的原因之一 4. P-糖蛋白逆转作用 糖蛋白逆转作用 透膜作用相关基因 多药耐药的重要原因
17
实 求
药物分子的性质
18
第二章 第二章 药物化学结构与代谢
学药
科学与
术学
上章内容提要
药物化学的定义
药物化学的研究内容和任务
建立在化学学科 医学、生物学科基础上 化学学科和 1. 建立在化学学科和医学、生物学科基础上 设计、合成新的活性化合物 2. 设计、合成新的活性化合物 研究构效关系 3. 研究构效关系 解析药物的作用机理 4. 解析药物的作用机理 5. 创制药物
药剂学 教学大纲
药剂学教学大纲第一章：引言
- 本章目的及概述
- 药剂学的定义和重要性
第二章：药物物理化学基础
- 药物溶解度与离子化
- 药物的晶体结构
- 药物的物理性质及影响因素
第三章：药物吸收、分布与排泄
- 药物的吸收途径
- 药物的分布与血浆蛋白结合
- 药物的消除与排泄
第四章：药物代谢与药物代谢酶
- 药物的代谢途径
- 药物代谢酶系统及其分类
- 药物代谢与遗传因素的关系
第五章：药物治疗与剂量
- 药物治疗的原则与方法
- 药物剂量的确定与调整
- 药物剂量与个体差异的关系第六章：药物毒理学
- 药物毒性的分类与表达
- 药物的致死剂量与毒剂量比- 药物的毒性评价与监测
第七章：药物相互作用
- 药物相互作用的机制
- 药物相互作用的分类
- 药物相互作用的评价与管理第八章：药剂学实验技术
- 药剂制剂的制备方法
- 药剂的质量控制与评价
- 药剂实验室安全与操作规范第九章：药剂学实践
- 药物处方与药学评估
- 药物给药途径与药物交付系统
- 药剂学在临床实践中的应用
第十章：新药开发与药剂创新
- 新药开发的流程与要求
- 药剂创新与现代技术应用
- 伦理、法规与药物安全性评价
结语
- 本大纲的总结与回顾
- 药剂学的发展前景与重要性
注意：以上仅为一个示例，具体教学大纲内容可能因学校或机构的要求而有所不同。
请根据实际情况进行调整和修改。
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药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起 的游离基链式反应。
第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动 氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化， 生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自 动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。
O R C + NHR＇ H2O ＇ RCOOH + R NH2
酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过
程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。
4．苷类药物的水解
苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素 及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖。如链霉素
（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺
若要制成溶液剂一定要考虑防止水解 的措施或制成粉针剂临用前稀释，如 青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药 物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂 的含水量。
易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在
不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶
越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大 （见表1-1）。 表1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率ຫໍສະໝຸດ OH NHCH3 (1-24)
含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基 各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结 构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。
+
H2O
O O
H NH2
N (1-25)
呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色
聚合物。
O (1-26)
O
H2O
HOOC
CH
（二）具有自动氧化反应的官能团类型
具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：
1．碳碳双键
如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18） 等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。
CH2OH
CH3(CH2)4CH
CHCH2CH (1-17)
CH(CH2)7COOH
(1-18)
2．酚羟基
药物化学（2）
药物的化学基础
药物的变质反应和生物转化
第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 三、药物的其他变质反应 二、药物的自动氧化反应
第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性
二、生物转化反应的类型
第一节 药物的变质反应
药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反
应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。
含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数 目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，氧
化产物多为有色的醌类化合物。
常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、 肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。
若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上
的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上
酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似， 但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类 药物（1-12）的水解反应快。
O R C (1-11) OCH3 R O C (1-12) NH2
酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构
中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨
基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解 反应速度快。
5．其他类
醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉 素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较
弱，但连烯二醇结构（1-21）或α-羟基β-氨基结构
（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸 麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β氨基结构，所以均易被氧化。
CH2OH H C HO (1-21) C C OH HO NH2 HO (1-23) OH (1-22) C C OH O O H C H C CH3 HCl
（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲 基葡萄糖胺（1-10）。
NH2 HO HN C NH 2 NH HO HN O O OH (1-6) H2O NH HO HN C NH2 NH HO (1-7) HN C OH OH CH3 NH2 HO O H3C O O CH2OH (1-8) H2O NH OH OH CH3 OH CHO C NH H3C O O CH2OH NH OH OH
+
R
C
OR＇
+
OR
＇
＇ ROH ＇ ROH
OH
+
R
C
+
OH
H H
+
3．酰胺类药物的水解
酰胺类药物是氨或胺的氮 原子上的氢被酰基取代所成的
O HN O HN O R
羧酸衍生物，亦易水解，产物
为羧酸和氨或胺。常见的酰胺 类药物有：巴比妥类、青霉素
类、头孢菌素类、氯霉素等。
巴比妥
一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：
溶液中析出。
N H2N SO2 N Na (1-1) N
H2O CO2
N H2N SO2 N H (1-2) N
强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析
