改性壳聚糖的研究进展

改性壳聚糖的研究进展

1壳聚糖的理化性质

壳聚糖(chitosan，(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖)是甲壳素(chitin,(1,4)-2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖)部分脱乙酰化的产物。甲壳素广泛存在于蟹、虾以及藻类、真菌等低等动植物中，含量极其丰富，自然界每年产量约在100亿吨，是仅次于纤维素的第二大多糖。它是由葡萄糖结构单元组成的直链多糖，此多糖中含有数千个乙酰己糖胺残基，因此在分子间形成很强的氢键，导致其不溶于水和普通有机溶剂，这就大大限制了其应用范围。

将甲壳素在碱性条件下加热，脱去N-乙酰基后可生成壳聚糖。人们常将N-脱乙酰度和粘度(平均相对分子质量)作为衡量壳聚糖性能的两项指标。N-脱乙酰度是判定壳聚糖溶解性的依据，脱乙酰度越高，分子链上的游离氨基就越多，在酸中的溶解性就越好；而壳聚糖相对分子质量越大，分子之间的缠绕程度就越大，溶解度就越小。壳聚糖是自然界中唯一的一种碱性多糖，它一般是白色无定型、半透明、略有珍珠光泽的固体。壳聚糖可溶于大多数稀酸，如盐酸、醋酸、苯甲酸溶液，且溶于酸后分子中氨基可与质子结合，使自身带上正电荷。甲壳素及壳聚糖的结构式如图1所示：

图1壳寡糖与壳聚糖的结构式

甲壳素和壳聚糖在自然界可以被各种微生物降解。微生物中的甲壳素酶(chitinase)可以随机地水解甲壳素的N-乙酰-β-(1-4)糖苷键。而壳聚糖可以被多种酶水解，包括壳聚糖酶(chitosanase)、麦芽糖酶、脂肪酶、以及各种来源的蛋白酶。在人体内甲壳素酶和壳聚糖酶并非普遍存在，通过测定显示N-乙酰壳聚糖在人血清中可以被人体内普遍存在的溶菌酶(lysozyme)降解。

壳聚糖的主链结构中引入了2-氨基，化学性质区别于3,6-羟基，与甲壳素相比增加了反应选择性的功能基团。由于C6-OH是一级羟基，C3-OH是二级羟基，空间位阻不同反应活性也不同，再加上C2-NH2，壳聚糖就具有三个活性不同的可供修饰的基团。根据不同的需要，被修饰的壳聚糖作为一种功能大分子广泛用于各种领域。由于壳聚糖只在酸性水溶液中溶解，而在中性或碱性水溶液中以及多数有机溶剂中不溶，限制了它的应用范围，因此科学家们采用衍生化的方法对壳聚糖进行改性获得了多种水溶性和可溶解于某些有机溶剂的衍生物，大大扩展了壳聚糖的应用范围。其中包括对壳聚糖进行N-,O-酰化，含氧无机酸酯化，醚化，N-烷基化，C6-OH和C3-OH的氧化，以及鳌合、交联等，在此过程中获得了许多性能良好，甚至是

独特性能的产品。

2壳聚糖及其衍生物的应用

2.1壳聚糖作为生物医用材料的应用

壳聚糖可作为外科手术可吸收缝合线，具有高强度、易打结、韧性好的机械性能和促进伤口愈合、抗溃疡等药理作用。据报道，临床应用壳聚糖缝合线效果良好，无过敏、刺激、炎症等现象，并有消炎、促进伤口愈合和愈合后伤口平滑等优点。壳聚糖具有止血作用，精制的壳聚糖细粉可明显地促进伤口愈合。用甲壳素和壳聚糖制成的薄膜，或和其它纤维如棉花、纤维素等共混做成的无纺布可作为良好的创伤敷料，用于烧伤、植皮等部位的创面保护。壳聚糖还可以作为组织修复材料，以其固定肝素、硫酸软骨素和葡聚糖等，可以有效地刺激硬组织尤其是骨组织的恢复和再生。制备了加人血小板生长因子的壳聚糖/磷酸钙海绵。体外骨成纤维细胞培养实验结果显示，细胞在海绵体基质中贴附、分化以及生长状况良好，具备诱导新骨生成的作用。