出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。
NH N CH2 HCl N (1-3) NH CH2 (1-4)
+ HCl
强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4） 沉淀。
表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）
pH 水解率（%）
3 0
4 1.5
5.6 5.8
6.5 18.4～ 19
因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节 至水解反应速度最小的pH值，通常将此pH值称为稳定pH值。
3．温度的影响
一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加
4．重金属离子的影响
一些重金属离子（如Cu2+ 、Fe3+ 、Zn2+ 等）可
以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了
避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属 离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）。
EDTA
二、药物的自动氧化反应
化学氧化反应
自动氧化反应
（一）药物的自动氧化过程
引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减 小，氧化速度减慢。如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸 （1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸 电子结果。
O OH (1-19) HO C (1-20) OH
3．芳伯氨基
含芳伯氨基结构的药 物易被氧化成有色的醌型 化合物、偶氮化合物和氧 化偶氮化合物。常见的含
O H2N CO(CH2)2N(C 2H5)2
芳伯氨基的药物有盐酸普
鲁卡因、磺胺类药物等。
普鲁卡因
4．巯基
脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电 负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基
易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有：
二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基 嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。
酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在
碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快， 并能水解完全。
碱性条件下的反应机理
在碱性条件下，羰基首先接受OH— 的亲核加成，进而 引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。 由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反
应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。
其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。
一、药物的水解反应
药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰 胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多 肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水 解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。
（一）药物的水解过程
1．盐类药物的水解
一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水 发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当 溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由
CH3 N O O (1-15) CH3 HCl CH3 N
O
N
CH3
HCl H2O
CH3 CH3 (1-16)
（三）影响药物水解的外界因素
影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、
溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。
1．水分的影响
一般情况下，易水解的药物应尽量考
虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣 片及胶囊剂等.
空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物
结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生
较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁
基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢 10倍。
O OH CH3 O O (1-13) (1-14) CH CH3 O O CH3 O OH
盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定 性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两 个甲基产生空间位阻而不易水解。
OH CHO
HO O CH3 (1-9)
OH CHO
OH
H3C HO
NH
OH OH
O (1-10) CH2OH
5．其他类型药物的水解
有机药物除了上述几种结构类
型易水解外，尚有一些其他易水解 的基团。如含酰肼结构的异烟肼、 含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活 泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的碘解磷定、含腙类结构的利福 霉素、含多糖结构的阿米卡星以及 含多肽结构的胰岛素等等，均可在 一定条件下发生水解反应。
第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动 氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化， 生成烃基自由基和氢自由基；而O-H、N-H、S-H键常发生异裂自 动氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等离子。
O R C + NHR＇ H2O ＇ RCOOH + R NH2
酰胺类药物的水解反应过程与酯类药物的水解反应过
程相似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。
4．苷类药物的水解
苷类药物如洋地黄毒苷、硫酸链霉素、卡那霉素 及碘苷等均易水解，水解产物为苷元和糖。如链霉素
（1-6）的水解，生成链霉胍（1-7）和链霉双糖胺
若要制成溶液剂一定要考虑防止水解 的措施或制成粉针剂临用前稀释，如 青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药 物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂 的含水量。
易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在
不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶
越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大 （见表1-1）。 表1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率ຫໍສະໝຸດ OH NHCH3 (1-24)
含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基 各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结 构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。
+
H2O
O O
H NH2
N (1-25)
呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色
聚合物。
O (1-26)
O
H2O
HOOC
CH
（二）具有自动氧化反应的官能团类型
具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：
1．碳碳双键
如含不饱和双键的亚油酸（1-17）、维生素A（1-18） 等具有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。
CH2OH
CH3(CH2)4CH
CHCH2CH (1-17)
CH(CH2)7COOH
(1-18)
2．酚羟基
药物化学（2）
药物的化学基础
药物的变质反应和生物转化
第一节 药物的变质反应
一、药物的水解反应 三、药物的其他变质反应 二、药物的自动氧化反应
第二节 药物的生物转化
一、生物转化与药物活性
二、生物转化反应的类型
第一节 药物的变质反应
药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反
应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。
含有酚羟基结构的药物均易被氧化，含酚羟基数 目越多，越易被氧化。在碱性条件下更易被氧化，氧
化产物多为有色的醌类化合物。
常见的含酚羟基的药物有：苯酚、甲酚、间苯三酚、水杨酸钠、 肾上腺素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E等。
若酚类药物苯环上引入供电子基团，使羟基氧原子上
的电子云密度增大，则氧化易于进行；反之，苯环上
酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似， 但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类 药物（1-12）的水解反应快。
O R C (1-11) OCH3 R O C (1-12) NH2
酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构
中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨
基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解 反应速度快。
5．其他类
醛类药物能被氧化生成相应的羧酸。如硫酸链霉 素、吡哆醛、葡萄糖等。醇羟基一般情况下还原性较
弱，但连烯二醇结构（1-21）或α-羟基β-氨基结构
（1-22）的还原性增强，如维生素C（1-23）和盐酸 麻黄碱（1-24）因分别含有连烯二醇结构和α-羟基β氨基结构，所以均易被氧化。
CH2OH H C HO (1-21) C C OH HO NH2 HO (1-23) OH (1-22) C C OH O O H C H C CH3 HCl
（1-8），后者再进一步水解成链霉糖（1-9）和N-甲 基葡萄糖胺（1-10）。
NH2 HO HN C NH 2 NH HO HN O O OH (1-6) H2O NH HO HN C NH2 NH HO (1-7) HN C OH OH CH3 NH2 HO O H3C O O CH2OH (1-8) H2O NH OH OH CH3 OH CHO C NH H3C O O CH2OH NH OH OH
+
R
C
OR＇
+
OR
＇
＇ ROH ＇ ROH
OH
+
R
C
+
OH
H H
+
3．酰胺类药物的水解
酰胺类药物是氨或胺的氮 原子上的氢被酰基取代所成的
O HN O HN O R
羧酸衍生物，亦易水解，产物
为羧酸和氨或胺。常见的酰胺 类药物有：巴比妥类、青霉素
类、头孢菌素类、氯霉素等。
巴比妥
一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：
溶液中析出。
N H2N SO2 N Na (1-1) N
H2O CO2
N H2N SO2 N H (1-2) N
强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析
出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。
NH N CH2 HCl N (1-3) NH CH2 (1-4)
+ HCl
强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4） 沉淀。
表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）
pH 水解率（%）
3 0
4 1.5
5.6 5.8
6.5 18.4～ 19
因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节 至水解反应速度最小的pH值，通常将此pH值称为稳定pH值。
3．温度的影响
一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加
4．重金属离子的影响
一些重金属离子（如Cu2+ 、Fe3+ 、Zn2+ 等）可
以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了
避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属 离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）。
EDTA
二、药物的自动氧化反应
化学氧化反应
自动氧化反应
（一）药物的自动氧化过程
引入吸电子基团时，使羟基氧原子上的电子云密度减 小，氧化速度减慢。如苯酚（1-19）比对羟基苯甲酸 （1-20）易于氧化即为后者分子结构中存在羧基的吸 电子结果。
O OH (1-19) HO C (1-20) OH
3．芳伯氨基
含芳伯氨基结构的药 物易被氧化成有色的醌型 化合物、偶氮化合物和氧 化偶氮化合物。常见的含
O H2N CO(CH2)2N(C 2H5)2
芳伯氨基的药物有盐酸普
鲁卡因、磺胺类药物等。
普鲁卡因
4．巯基
脂肪或芳香巯基都具有还原性，由于硫原子的电 负性小于氧，易给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基
易于氧化生成二硫化物。常见的含巯基结构的药物有：
二巯基丙醇、二巯基丁二钠、二巯基丙磺酸钠、巯基 嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。
酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在
碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快， 并能水解完全。
碱性条件下的反应机理
在碱性条件下，羰基首先接受OH— 的亲核加成，进而 引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。 由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反
应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。
其中，以药物的水解反应和氧化反应最为常见。
一、药物的水解反应
药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰 胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤 素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多 肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水 解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。
（一）药物的水解过程
1．盐类药物的水解
一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水 发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当 溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由
CH3 N O O (1-15) CH3 HCl CH3 N
O
N
CH3
HCl H2O
CH3 CH3 (1-16)
（三）影响药物水解的外界因素
影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、
溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。
1．水分的影响
一般情况下，易水解的药物应尽量考
虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣 片及胶囊剂等.
空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物
结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生
较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁
基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢 10倍。
O OH CH3 O O (1-13) (1-14) CH CH3 O O CH3 O OH
盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定 性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两 个甲基产生空间位阻而不易水解。
OH CHO
HO O CH3 (1-9)
OH CHO
OH
H3C HO
NH
OH OH
O (1-10) CH2OH
5．其他类型药物的水解
有机药物除了上述几种结构类
型易水解外，尚有一些其他易水解 的基团。如含酰肼结构的异烟肼、 含磺酰脲结构的甲苯磺丁脲、含活 泼卤素结构的环磷酰胺、含肟类结 构的碘解磷定、含腙类结构的利福 霉素、含多糖结构的阿米卡星以及 含多肽结构的胰岛素等等，均可在 一定条件下发生水解反应。