2.2壳聚糖在药物缓控释领域的应用

壳聚糖微球是目前应用较多的药物缓释形式，根据制备原理及结构的不同可分为以下几类：

1、通过乳化交联技术制备的糖或脂质覆盖的交联壳聚糖微球。这类微球最早用于5-氟尿嘧啶的输送。其基本方法与原理是将药物分散于壳聚糖醋酸溶液中，与含表面活性剂的液体石蜡超声分散均匀后，

再用戊二醛、甲醛等乳化交联便可制成；

2、壳聚糖明胶网络多聚物微球，药物的释放实验结果显示：杂交多聚物网状结构具有pH依赖的药物释放行为。可通过改变微球的组成和壳聚糖脱乙酰度来控制药物的释放率；

3、壳聚糖褐藻酸钙微囊。壳聚糖具有氨基，可以与褐藻酸钠（聚阴离子）通过静电相互作用，在褐藻酸钠微囊表面复合一层聚电解质半透膜，从而提高微囊的稳定性和载药量，并可调节药物释放速度；

4、壳聚糖多孔微球。将壳聚糖溶于醋酸，用压缩的气泡向这种溶液吹入NaOH，NaOH甲醇或乙胺溶液凝聚层液滴。接着用热水和冷水过滤冲洗，得到壳聚糖多孔微球。有研究者制备了氨比西林和各种甾类激素的口服多孔壳聚糖微球，药物从这种壳聚糖载体中的释放是可以控制的，一般其在pH 1~2时的释放率高于pH 7.2~7.4。

近年来，壳聚糖纳米球的应用也开始吸引研究者的广泛注意。纳米球的应用包括以下几个方面：

1、多肽及蛋白类药物载体，由于形成壳聚糖纳米球的条件比较温和，这种药物运载系统适合于对环境比较敏感的大分子，如牛血清白蛋白、破伤风类毒素、白喉类毒素和胰岛素等。应晓英等利用溶剂扩散法制备了含胰岛素的壳聚糖纳米粒子。将含胰岛素的壳聚糖醋酸溶液滴加到乙醇和Span85的合溶液中，随后经离心、水超声处理得到纳米粒子，其粒径分布较窄。放射免疫法测得的胰岛素包封率达72.6%。壳聚糖及其衍生物能够有效的抑制酶的活性，可保护胰岛素避免生物体酶的破坏，提高生物利用度，并具有缓释作用。

2、难溶性抗肿瘤药物载体，Lee等利用自组装的方法制备了脱氧胆汁酸改性壳糖纳米胶束，包载阿霉素后的载药量可达49.6%,粒径随着载药量的增加而增大。目前所包覆的抗肿瘤疏水性药物主要有：紫杉醇、喜树碱、阿霉素、顺铂等，对这些药物的增容性有很大的改善，提高了癌症的治疗效果，并且降低了副作用。

3、基因载体，2001年Mao等利用复凝聚技术制备了壳聚糖-DNA 纳米粒子，并且确定了DNA及壳聚糖的浓度、分子量、温度、缓冲液pH等因素对粒径尺寸及分散性的影响，结果发现壳聚糖-DNA纳米粒子在一定程度上能延缓核酸酶降解质粒DNA。

4、纳米探针，将壳聚糖制备成水溶性纳米胶束粒子，其内核为疏水性基团，利用其疏水性内核将量子点、氧化铁纳米晶、钆等包覆在胶束内核中。这样就制备了生物相容应医用纳米探针，为癌症的诊断及早期治疗提供了重要手段，有着广泛的应用前景。

此外，壳聚糖在缓释片剂、缓释膜剂中也有一定的应用。以壳聚糖作为骨架材料，利用壳聚糖在酸性介质中溶胀成凝胶的性质，可以作为缓释、控释片剂的骨架材料，可制备难溶性药物的亲水凝胶骨架片。用壳聚糖制备片剂包衣，或者再加入多聚合磷酸盐制成电解质复合包衣，能够达到缓释的目的。总之，关于壳聚糖的研究将会越来越深入，越来越广泛。

3已有的壳聚糖改性方法

壳聚糖的主链结构中引入了2-氨基，化学性质区别于3,6-羟基，与甲壳素相比增加了反应选择性的功能基团。由于C6-OH是一级羟